抗生素在感染性疾病中应用范洪伟文档.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,抗生素在感染性疾病中应用范洪伟,抗生素的特点及应用,病原体,药物,感染,药效学,药代动力学,毒理学,一.抗生素的作用机制,阻断细胞壁的合成,B内酰胺类、万古霉素、,杆菌肽,损伤细胞浆膜影响通透性,多粘菌素、两性霉素和制霉菌素,阻断RNA DNA的合成,喹诺酮类、利福平,阿糖腺苷、新生霉素,乙胺丁醇,甲硝唑,影响叶酸代谢,磺胺类、异菸肼,乙胺丁醇,阻断核糖体蛋白合成,氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素,叶酸,核糖体,核酸,内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革兰阳性菌的结构,革兰阴性菌的结构,Porin,通道,细胞壁,内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,抗生素应用-氯霉素,对绿脓杆菌有良好抗菌活性,具有抗绿脓杆菌活性的广谱青霉素（+/-）氨基糖甙类,109 108 107 106 105 104 103 102 101,肾毒性强度依次为庆大霉素妥布霉素阿米替星奈替米星,对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。,头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。,脂溶性好，易透过血脑屏障,对G+菌、G-菌、支原体及分枝杆菌均有效,2克(30:1/30:2),抗生素应用-氟喹诺酮类,用于院外获得性肺炎和非淋菌性尿道炎的治疗,抗生素不良反应-血液系统,广谱抑菌剂，对G-杆菌、G+菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体有效，对厌氧菌活性好。,四环素牙、灰婴综合症、两性霉素B滴注过快会导致室颤、和心跳骤停,抗生素应用,青霉素类,口服制剂,：青霉素V，羟氨苄青霉素对主要G+菌和部分G-菌有效,注射制剂,：,青霉素G,：主要针对G+菌，少数G-菌有效,苯唑青霉素,：主要对产酶的金葡菌有效,氨苄青霉素,：对G+菌G-菌均有效,氧哌嗪青霉素,：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效,替卡西林,：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性,Cmax,MIC,AUC,TMIC,AUC,24,/MIC,Cmax/MIC,血药浓度,时间,Post amtibiotic Effect(PAE)on Gram Negative Bacteria,Experiments on mice,B-Lactam Antibiotics:Penicillins Cephalosporins cothers,10,9,10,8,10,7,10,6,10,5,10,4,10,3,10,2,10,1,Time,Time,Antibiotics,O,N,Time with Concentrations Below the MIC,CONTROL,PAE,CURED,Craig ET AL Gerber ET AL,内酰胺类抗生素的给药方法,A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉,2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴,浓,度,时 间,间隔时间:Tid 9-3-9,Q8h 9-5-1,Q12h 9-9 (对半衰期长的),病死率,0.4,TMIC/给药间隔时间,影响,内酰胺类抗生素的因素,1、抗生素的浓度,2、抗生素透过细胞膜的能力,3、对酶作用的抵抗力,4、对靶酶的亲和力,抗生素的分类,内酰胺类,利福霉素,青霉素类,磺胺类,头孢菌素类,其它类：头酶素类、碳青霉烯类、单环,内酰胺类,氨基糖甙类,喹诺酮类,大环内酯类,多肽类,四环素类,氯霉素类,抗生素应用-头孢菌素类,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌,部分G-菌,部分厌氧菌,有肾毒性,G+菌,一代,G-菌一代,对酶的稳定性增强,肾毒性很弱或无,G+菌相当或较弱,G-菌前两代,对酶高度稳定,无肾毒性,抗生素应用-头孢菌素 类,一代头孢,主要作用于G+,球菌,包括:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌有较强的作用。对G杆菌和球菌如：白喉杆菌作用强；大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、奈瑟菌属有中等作用，厌氧菌如消化链球菌、消化球菌和梭状芽胞杆菌菌敏感。,头孢唑啉,头胞拉定,8090,的给药量在6小时内以原形经尿液排出,头孢氨苄,抗生素应用-头孢菌素,二代头孢,头孢呋辛（西力新、利福乐）,头孢呋辛酯（西力新片）,头孢克罗（希刻劳）,抗生素应用-头孢菌素类,三代头孢,头孢噻肟（凯复隆）,头孢地嗪（莫敌）,头孢曲松（头孢三嗪、菌必治）,头孢唑肟（法洛西）,代谢产物对G(+)菌有效,脑膜通透性好,对,G+菌、G-,菌、厌氧菌有作用,具免疫调节作用,抗菌谱与头孢噻肟相似，,半衰期长达小时,脑膜炎时可达到有效浓度,对G(-)杆菌杀菌作用强,抗生素应用-头孢菌素类,三代头孢,头孢哌酮（先锋必）,头孢他啶（复达欣、凯复定）,对绿脓杆菌有良好抗菌活性,对其它,G+菌、G-,菌抗菌活性与头孢噻肟相似,对,G+,菌作用不如一代头孢及头孢噻肟,对绿脓有强大抗菌作用,对不动杆菌作用优于头孢噻肟,抗生素应用-头孢菌素类,四代头孢,头孢吡肟（马斯平）,对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB,的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的,内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。,头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为h,80-90%由肾排出,头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.,抗生素的应用-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸）抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I,型诱导酶的作用差。,舒巴坦（青霉烷砜）对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。,他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有IIV型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。,抗生素应用-,内酰氨酶抑制剂,内酰氨酶抑制剂与内酰氨类抗生素,安美汀,阿莫西林0.25克,克拉维酸0.125克(2:1),特美汀 替卡西林3克,克拉维酸0.1克/0.2克(30:1/30:2),舒氨新 氨苄西林0.5克,舒巴坦0.25克(2:1),特治星 哌拉西林4克,他唑巴坦0.5克(8:1,),抗生素应用-,内酰氨类,头霉素类,头孢美唑,(先锋美他醇),对,G+,菌及,G-,菌有效,对脆弱类杆菌有效，酶稳定性好，对产,ESBL,的大肠杆菌有效。,头孢西丁,头孢米诺(Cefminoxine),头孢拉他（Moxilactam),相当3代头孢菌素,抗生素应用-,内酰氨类,碳青霉烯类,伊米配能,泰能（亚胺培南/西司他丁）,特点：,1 对,内酰氨酶十分稳定,2 谱广，作用强，快速杀菌,3 对厌氧菌活性在内酰氨类中最强,美洛配能,（,美平）,抗菌作用与亚胺培南相似，不被脱氢肽酶水解。,抗生素应用-,内酰氨类,氨曲南（菌克单）,抗菌谱窄，仅对G-菌有较强抗菌活性，对假单胞菌有活性。,Bacterial count BloodLevel,TIME,Time with concentrations below the MIC,TIME,MIC,Antibiotics,10,9,10,8,10,7,10,6,10,5,10,4,10,3,10,2,10,1,PAE,PAE,CURED,PAE,Cmax,MIC,AUC,TMIC,AUC,24,/MIC,Cmax/MIC,血药浓度,时间,抗生素应用-氨基糖甙类,特点,对需氧革兰阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓有效,对,G+,菌作用差,副作用：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞作用,代表药物,庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,奈替米星,依替米星,抗生素应用-氟喹诺酮类,特点,对,G+菌、G-,菌、支原体及分枝杆菌均有效,对大肠杆菌菌耐药率达,50%,以上,副作用：胃肠道反应、皮疹、精神神经反应、关节病变和肝损害、,与茶碱有相互竟争排泄,代表,诺氟沙星环丙沙星司帕沙星左氟沙星,抗生素应用-氟喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。,第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星,左旋氧氟沙星。用于肠道感染。,第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格帕沙星.,对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。,第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、Du68090对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大,喹诺酮类的适应症,最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。,对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效,对绿脓杆菌感染有效,抗生素应用-大环内酯类,特点,G+,菌作用强,部分厌氧菌,对衣原体、支原体、军团菌、幽门弯曲菌有效,非特异抗炎作用,副作用：胃、肠道反应、皮疹、静脉炎、肝损害,代表药,红霉素,罗红霉素,克拉霉素,阿齐霉素,地红霉素,新大环内酯类的优点,半衰期长,胃肠道反应少,对肝功能影响小,抗生素应用-多粘类抗生素,多粘菌素,B、E,万古霉素（稳可信）（去甲万古霉素）,窄谱杀菌，对G+菌抗菌活性强,副作用：变态反应（红人综合征）、耳毒性、肾毒性,替考拉宁（壁霉素）,抗生素的应用-甲硝唑,对厌氧菌有极强杀菌活性，作用优于克林霉素、氯霉素、头孢西丁，仅次于亚胺培南。,厌氧菌对该品不易耐药,对阿米巴原虫和滴虫有效,抗生素应用-四环素类,多西环素（强力霉素）,米诺环素（美满霉素）,用于院外获得性肺炎和非淋菌性尿道炎的治疗,抗生素应用-氯霉素,特点：,广谱抑菌剂，对,G-杆菌、G+,菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体有效，对厌氧菌活性好。,脂溶性好，易透过血脑屏障,副作用：骨髓抑制和再障，现应用很少。,抗生素应用-林可霉素、克林霉素,抗菌谱：与红霉素相似。,克林霉素对厌氧菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感。,抗生素应用-磺胺药,SMZ、SD,磷霉素,国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较,内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。,抗生素的不良反应,抗生素的不良反应-神经、精神系统,中枢神经系统,青霉素-青霉素脑病,异烟肼、环丝氨酸-惊厥、癫痫,磺胺-倦怠、疲劳、共济失调、抑郁,甲硝唑-共济失调、癫痫、脑病,鞘内注射青霉素、氨基糖甙类、两性霉素B会引起脑膜刺激征、惊厥、截瘫和死亡。,肾毒性强度依次为庆大霉素妥布霉素阿米替星奈替米星,对G(-)杆菌杀菌作用强,对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。,用于院外获得性肺炎和非淋菌性尿道炎的治疗,联合用药可减少抗微生物药物的剂量，从而减轻毒副作用,脂溶性好，易透过血脑屏障,抗生素应用-头孢菌素类,特点：1 对内酰氨酶十分稳定,头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为h,80-90%由肾排出,3 对厌氧菌活性在内酰氨类中最强,2克(30:1/30:2),对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。,具有抗绿脓杆菌活性的广谱青霉素（+/-）氨基糖甙类,对需氧革兰阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓有效,抗生素的不良反应-神经、精神系统,抗生素的不良反应-神经、精神系统,颅神经,听神经损害-氨基糖甙类,毒性反应与剂量疗程有关，其他诱发因素：,与其它耳毒性药物合用（万古霉素、利尿剂、奎宁）、失水、缺氧、肾功能减退、老年人、婴幼儿,神经肌接头,氨基糖甙类、林可霉素和四环素可引起神经肌接头阻滞作用，造成呼吸张力减弱和呼吸衰竭,代谢产物对G(+)菌有效,对不动杆菌作用优于头孢噻肟,用于院外获得性肺炎和非淋菌性尿道炎的治疗,氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素,头孢呋辛（西力新、利福乐）,一代头孢 主要作用于G+球菌,包括:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌有较强的作用。,脑膜炎时可达到有效浓度,副作用：胃肠道反应、皮疹、精神神经反应、关节病变和肝损害、与茶碱有相互竟争排泄,对G(-)杆菌杀菌作用强,头孢呋辛酯（西力新片）,抗生素应用-氨基糖甙类,对G(-)杆菌杀菌作用强,头孢唑啉 B.,抗生素不良反应-血液系统,广谱抑菌剂，对G-杆菌、G+菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体有效，对厌氧菌活性好。,抗生素的不良反应-神经、精神系统,周围神经炎,链霉素、庆大霉素、氯霉素、甲硝唑、异烟肼、乙胺丁醇可引起,神经症状,喹诺酮在老年人可引起烦躁、多动、幻听，慎用。,抗生素的不良反应-肾脏,肾小管病变、间质性肾炎、药物结晶阻塞肾小管和尿路,氨基糖甙类,肾毒性强度依次为庆大霉素,妥布霉素阿米替星奈替米星,两性霉素,B,肾小管损害,一代头孢菌素,磺胺药 梗阻性肾病 间质性肾炎,利福平 间质性肾炎,万古霉素 损伤近曲小管,抗生素的不良反应-肝脏,药物：四环素、红霉素酯化物、磺胺类、抗结核药、喹诺酮类、两性霉素,B,、林可霉素、氯霉素、青霉素、头孢菌素,表现：一过性转氨酶升高和胆汁淤滞性肝炎,抗生素不良反应-血液系统,红细胞毒性,氯霉素-再障、溶血性贫血,磺胺类、呋喃类、喹诺酮、两性霉素B-在G6PD和谷胱甘肽还原酶缺乏患者可引起溶血性贫血,-内酰胺类、亚胺培南-可引起Coombs阳性，溶血性贫血,磺胺类、抗结核药、和红霉素-影响红细胞生成造成贫血,抗生素的不良反应-血液系统,白细胞和血小板毒性,凝血功能障碍,如：,内酰胺类抗生素抑制肠道内产生,VitE,的菌群，导致凝血功能障碍。如：青霉素、替卡西林、氨苄西林、头孢派酮、头孢美唑,抗生素的不良反应,消化道反应,其它,四环素牙、灰婴综合症、两性霉素B滴注过快会导致室颤、和心跳骤停,抗生素的不良反应-变态反应,过敏性休克（1型变态反应）,-青霉素最为多见，氨基糖甙类、头孢菌素和磺胺药也可发生,皮疹-氨苄西林、青霉素、磺胺、氯霉素多见,药物热-潜伏期7-12天，短则1天，长达数周。,内酰胺类多见,血清病样反应,血管神经性血肿,抗生素的不良反应-二重感染,发生时间：多在用药后,2-3周,发生率：2-3%,发生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，严重可致败血症,致病菌：葡萄球菌、肠杆菌科、假单胞菌和真菌，多为耐药菌,抗生素的不良反应-二重感染,口腔念珠菌感染,念珠菌肠炎,抗生素相关性肠炎,（也称,菌群交替性肠炎）,肠道内的少数菌如：葡萄球菌、变形杆菌、白色念珠菌、艰难梭菌等在肠道内大量繁殖，产生毒素侵入肠道引起肠炎,急性假膜性肠炎,：由艰难梭菌外毒素引起，多见于胃肠道肿瘤术后、尿毒症、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者应用广谱抗生素过程中，老年人易出现,抗生素使用原则,抗生素临床应用原则,病原学诊断的确立及其相关实验室检查,抗菌药的抗菌谱、体内过程和不良反应,药物的选择：,年龄（老年、儿童）,感染部位,院内感染/院外感染,合并症（,COPD,、糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、慢性肝病、怀疑误吸、免疫抑制剂、精神异常、脾切除后、长期酗酒和营养不良）,抗生素临床应用原则,药物的选择,并发症（休克、呼吸衰竭、,ARDS、意识障碍、,MOF、DIC等）,妊娠期应用青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉素、磷霉素，避免应用四环素、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类和喹诺酮类,抗生素临床应用原则-联合用药,联合用药指征：,病原菌尚未明确的严重感染,单一抗微生物药物不能控制的混合感染,单一抗微生物药物不能控制的败血症和感染性心内膜炎等严重感染,经联合用药治疗后，病原体可能会产生耐药，联合用药可延缓耐药菌的产生,联合用药可减少抗微生物药物的剂量，从而减轻毒副作用,抗菌药物 的预防应用,防止风湿热的复发,流脑流行期，重点单位、重点对象短期服用磺胺药,风湿性心脏病、先天性心脏病患者进行创伤检查或手术时-预防感染性心内膜炎,疟疾,手术预防,战伤和复合外伤用青霉素预防气性坏疽,疾病及治疗,感染性疾病-呼吸道感染,急性支气管炎,病原学-病毒感染最常见；细菌感染在病毒感染的基础上发生，常见致病菌有流感杆菌和肺炎链球菌,治疗：对症治疗。对未明确病原者，抗生素不宜作为常规使用。,感染性疾病-院内获得性肺炎,发病率：,1.30-3.45%,死亡率：,20-50%,高危人群,：,免疫功能抑制、COPD、严重创伤、全身衰竭、昏迷、器官移植、人工通气、ICU患者、胸部及上腹部手术、应用广谱抗生素、止酸药、,H2,受体阻断剂应用,病原学：细菌占90%以上，常见为,绿脓杆菌与其他假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟与产气肠杆菌、变形杆菌和,MRSA（10%）、,肠球菌和真菌。吸入性肺炎多为厌氧菌感染。,感染性疾病-院内获得性肺炎,病原学诊断方法：痰涂片、培养鉴定,治疗：,具有抗绿脓杆菌活性的第三代头孢（+/-）氨基糖甙类,具有抗绿脓杆菌活性的广谱青霉素（+/-）氨基糖甙类,亚胺培南/西司他丁（+/-）氨基糖甙类,替卡西林/棒酸（+/-）氨基糖甙,氨曲南+克林霉素,氟喹诺酮药物+氨苄西林,感染性疾病-中枢神经系统感染,急性脑膜炎（细菌、病毒、螺旋体、立克次体）,脑膜炎球菌-青霉素、磺胺嘧啶、耐药菌选用头孢曲松,肺炎链球菌-青霉素、氯霉素、氨苄西林，耐青霉素菌株选用三代头孢（头孢噻圬、头孢曲松），高耐药菌株选用万古霉素,G-,菌（主要是大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌）氨基糖甙类、派拉西林、头孢菌素、氨曲南、亚胺培南、氟喹诺酮。派拉西林+阿米卡星或单用敏感的3代头孢菌素、头孢吡肟,感染性疾病-中枢神经系统,急性脑膜炎,金葡菌-苯唑西林、万古霉素,慢性脑膜炎（结核杆菌和隐球菌,）,感染性疾病-腹腔感染（腹膜炎）,原发性腹膜炎-见于肝硬化、肾病综合症、,SLE、,肿瘤等有腹水的患者,儿童肾病：G-杆菌、葡萄球菌,肝硬化：大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎链球菌、肠球菌。厌氧菌和微需氧菌少见,治疗：3代头孢菌素（+/-）氨基糖甙类（+/-）灭滴灵；舒普深、泰能,