急性髓系白血病诊断与治疗进展文档.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,急性髓系白血病诊断与治疗进展文档,儿童急性髓细胞白血病,在化疗、HSCT、支持治疗、分类的细化以及MRD，AML已经取得了很大的进步,但是各种亚型的治愈率仍然很低，仍然需要新的治疗方法,最近白血病干细胞 生物学及基因研究的有了新的进展,Br J Haematol.2021 November,诊断检查,:,形态学（,Morphology,M,）：,免疫分性,(Immunology,I):WHO,标准包括,CD34,CD117,CD11b,CD11c,CD13,CD14,CD15,CD33,CD64,CD65,MPO,i-lysozyme,CD41,and CD61;,诊断检查,:,常规染色体检查能出70-80%,染色体转变有部分融合基因，FISH以帮助查出,t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13.1q22),t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%.,2021 WHO classification将,t(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3作为独立分型,7-,5-/5q-(3%-5%),50%婴儿有MLL-rearranged AML,诊断检查,:,分子生物学（,Molecular biology,，,M,）,如,FLT3-ITD,WT1,C-KIT,CEBPA(double mutation),NPM1,and further specific MLLabnormalities,with favorable or very,预后因素,年龄,WBC,计数,前驱,MDS,或,MPN,病史及治疗反应,细胞遗传学和分子学特征,MRD,年龄是儿童,AML,的独立预后因素,424,例 儿童,AML(,非,APL),复发率随年龄增加,4.3%/year,死亡率随年龄增加,4.4%/year,10,岁以上儿童近年来风险更高,Razzouk BI(st.Jude),细胞遗传学、分子生物学特征和化疗反应,某些特殊核型或基因变化和对化疗的早期反应是影响儿童,AML,预后最重要的参数,分,3,组：,低危组,:t(15;17),inv(16),t(8;21),以及化疗早期反应好。,高危组,:-5,、,-7,del(5q),3q,异常,复杂核型,和初次诱导治,疗反应（第,15,天）白血病细胞,15%,。,标危组,:,无低危和高危因素,且初次诱导反应白血病细胞,15%,危险分组,细胞遗传学,分子异常,良,t(8,21),inv(16),t(16;16),t(15;17),细胞遗传学正常，有,NPM1,突变，,CEBPA,不伴,FLT3-ITD,中,细胞遗传学正常,+8,t(3;5),t(9;11)(p22;q23),其他未确定的,c-KIT,突变伴有：,t(8,21),inv(16),t(16;16),差,复杂核型（,3,个异常核型,),-5,5q-,-7,7q-,其他,11q23,异常，非,t(9;11),Inv(3)t(3;3),t(6;9),t(9;22),EVI1,高表达（伴或不伴,3q26,异常）,细胞遗传学正常，伴,FLT3-ITD,，但不伴,NPM1,突变,染色体异常与预后,染色体异位,基因,发生率,(%),5,年,EFS(%),5,年,OS(%),t(8;21),ETO-AML1,12,55-71,75-85,inv(16),MYH11-CBF,8,72-88,75-85,t(15;17),PML-RARa,12,71,90,t(1;22),RBK15-MKL1,2-3,t(1;11),AF1-MLL,3,92,100,t(4;11),AF4-MLL,2,29,27,t(6;11),AF6-MLL,5,11,22,t(9;11),AF9-MLL,43,50,63,t(10;11),AF10-MLL,13,31,45,分子学异常,染色体定位,预后意义,发生率（,%,）,5,年,EFS(%),KIT,突变,4q11-12,差,FLT3-ITD,突变,13q12,差,NPM1,突变,5q35,好,8-10,65-80,CEBPA,突变,19q13.1,好,4-6,70,MLL-PTD,突变,11q23,差,10-15,3个异常核型),低危组:t(15;17),inv(16),t(8;21)以及化疗早期反应好。,结果表明诱导后WT1 及NPM1 MRD水平对复发具有预测作用,复发的风险较MRD阴性患者提高546倍。,间隔21-28天，开始第二个DAE方案，第二次Ara-C用8天,DNR 50mg/m2X3d,with favorable or very,Inv(3)t(3;3),德国814例AML患者中25.,6TG 100mg/m2/d,形态学（Morphology,M）：,急性髓系白血病诊断与治疗进展文档,细胞遗传学正常，伴FLT3-ITD，但不伴NPM1突变,SETBP1,体细胞突变,734,例患者进行了,SETBP1,测序,15%AML,7%CML,15%(CMML),是在白血病的进展过程中后天获得的，证明,SETBP1,基因突变与髓系白血病的发病相关。,美国,Taussig,癌症研究所,RUNX1,基因突变,57,例初诊时,RUNX1,突变阳性患者，,46,例在复发时仍可被检测到。,在,7,例,(12,3%),患者治疗后检测到与初诊时不同的新,RUNX1,突变。,第,54,届美国血液学会,(ASH),年会,BRAF,、,CUL2,、,COL4A5,23,例儿童,AML,患者发现了,新发现了,BRAF,、,CUL2,和,COL4A5,基因突变,这些基因与,AML,的发病密切相关。,东京大学,SETD2,突变,一种新的白血病肿瘤抑制基因，,SETD2,的功能丧失能够协同促进白血病的发展。,中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡,ABCG2,的突变,23,例,AML,8,7%ABCG2,基因突变,ABCG2,是一种关键的药物转运体。在化疗耐,受中发挥作用,美国洛杉矶南加州大学,与,OS,期相关的基因,与总生存期短相关的基因：,TP53,、,RUNX1,、,ASXL1,、,DNMT3A,、,DH1,或,TET2,可以很好地指导临床治疗和预后评价。,德国,在诊断、分类和预后评价,AML,的诊断、分类和预后评价一直依赖于形态学、细胞遗传学检测。但对于正常核型的,AML,，诊断的准确率很低。,正常核型存在,NPM1,、,FLT3,和,CEBPA,突变亚型，接受同种异体干细胞移植有效。,正常核型存在如,TET2,、,ASXLI,、,DNMT3A,、,IDH1/IDH2,和,PHF6,突变，与预后不良有关。,BFM 是唯一采用一年低剂量维持化疗，6TG及Ara-c.,Ara-c42小时后。,大剂量甲基强的松龙(20-30 mg/kg/d，3-7天)可诱导AML多亚型（M1,M2,M3,M4,M7）细胞分化，促进细胞凋亡，加速正常白细胞恢复。,可以很好地指导临床治疗和预后评价。,第54届美国血液学会(ASH)年会,美国COG AAML0531方案 巩固3个疗程：,Amsacrine 100mg/m2/d d1-5,预后良好组选择性移植,英国、美国、北欧在高危和非标危患者CR1时行HSCT.,424例 儿童AML(非APL),with favorable or very,HAA组、HAD组和DA组比较（207例HAA、206例HAD与207例DA）,DAE:Ara-C 100mg/m2 Q12hX10d,RUNX1基因MRD检测与EFS及OS有关,大多数协作组采用含大剂量 Ara-c的方案，但剂量和使用方法有不同。,MRD,（,minimal residual disease,）,AML,的预后评价进人微小残留病,(MRD),时代,是白血病复发的主要根源！,针对,MRD,的监测方法：,荧光原位杂交,(FISH),法,多聚酶链反应（,PCR,）技术,多参数流式细胞技术（,MFC,）,MRD,与,异基因造血干细胞移植,183,例,AML,患者移植前,CR,MRD(+),，移植后复发率较高、,DFS,和,OS,较短。,MRD(-),，患者在,CR1,或,CR2,后接受移植都具有,极好的治疗效果。,有极少量,MRD,的患者预后都不好,MRD(1%),水平越高，患者疗效越差,美国西雅图华盛顿大学,MRD,与预后,St.Jude Elaine Coustan-Smith 46,例,AML,儿童,MRD,不同浓度与,OS,2021 American Society of Clinical Oncology,MRD,与,3,年,OS,MRD,与,3,年,OS,的关系,MRD,CR1,CR,阴性,73,71,阳性,27,47,MRD,阳性患者死亡的风险是,MRD,阴性患者的,3,27,倍,n=36,MRD,与复发率,MRD,与复发率的关系,MRD,CR1,CR2,阴性,21,20,阳性,59,68,复发的风险较,MRD,阴性患者提高,5,46,倍。,德国,814,例,AML,患者中,25.9%,患者具有,RUNX1,突变,P0,001,P=0,016,RUNX1,基因,MRD,检测与,EFS,及,OS,有关,WT1,和,NPM1,MRD,与复发,在,278,例初诊,AML,患者中,NPM1 0.1%,WT1O.5%,被定义为,MRD,良好组。反之为不良反应组。,结果表明诱导后,WT1,及,NPM1 MRD,水平对复发具有预测作用,鉴定出复发高危患者的意义,在初诊时常规进行,FISH,及细胞遗传学检测及评估必要的分子异常，以识别易于发生治疗失败的高危人群（,具有,KIT,突变患者的复发率高达,70%,，生存率更低。一旦复发治疗效果极差，即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。）,因此，快速地鉴定出复发高危患者并提前对他们进行更积极的治疗,(,如早期进行造血干细胞移植,),，可能降低复发率并延长患者的生存期。,AML,的治疗策略,有抗增殖,诱导细胞分化,促进细胞凋亡,针对细胞表面抗原的免疫治疗,诱导治疗,我国儿童,AML,诊疗建议,（中华儿科杂志,2006,年第,11,期）,中、低危,AML,首选,DAE,方案，,高危首选,IAE,方案。用原方案两个疗程诱导。,诱导治疗,德国,BFM98,方案,:,第一次诱导：,IAE,Ara-C 100mg/m,2,/d,连续滴注,d1,q12h d3-8,Ida 12mg/m,2,/d d3-5,Vp16 150mg/m,2,/d d6-8,第二次诱导：,HAM,Ara-C 3g/m,2,q12h d1-3,MIT 10mg/m,2,/d d4-5,诱导治疗,美国,CCG2891:,DCTER,方案,D1-4,间隔,6,天，重复一次。,DEX 6mg/m2/d,Are-c 200mg/m2/d,6TG 100mg/m2/d,Vp16100mg/m2/d,DNR 20mg/m2/d,CR 80%;10,年,EFS 39%;OS 51%,缩短最初两次诱导化疗间期为,6,天较等待骨髓恢复后再化疗可明显改善长期,生存率,HAA组、HAD组和DA组比较（207例HAA、206例HAD与207例DA）,新发现了BRAF、CUL2和COL4A5基因突变,加入诱导化疗方案中，CR率由62%增加到88.,2021;27:5031-5038.,中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡,2021 WHO classification将,t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%.,美国COG AAML0531方案 巩固3个疗程：,细胞遗传学正常，有NPM1突变，CEBPA不伴FLT3-ITD,DAE与FLAG-Ida比较，后者骨髓抑制严重，治愈率没改善,DNA 40mg/m2/d,d1-2 或Vp16 100mg/m2/d,d1-2,英国MRC10/12 方案：MACE/MidAC,这些基因与AML的发病密切相关。,2021 American Society of Clinical Oncology,t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%.,诱导治疗,英国,MRC 10:DAE,双诱导,DAE:Ara-C 100mg/m2 Q12hX10d,DNR 50mg/m2X3d,Vp16 100mg/m2X5d,间隔,21-28,天，开始第二个,DAE,方案，第二次,Ara-C,用,8,天,DEA,与,MAE,方案比较，在,CR,和,OS,没有差别,DAE,与,FLAG-Ida,比较，后者骨髓抑制严重，治愈率没改善,诱导治疗,对比,DNR,和,Ida,：,CR,率相似，,DFS,率和,CR,后生存率,DNR,明显差于,Ida,但两组,OS,率相似，提示不准备异基因,HCT,者，宜选择,Ida,的方案，但感染发生率高。,欧洲肿瘤白血病组,/,意大利成人血液病组,（,EORTC/GIMEMA),以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗,HAA,组、,HAD,组和,DA,组比较,（,207,例,HAA,、,206,例,HAD,与,207,例,DA,）,CR,死亡率,3,年,EFS,HAA,75,5.8,35.4,HAD,61.9,6.6,32.5,DA,45,1,23.1,中国治疗,AML,的多中心随机分组的,期临床试验,大剂量甲基强的松龙,大剂量甲基强的松龙,(20-30 mg/kg/d,，,3-7,天,),可诱导,AML,多亚型（,M1,M2,M3,M4,M7,）细胞分化，促进细胞凋亡，加速正常白细胞恢复。,加入诱导化疗方案中，,CR,率由,62%,增加到,88.4,Hicsonmez G,土耳其,17,年临床经验,缓解后巩固治疗,根治性缓解后治疗：,采用中大剂量,Ara-C,1.DNA 40mg/m2/d,d1-2,或,Vp16 100mg/m2/d,d1-2,Ara-C 1g/m2 q12,d1-4,或,Ara-C 2g/m2 q12,d1-3,连用,3,个疗程,2.HA 2,个疗程,3.,中大剂量,Ara-C+DNA(Vp16),，,1,个疗程 疗程间隙,3-4,周，总疗程,12-15,个月,我国儿童诊疗建议,缓解后巩固治疗,大多数协作组采用含大剂量,Ara-c,的方案，但剂量和使用方法有不同。巩固疗程,2-4,次不等。巩固后一般停止治疗，追踪观察。,BFM,是唯一采用一年低剂量维持化疗，,6TG,及,Ara-c.,英国,MRC10/12,方案：,MACE/MidAC,Amsacrine 100mg/m2/d d1-5,Ara-c 200mg/m2/d d1-5,连续滴注,Vp16 100mg/m2 d1-5,MIT 10mg/m2/d d1-5,Ara-c 1.0/m2 q12h d1-3,共,6,次,缓解后巩固治疗,美国,COG AAML0531,方案 巩固,3,个疗程：,第一疗程,(AE)Ara-c 1g/m2 q12hx5,天，,Vp16150mg/m2/dx5,天,第二疗程（,MA)MIT 12mg/m2/d d3-6,Ara-c 1g/m2 q12hx4,天,第三疗程（,CAPIZZI II)Ara-c3g/m2 q12h d1,2,8,9,L-ASP 6000IU/m2,肌注,d2,9,Ara-c42,小时后。,Ara-C,总剂量,42g/m2,缓解后巩固治疗,异基因造血干细胞移植,指征：,1.,高危,CR1,2.,复发,CR2,3.,条件优越的中危,AML CR1,4.APL,治疗一年后融合基因持续阳性,骨髓抑制性维持治疗：,限于经济原因不能进行以上治疗者。,DA,，,HA,EA,CE,轮替治疗，,第一年每,4,周一疗程；第二年每,6,周一疗程；第三年每,6-8,周一疗程。,CCR 3,年停药。,我国儿童诊疗建议,造血干细胞移植,国际上的观点：,具有良好细胞遗传学的低危者,CR1,不做。,英国、美国、北欧在高危和非标危患者,CR1,时行,HSCT.,德国,BFM 2004,停止在,CR1 HSCT,。,争议在复发后能否达到,CR2,否移植后复发率高。,结论：,预后良好组选择性移植,预后中等和不良组大多数接受移植。,新的靶向治疗药物,quizartinib(AC220),39%的FLT3-ITD阳性难治AML患者，服用AC220后获得CR。,目前复发/难治FLT3-ITD阳性AML患者靶向治疗取得的最好疗效。,美国,MD,安德森癌症中心的,Cones,Crenolanib(CP-868),具有抗,AC220,耐药性的,FLT3,抑制剂，,在临床上应用于治疗,FLT3-ITD,或,AL,突变的,AML,患者的潜能。,加州旧金山大学,