个体化给药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,个体化给药方案设计,Design of individualized drug dosage regimes,概述,稳态一点法设计给药方案,生物半衰期与给药方案设计,平均稳态血药浓度与给药方案设计,稳态血药浓度与给药方案设计,非线性药物动力学给药方案设计,肾功能减退患者给药方案设计,药物基因组学,特殊人群,1.,什么是个体化给药方案,给药方案个体化犹如,“,量体裁衣,”,，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理和方法，结合临床实践，,制定个体患者的最适给药途径、最佳给药剂型、给药剂量和给药周期，使给药后药物浓度能够维持在,“,治疗窗口,”,之内,，获得最佳疗效，减少或避免不良反应的产生，提高临床药物使用的安全性和有效性。,一 概述,目前创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型更是日新月异。据统计，目前国际上现有原料药品约,4500,余种，并且每年平均增加,20-30,种。药物品种日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病。,2.,实现个体化给药的必要性,药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药，能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因剂量不足疗效不佳，或因药量过大而出现不良反应，甚至引起中毒。,造成上述现象的原因有患者自身和药物两个方面。,药效和药代,个体差异,种族差异,生理因素,(,年龄、性别、妊娠、哺乳等,),遗传因素,(,基因变异导致药,动学和药效学遗传多态性,),病理因素,(,各种疾病,),环境因素,(,药物、外源性物质、吸烟、营养、乙醇和气候等,),明确诊断,选择药物与给药途径,确定给药方案包括剂型、剂量、给药间隔和疗程,实施给药方案,观察临床效果,血药浓度监测（,TDM),处理数据、求出动力学参数。必要时，根据新的参数重新确定给药方案,3.,个体化给药方案制定步骤,4.,实现个体化给药的方法,血药浓度监测,（,Therapeatic drug monitoring,TDM),适用于血药浓度与药效相关的药物,治疗药物监测的指征,在临床上,并非所有药物都需进行治疗药物监测。,对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。,当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。,例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。,下列情况可进行治疗药物监测,治疗指数低的药物,具有非线性动力学特征的药物,治疗作用与毒性反应难以区分,肝肾心功能不全,合并用药,应用药物动力学设计给药方案必须,与临床效果评价,相结合。,药物基因组学,(Pharmacogenomics),二 稳态一点法设计给药方案,C,D=D,C,式中,D,表示原来剂量，,D,表示调整后剂量，,C,表示测得的血药浓度，,C,表示目标浓度。,例：某哮喘病人口服茶碱，每,8,小时一次，每次,100mg,，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度,4.0,g/ml,，求该病人的调整剂量？,解：茶碱的,t,1/2,为,7.7,小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为,7,g/ml,，因此设,C,=8,g/ml,，原剂量,D,100,3,，测得血药浓度,C,4.0,g/ml,。代入上式得：,8,D=1003 =600 mg,4.0,若按每日,3,次给药，则每次剂量为,200mg,。即每次剂量由原,100mg,，调整为每次剂量,200mg,。,这种方法简便易行，抽血次数少，易为病人所接受。但使用上式有一定限定条件，,如血药浓度与剂量呈线性关系、药物清除率不随剂量改变而改变等。,但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知道病人的血药浓度随时间而改变的量变规律，因此比较粗糙。,常用药物按,t,1/2,的长短可分为四大类,超速处置类药物，该类药物的,t,1/2,lh,，如青霉素,G,，阿莫西林，胰岛素等。,快速处置类药物，该类药物的,t,1/2,在,l-4h,之间，如卡那霉素，庆大霉素，链霉素等。,中速处置类药物，该类药物,t,1/2,在,4-8h,之间，如磺胺二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素,B,等。,慢或极慢处置类药物，该类药物,t,1/2,8h,，如地高辛，洋地黄毒甙等。,三 生物半衰期与给药方案设计,影响生物半衰期的因素,（,l,）剂量效应,（,2,）尿液,pH,的影响,（,3,）个体差异,（,4,）年龄的影响,（,5,）药物相互作用的影响,（,6,）生理及疾病因素的影响,1,对于中速处置类药物,(t,1/2,=4-8h),为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按,t,1/2,给药,(=t,1/2,),，,首次给以负荷剂量的给药方案,(,如某些抗生素及磺胺类药物,),。,X,0,*=2X,0,单室模型特征药物负荷剂量求算,2,t,1/2,很短的药物,对于,t,1/2,很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择。若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给药方案，,但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，,如青霉素,G,钠临床给药方案；若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，,k,0,=CsskV,。,3,t,1/2,较长的药物,对于,t,1/2,较长的药物，若按,t,1/2,给药则可能引起血药浓度较大波动，,临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案,，以减小血药浓度波动性。,根据药物的,t,1/2,设计给药方案比较简单、方便，,但必须根据药物的,t,1/2,长短、,t,1/2,的变动来调整临床给药方案。,对于非线性药物动力学特性的药物，如苯妥英钠、地高辛等，,t,1/2,随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证其临床用药的安全性和有效性，必须进行药物监测。,四 平均稳态血药浓度与给药方案设计,单室模型药物,双室模型药物,根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案，主要是指调整给药剂量或给药周期。,单室模型药物,双室模型药物,五 稳态血药浓度与给药方案设计,1.,药物治疗指数,对临床实用药物来说，,药物治疗指数是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。,多次给药应有一个最佳给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值小于治疗指数，确保临床用药的安全性与有效性。,单室模型多次静脉给药,如果药物治疗指数为,2,，则其给药周期，不能大于一个,t,1/2,，否则安全性差。,2.,多次静脉注射给药方案设计,t=0,t=,C,ss,max,=14.99(g/ml),2,静脉滴注与静脉注射同时给药方案,t,1/2,为,1.9h,的药物，静脉滴注给药要达到稳态血药浓度的,95,，需长达,8h,；为克服这一缺点，尽快达到有效治疗目的，临床给药方案设计时，采用静脉注射一定底药量，使其立即达到有效治疗血药浓度，同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。,例,3,已知某药物,t,1/2,为,50h,，,V,为,60L,，治疗所需血药浓度为,0.9-2.8g/ml,，临床用药时，给患者静脉注射,20mg,，同时以,20mg/h,速度静脉滴注给药，试问滴注后,4,小时能否达到治疗所需浓度？,3.,先静脉注射后静脉滴注给药方案,如果药物,t,1/2,较长，按,t,1/2,给药，则血药浓度波动性较大；临床用药时，可先静脉注射一定底药量，使之立即产生治疗作用，,等一段时间后，,再静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。,例,4,已知某药物,t,1/2,为,55h,，,V,为,60L,，有效治疗血药浓度为,0.5mg/L-2.5mg/L,，住院病人治疗时，首先静脉注射给药,10mg,，,0.5h,后，以,10mg/h,速度静脉滴注给药，试计算静脉滴注,3h,，血药浓度是否在治疗所需范围之内？,4.,间歇静脉滴注给药方案,在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，,根据临床治疗需要确定给药间歇和滴注速度。,例,5,已知某药物,t,1/2,为,2.15 h,，,V,为,17.6 L,，临床治疗时给患者在,0.5h,内快速滴注,80mg,药物，欲维持有效治疗浓度在,1.4,g/ml-8.0,g/ml,范围内，试求最佳给药间隔与静脉滴注速度,k,0,。,六 非线性药物动力学给药方案设计,1.,线性药物动力学的基本特征,血药浓度,-,时间曲线下面积（,AUC,）与剂量成正比,AUC=,0,Cdt=X,0,/(kV),血药浓度与剂量成正比,C=(X,0,/V)e,-kt,药物的半衰期与剂量无关,t,1/2,=0.693/k,2.,常见的具有非线性动力学特征的药物,具有非线性药物动力学特征的药物，当静脉滴注给药或多次静脉注射给药、血管外给药达稳态时，给药速率（,R,）等于米氏消除速率。,3.,多次静脉注射给药,4.,多次血管外给药,非线性动力学药物，,其动力学参数,Km,和,Vm,存在较大个体差异。,在实际工作中，为保证临床用药的安全性和有效性，,给药方案设计关键在于确定每个患者的,Km,和,Vm,。,5.Km,和,Vm,的直接求算法,例,6,一位体重,80kg,的男性癫痫患者，每日给予,300mg,治疗，稳态血药浓度,8.0mg/L,，癫痫症状不能控制，当剂量增大至每日,350mg,，稳态血药浓度,20mg/L,，此时出现中枢神经系统副作用。欲达到稳态血药浓度,15mg/L,，应如何调整剂量？,Km=2.5 mg/L,Vm=394 mg/d,R=337.5 mg/d,七 肾功能减退患者给药方案设计,1.,根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案,总清除率,非肾清除率,肾清除率,肌酐清除率,肾功能减退患者,给药周期不变,给药剂量不变,2.Wagner,法,1975,年,Wagner,通过大量统计学研究，建立了,肌酐清除率与肾功能减退患者药物消除速度常数之间的线性关系。,该方法的优点是能够从患者的肌酐清除率直接计算药物消除速度常数，使用方便，准确。,k,(r),=a+bClr,式中,k,(r),为患者的药物消除速度常数，,a,为该药物非肾消除速度常数，,b,为比例常数，,Clr,为患者的肌酐清除率。,肌酐清除率（,Cl,cr,）反映肾功能,成年男性,Cl,cr,肾功能正常,100,120ml/min,肾功能轻度减退,50,80 ml/min,肾功能中度减退,10,50 ml/min,严重减退,10 ml/min,例,7,庆大霉素常用剂量为,80mg,，给药间隔为,8 h,，若测得患者,Clr,为,40ml/min,时，如何调整该患者的给药剂量？,X,0(r),=80,13.2/30=35.2(mg),k,(r),=a+bClr,查表得庆大霉素,a=2,，,b=0.28,，,k=30h,-1,k,病,=2+0.28,40=13.2h,-1,药物基因组学,(Pharmacogenomics),是研究遗传因素,(,基因型,),与药物效应相互关系的一门科学。药物基因组学不是以发现人体基因组基因为主要目的。药物基因组学的主要目的是相对简单地利用基因学理论,研究各种基因变异与药效及安全性的关系。,八 药物基因组学,药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。应用药物基因组学原理为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效，缩短了病程，而且减少了毒副反应和成本，真正达到了,“,价廉物美,”,的要求。,可以设想，再过一、二十年，每个人都将拥有一张,“,基因身份证,”,，上面详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，只要把,“,基因身份证,”,插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。,老年人用药,老年人的生理、生化特点,老年人的药动学特点,老年人的药效学特点,老年人的用药原则,一 为何要重视老年人用药,1,社会人口老年化加剧,2,老年人用药机会多,上海市药品不良反应监测中心正在进行的一项,“,上海市中老年人群药物流行病学研究,”,显示，上海市,54,的中老年人（,50,岁以上）患有各种慢性疾病，每个月有,58,的中老年人会看病，每年有,91,的中老年人会服用药物，每个月会有,78,的中老年人会服用药物。,3,药物不良反应随年龄而增加,另据报道，在住院患者中，年龄高于,80,岁的老年人不良反应发生率为,25,，,4l-50,岁为,11.8,，,10-30,岁仅,3,。可见,“,药害,”,已成为危害老年人健康生活的一大问题，重视老年人群的安全用药是非常有必要的。,二 老年人的生理、生化特点,（一）各器官系统的变化,神经系统：脑萎缩；脑循环血管阻力增加，大脑血流量下降；神经传导速度减慢，调节能力下降。,内分泌系统：内分泌腺体重量减轻，激素分泌减少，激素受体减少。,心血管系统：脂肪与结缔组织增加，心搏出量与心输出量降低。,消化系统：胃黏膜萎缩，胃肠运动减弱，胃肠道和肝血流量减少，肝重量及肝微粒体代谢酶活性降低。,呼吸系统：肺泡膜变薄，肺小血管硬化，肺毛细血流量减少，弥散能力降低。肺组织弹性下降、呼吸肌肌力下降等。对,CO,2,的敏感性下降。,泌尿系统：肾血流量、肾小球滤过率、肾小管排泄和重吸收功能均下降，致肌酐清除率降低。,免疫系统：细胞免疫功能降低，,T,细胞调控网络失去平衡。,B,细胞变化不明显，血清抗体总量无变化，但抗体类型分布异常，如,IgA,、,IgG,增加，,IgM,减少。血清中自身抗体增高。,其他：肌肉与体液减少，脂肪组织增加。,三 老年人用药特点,用药机会多、种类多、疗程长,在工业化国家，,65,岁以上老年人的药品消耗量占总人群药品消耗量的,1/4,1/2,。英国医疗保健的药物开支，,30%,用于老年人，,75,岁以上的人中有,3/4,是常规用药者，其中,2/3,的人每天用药,1,3,种，,1/3,的人每天用药,4,6,种。,主观选择药物的要求高，用药依从性差,个体差异大,缺乏按生理年龄分组的标准，也不可能像婴幼儿那样有各种年龄或体重折算用药剂量的公式。,不良反应发生率高,四 老年人的药动学特点,（,1,）消化道,1,）胃液,pH,升高,2,）血流量减少,吸收减少，首过效应减弱，生物利用度改变,受首过效应影响较大，且明显降低生物利用度的药物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘灵、利他灵、吗啡、度冷丁。阿司匹林、可的松及丙咪臻等。,3,）胃排空、肠蠕动减弱,吸收速率减慢，,tmax,延长，,Cmax,减小,1,吸收,吸收速率减小，主动吸收减少，被动吸收不变。,被动转运吸收药物的影响不大，对主动转运的药物如半乳糖、葡萄糖、维生素,B1,、,B2,、铁、钙等吸收量明显减少。,（,2,）皮肤、皮下、肌肉等,血流量减少,吸收速率减少,4,）粘膜萎缩,（,1,）机体成分的改变,1,）水分减少约,15%,2,）脂肪组织增多,水溶性药物,Vd,减少；脂溶性药物,Vd,增大。,水溶性药物如乙醇、安替比林、对乙酰氨基酚、吗啡、醋丁洛尔等的分布容积则随年龄的增加而减少。,2,分布,血浆蛋白结合率降低：华法林、苯妥英钠、保泰松、水杨酸、茶碱、丙戊酸钠、甲苯磺丁脲、地西泮等。,蛋白结合率升高：氯丙嗪、丙吡胺、利多卡因、普萘洛尔等。,蛋白结合率无明显改变：奎尼丁、苯巴比妥、磺胺嘧啶、呋噻米、布洛芬、奥沙西泮等。,药物相互作用影响药物蛋白结合率，对于治疗指数小的药物尤其如此，监测血药浓度十分重要。,（,2,）药物与血浆蛋白结合的变化,（,1,）肝血流量减少：肝高摄取率药清除率降低，消除减慢。,（,2,）第一相代谢：氧化反应等作用减弱,半衰期显著延长，血药浓度升高。,地西泮,t,1/2,为,20h,延长至,90h,，其不良反应发生率从,1.9%,上升为,7.1%,39%,。,肝微粒体酶在老年人不易受药物诱导，,长期应用苯巴比妥、安替比林、对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、氨茶碱、三环类抗抑郁药等药物较少发生耐受性。,3,代谢,第二相代谢：结合反应等作用不变,如异烟肼、肼屈嗪、普鲁卡因胺的乙酰化反应,老年人药物肝代谢影响因素多，如营养状况、环境因素、病理状态、遗传因素、联合用药等，无测定肝代谢的定量指标，这也是强调老年人用药方案必须个体化的原因之一。,4,排泄,（,1,）肾脏,血流量，肾单位数量及功能均降低,故老年人应用肾排泄药物时，必须相应减少用量或延长给药间隔,。,（,2,）其他排泄途径,有些类药物的半衰期明显变化：抗生素类、心血管药、镇静催眠药、镇痛药等。,五 老年人的药效学特点,（,1,）中枢神经系统的变化对药效学的影响,老年人中枢胆碱能神经功能障碍，学习和记忆力均减退。,老年人对中枢抑制药物的反应性有变化，中枢抑制作用较明显：,巴比妥类在老年人可引起精神症状；氯丙嗪常可引起较强的中枢抑制效应，三环类抗抑郁药可引起精神错乱，利血平、可的松可能引起精神抑郁、自杀倾向等，对地西泮等敏感，易发生,“,宿醉,”,。,氨基苷类抗生素、依他尼酸（利尿酸）、灭酸类解热镇痛药在老人易致听力损害甚至耳聋。,（,2,）心血管系统的变化对药效学的影响,-,受体反应性改变：心脏对各种刺激的反应明显下降,正性变率作用敏感性降低,负性变率作用也减弱,原因不明，目前的研究结构矛盾，故老年人应用,受体激动药或阻断药的剂量必须因人而异。,压力感受器反应障碍：,血压调节功能不全,老年人对降压药的耐受性较差，易产生体位性低血压；,对升压药的反应也较强。,地高辛,肾清除率降低，敏感性增高，毒性反应如恶心、低血钾症及心律失常较多见，因此，给药方案应相应调整并个体化。,（,3,）内分泌系统的变化对药效学的影响,激素水平改变，受体数量也改变。,老年人糖皮质激素对葡萄糖代谢的抑制作用较成年人可降低,3,5,倍。老年人耐受胰岛素及葡萄糖的能力均下降，易发生低血糖昏迷。,老年人性激素分泌减少可出现各种不适症状甚至引发疾病，适当补充性激素具有缓解作用。,（,4,）免疫系统的变化对药效学的影响,免疫效应细胞减少及,T,细胞应答缺陷，体液免疫也下降。,老年人易患严重感染性疾患。,自身免疫抗体出现的频率增高，免疫性疾患、肿瘤等较为常见。另外，老年人药物变态反应发生率并未因免疫功能下降而降低，特别是骨髓抑制、过敏性肝炎、间质性肾炎及红斑性狼疮等反应的发生率与年轻人无明显差异。,（,5,）其他方面的变化对药效学的影响,肝功能不全时，主要在肝灭活的药物毒性增加,如氯霉素、四环素、红霉素,肾功能不全时，主要在肾灭活的药物毒性增加,如氨基苷类抗生素,对抗凝血药敏感,可能与凝血因子合成不足有关，也可能与受体对药物的敏感性增高有关。一般剂量下即有可能引起持久性血凝障碍。,机体水分含量减少，脂肪组织增多，老年人对作用,较强的利尿药或泻药,易致失水、失盐、失钾，严重时可发生休克。,机制不清：,基因表达、转录和翻译过程都普遍下降,1,药物选择,（,1,）明确指征,严格掌握药物指征，一定要对症下药，切忌滥用药物。,对一些老年慢性病患者，应尽量不用或少用药物，多用其他疗法，如针灸、推拿、按摩、理疗及锻炼与饮食相结合等方法。,（,2,）减少药物种类，恰当选择药物及剂型,必须用药时，应选择那些效高毒低、副作用小、安全性大的药物。而且用药品种要少，非不得已尽可能避免多种药物联合应用。,使用,5,种以下药物时不良反应发生率为,4.2%,，合用,6,10,种时发生率为,10%,，,11,15,种时为,28%,，,16,20,种时高达,54%,。,六 老年人的用药原则,2,给药方案应个体化，必要时应,TDM,小剂量开始，逐步增加至最佳剂量,根据我国药典规定，,60,岁以上的老年人，其用药量相当于成人用药量的,3/4,，不可自行增加用药剂量。,80,岁以上，只能给予成人量的,1/2,。,病例 老人慎用氨茶碱,一,70,岁的老人因胸闷、呼吸困难来到医院，经医生检查，诊断为支气管哮喘。根据病情，医生给他用,25,葡萄糖,20,毫升、氨茶碱,0.25,克,2,毫升缓慢静脉注射，试图止喘。可是，用药后不到,2,分钟，病人即出现烦躁、呕吐、心律紊乱、血压骤降，病人当即倒地死亡。,家属认为，因静推氨茶碱不当导致心衰死亡。,静脉推注每次,0.25,0.5,克，用,25,葡萄糖溶液,20,40,毫升稀释后缓慢注射，注射时间不应少于,15,分钟，注射后还应注意观察,15,30,分钟才能离开。,3,恰当联合用药,药物不良反应发生率随用药种类增加而增加。,联合用药应保持警惕，在高血压等心血管疾病及肝肾功能不全时尤应注意。,疗程不宜过长，长期用药应定期随访,减少和控制应用补养药,补充：老年人慎用药,（,1,）抗生素,链霉素、士霉素、卡那霉素、多粘菌素、庆大霉素、万古霉素等，对肾功能有轻度损害。,磺胺类药物、氯霉素、利福平、洁霉素、氯洁霉素、两性霉素,B,、抗肿瘤抗生素等，会对肝脏有损害；,链霉素类药物对第八对脑神经有损害作用，会引起耳聋、头昏等副作用，老年人应避免使用。,用对肝、肾有轻度损害的抗生素，给药时间可延长，剂量可适当减少。,（,2,）洋地黄类药物,治疗老年心衰病人时，半衰期延长，肾排出量减少，用量应适当减小。,心脏病人对洋地黄类药物敏感，易发生疲乏、恶心、呕吐、视力障碍、幻觉等中毒症状，所以使用时必须谨慎，最好选择吸收快、作用快、排泄快的地高辛片剂。,（,3,）降压药,治疗老年高血压，不要使血压下降过快过低，否则会导致脑中风和心肌梗塞；,甲基多巴和可乐宁会引起困倦和抑郁等精神症状，突然停药会出现严重的反跳性高血压；利血平会导致抑郁症，一般不主张老人使用这些药物。,（,4,）催眠药,巴比妥类药物会导致老人轻度不安甚至明显的精神症状；安定的半衰期随年龄延长，,20,岁时是,20,小时，,80,岁时延长至,90,小时，易在体内蓄积。老年人不加限制地服用安眠药，会发生动脉硬化性痴呆、智力障碍等。应短期减量服用，而且服用期间不得吸烟喝酒，否则会加重毒副作用。,（,5,）噻嗪类药物,如奋乃静、氯丙嗪等引起老年人锥体外系副作用，还可能引起体位性低血压，并干扰体温调节系统。,三环类抗忧郁症药，如多虑平、丙咪嗪等，易对老年人产生心律紊乱，尿潴留、体位性低血压及癫痫发作等副作用。,（,6,）抗凝剂,老年人对抗凝剂的作用比较敏感，易引起出血。,消炎痛会引起心律紊乱，胃肠道出血、腹泻等。,羟基保夫松能引起贫血。,（,7,）麻醉药,度冷丁、可待因、吗啡等麻醉药对老年人会产生危险的呼吸抑制、昏迷等中毒现象，老年人必须慎用麻醉药，必须用时，一定要掌握剂量，不要超过成人剂量的,2/3,为宜。,（,8,）,-,受体阴断剂,如心得安，在用于老年人时，毒副作用发生率比较高，应适当减量或延长间隔时间，如改,1,日,3,次为,1,日,2,次等；疾病稳定后，必须逐渐减量直至完全停用。,（,9,）老人应慎用麻黄、甘草和大黄,麻黄有中枢和交感,N,兴奋作用，易致老人失眠、血压升高、心绞痛，老年男性还易引起尿潴留。,甘草易引起假性醛固酮增多症，出现血压升高、浮肿、血清钾降低等，而加剧高血压症状。高血压时，服用利尿剂可使血清钾降低，与甘草方剂并用时要注意。,大黄是实证泻下药，老人虚证为多，故要减少使用率。,孕妇的药物动力学变化,一 母体药物动力学的变化,1,药物的吸收,胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。,2,药物的分布,血容量增加，药物峰浓度下降，消除加快，稳态浓度降低。,3,药物与血浆蛋白结合,血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。,4,药物的代谢,（,1,）肝脏药物代谢,：一些药物（如苯妥英钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。,（,2,）胎儿,-,胎盘药物代谢,：胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环,(,脐静脉,),直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。,5,药物的排泄,肾血流量和肾小球滤过率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减慢减少。,二 胎盘,1,胎盘的药物转运,药物通过胎盘转运主要取决于,药物的理化性质,、药物在母体的,药动,学以及,胎盘的结构和功能,状态。,转运机制：,被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接进入胎儿血循环,2,胎盘的药动学,（,1,）,分布,：随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的,分布量增加,，同时也使药物在胎儿与母体之间扩散时间延长。,（,2,）,代谢,：胎盘可代谢某些药物,三 胎儿,1,吸收,：经,胎盘转运,，一些药物经,羊膜转运,进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使药物多呈游离型。,2,药物的分布,从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降，脂肪比例增加。药物分布改变。,胎儿血循环中,蛋白质含量较低,，将增加游离型药物进入组织的量。,胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，,肝内药物分布增高,。,胎儿的,血脑屏障功能较差,，导致药物容易进入中枢神经系统。,3,药物的代谢,胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。,4,药物的排泄,胎儿体内药物的,排出要通过母体,。药物代谢后极性大，不易通过胎盘转运到母体中，,代谢物易在胎儿体内积蓄。,胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。,小儿的药物动力学,一 小儿药动学特点,1,药物的吸收,（,1,）口服给药,新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少,（,2,）胃肠道外给药,新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物,较易经皮肤吸收,。,新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射给药。,婴幼儿静脉给药为首选途径。,2,药物的分布,（,1,）机体组成的变化,新生儿及婴幼儿体液含量大，脂肪含量低。水溶性药物分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长。脂溶性药物分布容积降低，血药浓度升高。,（,2,）血浆蛋白结合率低,新生儿血浆蛋白含量较少，亲和力低，血,pH,较低，血浆中存在竞争抑制物，药物分布容积增加，游离药物浓度升高。,（,3,）血脑屏障未发育完全,3,药物的代谢,新生儿的药物,代谢功能较低,，主要参与药物代谢的酶活性低。主要通过生物转化消除的药物代谢率低，,半衰期延长,，可能造成药物蓄积中毒。,另一方面新生儿,血浆蛋白结合率低,，血浆游离药物浓度升高，使药物,代谢加速,。,应,综合考虑,分析,二 哺乳妇女用药,乳汁比血液稍偏酸性，会使乳汁中弱碱性药物的浓度高于血液,按小儿体表面积计算,适用于各年龄小儿,小儿体表面积计算公式,Augsberger,公式：,Gostell,公式：,给药剂量计算：,按药物动力学参数计算,首先根据血药浓度监测计算出药物的各种药物动力学参数，用药时再根据这些参数计算出达到有效血药浓度的剂量,三 小儿药物剂量计算,