抗慢性心功能不全药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗慢性心功能不全药,Treatment of,chronic or congestive heart failure,慢性心功能不全,（,chronic or congestive heart failure,，,CHF,）,又称充血心力衰竭,(congestive heart failure,，,CHF),指,多种病因,导致的心脏收缩和舒张功能障碍，心脏不能排出足量的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。,引起心功能不全的疾病,高血压,心瓣膜病,心肌缺血,阻塞性肺气肿,心肌炎,严重贫血,甲状腺功能亢进等,主要病理生理基础,心排血量不足,心脏收缩性,收缩时的张力,收缩,速度,心脏负荷,前负荷,后负荷,心肌收缩性降低,：,不同原因引起的心肌病变，如急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病、心肌肥厚等。,后负荷：,心脏收缩时所克服的排血阻抗,。,后负荷增加：,主动脉瓣狭窄、肺动脉瓣狭 窄、高血压病、肺动脉高压。,前负荷：,心室舒张时所承受的容量负荷,。,前负荷增加：,主动脉瓣或二尖瓣关闭不全所致的血液反流及全身性血容量增多。,心脏的代偿机制,在,CHF,早期，机体通过一系列的代偿机制使心肌收缩性增高，心率加快，和心肌肥大等使心输出量恢复正常，维持组织代谢需要，即心功能的,代偿期,。,但心脏的代偿功能是有限的，当心输出量的减少超过代偿的限度时，即为,失代偿期,，,可表现出一系列的临床症状。,心功能不全者,心肌收缩力、心输出量,交感神经,，迷走神经,心率,，心肌收缩力,，外,周阻力,（代偿）,舒张期,，心肌肥大，后负荷,（失代偿）,心输出量,交感神经,系统,肾素,-,血管紧张素系统,肾素（,Renin,）,:,血容量降低或,受体激动时由肾脏分泌,。,血管紧张素,II(AngiotensinII,):,引起血管收缩、心肌肥厚、心脏重构。,醛固酮：减少尿量，增加血容量。,临床症状,左心室负荷,左心衰竭,、,心室输出量,左心淤血、回心血量,肺循环淤血,呼吸困难、,咳嗽、肺水肿,高血压、,二尖瓣关闭不全,右心室负荷,右心衰竭,、,心室输出量,右心淤血、回心血量,体循环淤血,下肢水肿、内脏淤血肿大、腹腔积液等,肺动脉高压,CHF,药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，,20,世纪,20,年代）,心肾模式（洋地黄,+,利尿药，,40,60,年代）,心循环模式（强心,+,利尿,+,扩血管药，,7080,年代）,神经内分泌综合调控模式（,受体阻断药，,ACE,抑制药，,AT,1,拮抗药，醛固酮拮抗药，,90,年代）,现代治疗目标：,缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,治疗,CHF,药物的分类,强心苷类,地高辛等,利尿药与血管扩张药,噻嗪类、硝普钠等,血管紧张素,转化酶抑制药,卡托普利等,受体阻断药,卡维地洛等,其他治疗,CHF,药,磷酸二酯酶,抑制剂,：,氨力农、米力农,钙增敏剂,：匹莫苯,钙通道阻滞药,：氨氯地平,受体激动药：多巴酚丁胺,强心苷类,cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，,故又称洋地黄类,(digitalis),药物。临床常用的有,地高辛,(,digoxin,),洋地黄毒苷,(,digitoxin,),及,毛花苷C,(,cedilanide,),。,甾核,Steroid,不饱和,内酯环,Lactone,ring,三分子洋地黄毒,糖,tri-,digitoxose,(,苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of,Digoxin,苷元,aglycone,(,正性肌力,),O,O,O,OH,OH,CH,3,H,CH,3,H,C,18,H,31,O,5,3,14,17,B,A,C,D,【,Effect and Mechanisms,】,对心脏的作用,对心肌收缩力作用,对心率影响,对心肌耗氧量影响,心肌电生理特性影响,对,ECG,影响,对神经,-,内分泌作用,对血管及肾脏的作用,地高辛,（,digoxin,）,正性肌力作用,:,心肌收缩敏捷而有力,治疗量下，直接作用于心肌，,加强心肌收缩力,，,加快心肌收缩速率。,心肌收缩力加强增加每搏输出量,心肌缩短速率提高心动周期的收缩期缩短、舒张期延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。,1.,对心脏的作用,增加心功能不全患者的心输出量，而不增加正常人的心输出量。,原因：,心功能不全者,心肌收缩力、心输出量,交感神经张力,外周阻力,心输出量,正常人,收缩血管,提高外周阻力,限制心输出,量的增加,作用机制,与增加心肌细胞内,Ca,2+,含量有关。,向宁,向肌球,肌球蛋白,作用机制,与增加心肌细胞内,Ca,2+,含量有关。,1.,对心脏的作用,负性频率作用,：,特点：,只减慢,CHF,心脏窦性频率,机制：,治疗量,心输出量敏化颈,A,窦、主,A,弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走,N,。,大量,直接抑制窦房结,意义：,负性频率,心动周期,舒张期,心室充盈好，利于心输出量增加,;,心肌自身供血,；心肌获充分休息,心功能改善。,1.,对心脏的作用,CHF,心脏耗氧量：,正常心脏耗氧,（,1,）对,CHF,心脏,收缩力,耗氧量,;,（,2,）,CO,心室内残余血量,心室容积,室壁张力,耗氧量,;,（,3,）,负性频率,耗氧量,总耗氧量,；,对心肌电生理特性的影响,窦房结自律性,房室传导,心房,ERP,浦肯野纤维自律性,机制,：,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶,细胞内,K,+,最大舒张电位（少负）自律性（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,1.,对心脏的作用,与增加迷走神经活性有关,强心苷对心电图的影响,P,R,T,P,Q,S,P,Q,R,S,T,P,治疗量早期：,T,波幅度变小，甚至倒置；,S-T,段降低，呈鱼钩状；,动作电位,2,相缩短,治疗以后：,P-R,间期延长（房室传导阻滞）；,Q-T,间期缩短：强心甙缩短心室不应期，缩短动作电位时程；,P-P,间期延长：心率减慢,。,对心电图的影响,2.,对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用,治疗量：,直接,/,反射性抑制交感神经活性；,长期应用降低循环,NA,，,抑制交感活性，改善预后,中毒量：,增强交感活性,（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。,神经内分泌作用,Digoxin,可抑制,RAS,；,强心苷促进心房利尿肽（,ANP,）分泌，恢复,ANP,受体敏感性而对抗,RAS,，,产生利尿作用,3.,对血管及肾脏的作用,血管作用：,正常人：强心甙直接收缩血管平滑肌，动脉压升高，外周阻力增高；与交感神经无关；,CHF,患者：用药后，因交感神经活性降低，负性频率作用,其效应超过直接收缩作用，血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升；,肾脏作用：,心输出量,肾血流,间接,利尿；,抑制肾小管细胞,Na,+,-K,+,-ATP,酶，减少对,Na,+,再吸收,直接,利尿,。,【,临床应用,】,一、治疗,CHF,：,各型,药理学基础：,（,1,）加强心肌收缩性，增加心输出量（,CO,）,CO,缓解,CHF,时,A,供血不足症状,CO,肾血流,尿量,水钠潴留,血容量,缓解,V,淤血症状,CO,收缩末期心室残血量,心室舒张末期压力和容积,回心血量,缓解全身,V,淤血症状,（,2,）,心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷,强心苷对不同病因引起的,CHF,疗效有差异,1.,伴有房颤及心室率快,：,疗效最好,2.,继发于,高血压,瓣膜病，先心：,疗效良好,3.,继发于甲亢，严重贫血，,vitB,1,缺乏：,疗效较差,4.,继发于,肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，,效差,5.,伴有机械性阻塞,:(,缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）,几乎无效,。,【,临床应用,】,强心苷,二、某些心律失常,心房纤颤：心房肌发生细微而不规则的纤维,性颤动。,400-600,次,/,分,首选,心房扑动：快速而规则的心房异位节律，,250-430,次,/,分,房扑,房颤,f,f,f,对室性心动过速不宜用强心苷，因可引起心室纤颤,房颤：,心房过多冲动传导至心室,心室率过快,泵血功能,强心苷,迷走兴奋,房室结传导,心室率过快,泵血功能,强心苷,心房,ERP,扑动变颤动,房扑：,心房扑动更易传导至心室,不良反应与注意事项,胃肠道反应,：注意与,CHF,未控制症状相区别,CNS,：,眩晕、头痛、疲倦、失眠；,视觉障碍,（黄视、绿视、复视等，,停药指征,）,心脏反应,：各种心律失常，,危险！,快速型心律失常：,室早,、,二联律,(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞,内失,K,+,有关。,过缓性心律失常：,窦性心动过缓,(3ng/ml,洋地黄毒甙,45ng/ml,-,停药；,3,.,注意药物相互作用,：,奎尼丁,：,90%,患者血药浓度提高一倍,合用时减少地高辛用量,30-50%,。,排钾利尿药,：低血钾,加重毒性，注意补钾；,钙阻滞剂,：维拉帕米,抑制地高辛经肾小管分泌,减量,50%,；,肝药酶诱导剂,：消胆胺类树脂,-,吸附剂,-,血药浓度,。,【,中毒预防措施,】,给药方,法,经典给药法：,先“洋地黄化”（短期内给足量，以获得足够效应，即所谓全效量。一般也宜缓给，即于数日,-1,周内给足），再每日给予维持量，以补充每日的代谢消除量。,较少采用,每日维持量法,：,目前倾向于,小剂量化,，一般采用无负荷,量,(,no-loading dose,),的维持量法，可减少中毒发生率,.,地高辛每日,0.25mg,（,0.125-0.375mg,），,经,6-7d,达到,Css,。,利尿药,(,Diuretics),1.,药理作用,促进体内潴留的水、钠排出，减少血容量和回心血量，减轻心脏前负荷，改善心功能，增加心排出量，因而缓解体循环充血、肺淤血。,增加钠排出，降低血管壁中钠含量，减少,Na,+,-Ca,2+,交换，降低血管收缩性，降低后负荷,2.,临床使用：,轻度,CHF,：噻嗪类,急性或严重,CHF,：呋塞米,/,螺内酯,血管扩张药,特点：,（,1,）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳,（,2,）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；,（,3,）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,血管扩张药,【,抗,CHF,机制,】,扩张,V,回心血量心脏前负荷肺楔压、左室舒张末压肺淤血；,（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）,扩张小,A,外周阻力后负荷,CO,A,供血,(,用于,CO,明显减少而外周阻力升高者）,硝酸甘油,：主要扩,V,。,肼屈嗪,：主要扩,A,。,硝普钠,：扩,A,、,V,。,哌唑嗪,：扩,A,、,V,。,血管紧张素转化酶,抑制药,卡托普利,(,captopril,),、,依那普利,(,enalapril,),等,抗,CHF,的作用机制,抑制,AngI,转化酶的活性,：,AngII,生成,降低儿茶酚胺、加压素、,ET,1,含量,恢复下调,1,缓激肽（,可促,NO,及,PGI,2,产生）降解,醛固酮生成,；恢复心钠肽含量及清除自由基,改善血流动力学,：,全身血管阻力，,CO,，,室壁张力，,肾血流等。,抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,致心肌肥厚、,促生长、,原癌基因表达,AT,1,受体,ACE,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,肾素,醛固酮,致心肌肥厚、,纤维化、,心脏重构,ACEI,AT,1,受体,拮抗药,缓激肽,失活肽,ACE,血管收缩,血压,保钠排钾,血容量,血管舒张,血压,利尿,糜蛋白酶,ACEI,逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。,1,、,ACEI,AngII,细胞内,DNA,，,RNA,含,量 蛋白质合成,促生长作用,2,、,ACEI,AngII,原癌基因,c-fos,c-myc,c-jun,表达 细胞生长增殖,AngII,受体,(AT,1,),拮抗药抗,CHF,特点,不仅,拮抗,ACE,途径产生的,Ang,，,同样,拮抗非,ACE,途径,(,食糜酶,),产生的,Ang,；,不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等,抗,CHF,作用类似,ACEI,，,降低患者再住院率和病死率,药物有：,氯沙坦,（,losartar,）,维沙坦,（又称,缬沙坦,valsartan,）,伊白沙坦,（,irbesartan,）,-Blocker,【,Effect and Mechanism,】,拮抗,CHF,时过高的交感神经活性,（,HR,、,心肌收缩力,、肾素分泌,、,RAS,）,上调,受体，抗心律失常,carvedilol,兼有阻断,受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。,可选用的,受体药物：拉贝洛尔,（,labetalol,）、,卡维洛尔,（,carvedilol,）、,比索洛尔,（,bisoprolol,）,Clinical Uses:,心功能分类,-,级的患者为对象，基础病因为,扩张型心肌病者,尤为合适,用于已采取了标准的利尿剂,+,ACEI+digoxin,治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。,注意：,应用初期可出现（第,3-5,周内）心功能恶化，,须小量给药,，,逐渐增量,到最大耐受剂量（数月内）。,不能突停。,-Blocker,其他抗,CHF,药物,磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯,(PDE,),cAMP,正,性肌力和扩血管外周阻力,心输出量,。,用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、,利尿药、扩血管药反应差者。,长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,氨立农,(,amrinone,),、,米力农,(,milrinone,),钙通道阻滞药（,CCB,）,短效,CCB,如硝苯地平等可使,CHF,恶化，增加,CHF,者的病死率，不适于,CHF,治疗,长效,CCB,如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗,CHF,时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗,TNF-,及,IL,等作用。,钙增敏剂,增加肌钙蛋白,C,对钙离子敏感性，增加收缩力但,不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张,力副作用。多数还兼具,PDE,抑制作用,常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮,受体激动药,多巴酚丁胺、异波帕胺,心力衰竭治疗建议概要（,2002,）,不同心功能分级心力衰竭患者的治疗,NYHA,心功能,级：,控制危险因素；,ACE,抑制剂,。,NYHA,心功能,级,：,ACE,抑制剂,；,利尿剂,；,-,受体阻滞剂,；,地高辛,用或不用。,NYHA,心功能,级：,ACE,抑制剂,；,利尿剂,；,-,受体阻滞剂,；,地高辛,。,NYHA,心功能,级：,ACE,抑制剂,；,利尿剂,；,地高辛,；,醛固酮受体拮抗剂,；病情稳定者，谨慎应用,-,受体阻滞剂,。,思考题,1.,治疗,CHF,的药物有哪几类？主要代表药？,2.ACEI,治疗心衰的机制如何？,3.,简述强心苷正性肌力作用的机理。,4.,试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？,5.,如何防治强心苷中毒？,6.,试述强心苷的药理作用？,Thank you!,