NSAIDs所致消化道粘膜损伤的防治.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,NSAIDs,概述,NSAIDs,的不良反应,消化道防御机制,NSAIDs,消化道损伤机制,NSAIDs,所致消化道损伤的防治,1898,年，德国拜耳公司合成了阿司匹林，标志着,NSAIDs,时代的开始,中国早期的阿司匹林广告,古希腊、罗马用柳树皮叶等,1860,年 合成水杨酸,1898,年 合成阿司匹林,1950s,保泰松,1960s,消炎痛,1970s,布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康,1980s,舒林酸、阿西美辛,1990s,萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布,COX,非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等,COX-2,倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸,COX-2,特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等,COX-1,特异性抑制剂：小剂量阿司匹林,解热作用,镇痛作用,消炎作用,创伤,/,过敏原,细胞膜磷脂,花生四烯酸,内过氧化物,白三烯及相关化合物,前列腺素及其他介质合成与释放,红肿,瘙痒,疼痛,NSAIDs,环氧化酶,脂氧化酶,磷脂酶,A2,抑制,NSAIDs,广泛应用于临床各科室,风湿性疾病,预防心血管疾病,炎性疾病：骨关节炎,软组织疾病和运动性损伤,止痛,NSAIDs,概述,NSAIDs,的不良反应,消化道防御机制,NSAIDs,消化道损伤机制,NSAIDs,所致消化道损伤的防治,消化道不良反应,心血管系统不良反应,肝脏不良反应,泌尿系统不良反应,血液系统不良反应,神经系统不良反应,过敏反应,消化道损害的主要症状,消化不良,上腹疼痛,恶心,食欲减退,消化道损害的主要表现,黏膜炎症或糜烂,溃疡,美国长期服用,NSAIDs,药物的人群中约,25%,出现消化性溃疡，其中,2-4%,的患者发生溃疡穿孔。导致每年约,100000,人次住院，其中致死病例大于,7000,例,亚太地区,14,个国家,1826,例患者的内镜检查中证实：,NSAIDs,引起的胃肠损害有不同的倾向,-,长期使用,NSAIDs,约有,37%,的患者发现有胃十二指肠病损,-,同时有,24%,的患者有明显的溃疡,Lanza FL,Chan FK et al.Am J Gastroenterol.2009 Mar;104(3):728-38.,蒋宗滨,.,非甾体抗炎药不良反应的临床研究,.,中国疼痛医学杂志,.2006 12(4),西班牙,26,所医院,2001,年资料，,8010,例严重消化道事件，死亡率为,5.7%,尽管上消化道入院率是下消化道的,6,倍，但死亡率相似，分别为：,5.7%,和,5.3%,（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）,由,NSAIDs,引起的死亡率占总体：,36.3%,其中,90%,为,60,岁以上的老年人,在西班牙,2001,年由,NSAIDs,引起的消化道事件所致的死亡人数比,AIDS,所致死亡人数高,50%,Angel LANAS et al.,Chin J Dig Dis.2006;7(3):127-33.,NSAIDs,药物心血管不良反应多发生于,COX-2,药物,2005,年,APPROVE,和,APC,研究报道了,COX-2,药物增加心血管不良反应发生概率,有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期服用罗非昔布,增加发生血管栓塞的累患率,两组间前,18,个月血管栓塞累患率无明显差异，后,18,个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组,Bresalier RS,Sandler RS et al,.N Engl J Med 2005;352:1092 102.,塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关,三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每,1000,例每年）分别为,11.4,、,7.8,、,3.4,n=2035,Solomon SD,McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005;352:1074 80.,NSAIDs,概述,NSAIDs,的不良反应,消化道防御机制,NSAIDs,消化道损伤机制,NSAIDs,所致消化道损伤的防治,胃粘液,-,黏膜屏障,粘液层,上皮细胞,pH2,pH7,胃腔,上皮细胞分泌,HCO,3,-,扩散入粘液,中和胃腔中反弥散来的,H,+,维持胃腔与黏膜间的,pH,阶差,完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障,充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件,黏膜的血运循环和上皮细胞更新,胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须,正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，,3-5,天就更新一次,在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一,表皮生长因子,(,EGF),促进损伤修复,表皮生长因子,EGF,上皮细胞移行,分裂,分化,增殖,早期修复:,EGF,促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损伤部位,迅速恢复其完整性,又称整复,(,restitution),发生于损伤后数分钟,晚期修复:,EGF,强烈促进细胞分裂,分化,增殖,完成最终修复,前列腺素,（,PG,）,对胃黏膜上皮细胞的保护作用,促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和,CHO,3,-,加强黏膜血运循环和蛋白质合成,因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素,NSAIDs,概述,NSAIDs,的不良反应,消化道防御机制,NSAIDs,消化道损伤机制,NSAIDs,所致消化道损伤的防治,胃黏膜直接毒性作用,抑制前列腺素合成,促进炎性介质释放,NSAIDs,进入黏膜上皮细胞,使细胞渗透性增加,NSAIDs,在细胞内产生大量的,H,+,产生细胞毒作用,NSAIDs,在胃腔内形成大量的,H,+,NSAIDs,在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面,NSAIDs,在胃黏膜表面电离，产生,H,+,干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复,消化道损伤,NSAIDs,在胃腔内电离，产生,H,+,消耗粘液,-,碳酸氢盐屏障中的,HCO,-,COX-1(,生理性,),COX-2,（炎症诱导）,NSAIDs,细胞保护作用,血小板活性,前列腺素,前列腺素,花生四烯酸,COX-2,选择性,NSAIDs,Vane JR,Bottling RM.Thromb Res 2003;110:255-258.,PG,合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少,胃黏膜上皮细胞缺乏粘液,-,碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀,花生四烯酸,COX,途径抑制,LOX,途径增强,NSAIDs,白三烯生成增多,NSAIDs,抑制花生四烯酸环氧合酶,（,COX,）,代谢途径脂加氧酶,（,LOX,）,代谢途径,中性粒细胞趋化,黏附血管内皮,黏膜血流灌注减少,白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基,O,2-,对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整,栾好波，齐鲁要事，,2007 26,（,5,）：,297-299,黏膜防御屏障,NSAIDs,损伤机制,粘液,碳酸氢盐层,对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液碳酸氢盐屏障,上皮细胞层,多重因素破坏上皮细胞及腺体,胃黏膜血流,抑制,PG,合成,炎性介质释放,中性粒细胞黏附,NSAIDs,概述,NSAIDs,的不良反应,消化道防御机制,NSAIDs,消化道损伤机制,NSAIDs,所致消化道损伤的防治,评估患者,NSAIDs,致消化道损伤危险度,合理运用药物防治,NSAIDs,相关溃疡,ACG,NSAIDs,相关溃疡指南,指出：,NSAIDs,相关溃疡高危人群有：,既往的溃疡病史,高龄,(,65,岁,),持续小剂量阿司匹林（展开）,NSAIDs,药物剂量使用过大,与抗凝剂的联合使用,与糖皮质激素的联合使用,心血管系统疾病史,嗜烟酒史,Lanza FL,Chan FK et al.Am J Gastroenterol.2009 Mar;104(3):728-38.,ACG,指南指出,布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤风险较小,舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大,高危因素,相对危险度,年龄,6075,岁,2.05.5,有上消化道疾病史,1.25.3,有消化性溃疡病史,2.33.1,有过消化道出血史,2.613.5,大剂量,NSAIDs,7.0,中等剂量,NSAIDs,9.0,持续小剂量阿司匹林,1.512.7,持续抗凝治疗,6.419.3,长期服用皮质类固醇激素,1.62.2,长期服用选择性,5,羟色胺再吸收抑制剂（,SSRI,）,6.3,严重的类风湿性关节炎,2.3,心脏病史,1.31.8,幽门螺杆菌阳性,1.82.4,Rostom A,Moayyedi P et al.Aliment Pharmacol Ther.2009 Mar 1;29(5):481-96.,一项包括,2,747,名类风关患者及,1,091,名骨关节炎患者的研究显示,治疗期间，每年类风关患者因服用,NSAIDs,药物而住院的比率约为,1.58%,服用,NSAIDs,药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出,5.2,倍,Fries JF,Williams CA et al.Am J Med.1991 Sep;91(3):213-22.,高危,History of a previously complicated ulcer,especially recent,大于,2,个危险因素,中等危险,(1 2,危险因素,),年龄,65,岁,大剂量,NSAIDs,治疗,有溃疡病史,长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药,低位,无危险因素,ACG,指南指出,-,幽门螺杆菌,H.pylori,是,NSAIDs,致消化道损伤独立危险因素,该研究包括了,2002,年前,16,项病例对照研究，结果发现,NSAIDs,是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比,（,OR,）,为,4.85,HP,感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比,（,OR,）,为,1.79,但,NSAIDs,与,HP,感染同时存在时，其比值比,（,OR,）,为,6.13,，几乎是两者单独比值比之和,Huang JQ,Sridhar S,.Lancet 2002;359:14 22.,消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（,2008,黄山）指出,胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，对,NSAIDs,溃疡有治疗作用,中华消化杂志编委会，,2008 28(7)447-450,达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层并上调防御修复因子，多种机制对抗,NSAIDs,所致消化道损伤,达喜胃黏膜表面形成保护层，即刻中和胃酸，维持胃腔,ph3-5,正常范围,Miederer SE,et al.2003 4(3):140-146(7),机制一：达喜保护胃黏膜免受,NSAIDs,直接侵袭，与,PPI,协同保护胃黏膜,机制二：达喜促进前列腺素生成，多重机制对抗,NSAIDs,所致消化道损伤,机制三：达喜促进,EGF,生成，促进胃黏膜上皮细胞更新，加速,NSAIDs,所致消化道损伤修复,PPI,抑制胃壁细胞,Na+-K+-ATP,酶活性,胃酸分泌减少,保护胃黏膜免受,H,+,侵袭,达喜于胃黏膜表面,层状网络晶格沉积,及时中和胃酸,形成保护膜及,HCO3-,储池,中和,NSAIDs,电离出的,H,+,，减少,NSAIDs,对胃黏膜的直接刺激,孙波 李兆申,世界华人消化杂志,2000,8(3),NSAIDs,减少内源性前列腺素生成,改善胃黏膜血流,胃黏膜血供不足,胃黏膜上皮细胞,保护,损伤,促碳酸氢盐分泌,保护,达喜促进前列腺素合成,张,金章，黄裕新世界华人消化杂志，,1999,，,7(5),：,410,411,达喜促进胃黏膜上皮细胞,EGF,与,EGFR,表达,胃黏膜上皮细胞,修复,NSAIDs,致胃黏膜上皮,细胞膜凋亡,PPI,诱导细胞凋亡,Tarnanski AS,et al.JPhysiol Paris 2000;94:93-98,G1,期,G2,期,S,期,对照组,49.5,18.4,29.4,奥美拉唑组,45.3,*,27.4,#,30.3,奥美拉唑致胃,SGC-7901,细胞株细胞周期改变,(,),与对照组比较，,*:P0.05,，,#:P0.05,。表明奥美拉唑早期致细胞周期改变，后出现细胞凋亡,朱永良、杜勤，中华消化杂志,2001 21(4),：,212-214,对这些细胞进行,p53,、,GADD,45,、,p15,，,16,，,18,，,19,和,bcl-2,测定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响这些基因的活性状态,奥美拉唑作用前胞内,ATP,合酶活性为,0.326-0.387,，而在奥美拉唑作用,72 h,后降为,0.054-0.103,。,ATP,合酶活性出现显著下降，提示奥美拉唑可能通过影响线粒体而致细胞调亡,多项临床及基础研究表明,-,达喜有效防治,NSAIDs,所致消化道损伤,分别以萘丁美酮,(,瑞力芬,),、吲哚美辛,(,消炎痛,),、乙酰水杨酸,(,阿斯匹林,),复制大鼠,NSAIDs,所致胃粘膜损伤模型,(,n=56,),以光镜和扫描电镜观察损伤及预防应用西咪替丁、铝碳酸镁及硫糖铝后胃粘膜形态学改变，同时测定胃粘膜血流,(,GMBF,),、,6,-,酮,-,前列环素,F,1,(6-keto-PGF,1,),、,胃粘膜损伤指数,（,LI,）,水平,孙波 李兆申，世界华人消化杂志，,2000 8,（,3,）,预先服胃达喜能显著增加胃黏膜血流量,GMBF,（,2.890.80V,），,显著提高胃黏膜,6-ketoPGF1,水平（,9447ng/g,），显著降低黏膜损伤指数,LI,（,1.040.76,），,与吲哚美辛组相比均,P0.01,Tarnanski,的研究比较了达喜、奥美拉唑促胃黏膜,EGF,、,EGF-R,作用,将,64,只老鼠随机分为三组，分别给予达喜、奥美拉唑、生理盐水，比较,EGF,及,EGF-R,表达水平,Tarnanski AS,Tomikawa M.JPhysiol Paris 2000;94:93-98,显示：达喜与安慰剂比较,可显著增加,EGF,和,EGFR,水平,(,P0.001,),84,只大鼠分别预防性给予铝碳酸镁、,0.9,氯化钠溶液鼻饲,4,天,第,4,天给药后用阿司匹林建造消化道损伤模型,第,5,天处死大鼠用透射电镜检测细胞间隙的变化,张冬红 董秀云等，中华消化杂志，,2008,，,28,（,5,）：,328,332,研究显示：达喜预处理的阿司匹林损伤模型组中，胃黏膜上皮细胞间隙显著小于生理盐水对照组（,P0.05,）,一项多中心随机双盲对照研究包括了,170,名类风关患者，均使用双氯酚酸、吡罗昔康治疗类风关,1,月以上，并出现上消化道不适或已内镜下确认有消化道黏膜损伤的患者,随机分为两组，继续服用小剂量,NSAIDs,药物,111.2mmol/,天，一组同时服用达喜,27.8mmol/,天，另一组为对照组,Dollinger HC,Liszkay M.,Eur J Gastroenterol Hepatol,1993;5(3):133-137,类风湿性关节炎长期服用,NSAIDs,患者服用达喜,3,周,-6,周后，治疗成功率达,88%,，而对照组为,66.7%,，达喜显著减轻长期服用,NSAIDs,所致消化道损伤（,p0.001,）,平均黏膜损伤指数,胃黏膜损伤（,n=150,）,类风关患者长期服用小剂量,NSAIDs,药物，很有可能发生,NSAIDs,所致消化道损伤，甚至内镜下可见的黏膜损伤,如果必须长期服用,NSAIDs,，加用胃粘膜保护剂能有效预防、治疗,NSAIDs,相关消化道损伤,采用多中心、随机、平行对照研究，将,88,例经胃镜证实伴幽门螺杆菌感染的成人活动期胃溃疡患者，随机分为试验组,(,45,例,),和对照组,(,43,例,),治疗第,1,周两组均予幽门螺杆菌根除三联疗法，试验组同时给予铝碳酸镁咀嚼片联合奥美拉唑胶囊。对照组仅给予奥美拉唑胶囊,比较两组患者,组内镜下溃疡愈合总有效率及病理组织学检查（腺体密度和腺管形态）,铝碳酸镁研究协作组,.,中华消化杂志，,2005,，,23,（,6,）：,740-743,铝碳酸镁联合奥美拉唑治疗,8,周后,两组内镜下溃疡愈合总有效率差异无统计学意义,(P,0.05).,病理组织学检查显示试验组腺体密度和腺管形态恢复显著优于对照组,(P,0.05).,好,转,例,数,NSAIDs,广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、心内科等,虽然在抑制,COX,选择性、剂型、用量用法上做了改进，,NSAIDs,的不良反应，尤其是消化道损伤，无法消除,ACG,NSAIDs,相关溃疡指南,指出：大剂量,NSAIDs,及持续小剂量阿司匹林、联合使用抗凝剂的患者均是,NSAIDs,相关溃疡的高危人群，应预防性用药，避免,NSAIDs,所致消化性溃疡,消化性溃疡病诊断与治疗规范建议,(,2008,，黄山,),：胃黏膜保护剂对治疗,NSAIDs,溃疡有效,达喜作为一种胃黏膜保护剂，能减轻,NSAIDs,直接侵袭作用,上调防御修复因子，促进前列腺素合成，促进,EGF,及其受体表达，促进黏膜上皮修复。与,PPI,联用应用有效防治,NSAIDs,所致消化道黏膜损伤，提高溃疡愈合质量,