关于儿童阻塞性睡眠呼吸暂停.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,、背景,关于儿童睡眠呼吸暂停低通气综合征（,obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS,）,关于,Orexin-A,关于,Orexin-A,与,OSAHS,的关系,研究目的,1.1,儿童,OSAHS,是一种以上呼吸道部分阻塞和,/,或间歇地完全阻塞（阻塞性呼吸暂停）为特征的睡眠呼吸紊乱,.,最常见的病因是扁桃体及腺样体肥大。,主要表现为睡眠模式改变和睡眠时通气的中断,.,1.1,儿童,OSAHS,临床表现：,夜间打鼾、张口呼吸、睡眠不安等。,如果不及时治疗，可能导致生长障碍、心血管疾病、学习能力差、认知功能障碍，严重者甚至引起儿童猝死。,手术切除扁桃体、腺样体是治疗儿童,OSAHS,的主要方法，手术有效率达,90%.,OSAHS,与,PS,儿童,OSAHS,的发病率为,2%,，而鼾症（,PS,）的发生率为,20%.,PS,是指不伴有阻塞性呼吸暂停、睡眠中频繁觉醒或气体交换异常的打鼾。,1.1,儿童,OSAHS-,诊断,PSG,监测是诊断小儿,OSAHS,的金标准,.,PSG,可提示睡眠的结构，口鼻气流和胸腹式呼吸运动、心电图、脑电图、腓肠肌肌电图、,SaO2,及,L SaO2,AI,、,HI,、,AHI,、,MAI,等指标。,PSG,缺点：价格昂贵、耗费时间、人力，不能在自然睡眠状态下监测等原因，不适用于流行病学调查及临床筛查。,目前能为儿童做睡眠监测并进行结果分析的睡眠实验室还不多,从而延误确诊和治疗时间,1.1,儿童,OSAHS-,诊断,如果有其他简易方法（如：一种血清学指标）来初步筛查可疑病人做进一步的,PSG,检查，使它能够被早期诊断、早期治疗，将会有很重要的临床意义。,1.2,关于,Orexin-A,Orexin-A,是一种存在于下丘脑，具有重要调节功能的神经肽，对睡眠与觉醒也有重要调控作用。,Orexin,能神经元密集地投向参与睡眠调控的脑区。,Orexin,基因敲除小鼠可产生与人发作性睡病极为相似的症状和脑电图表现。,Nishino,等报道,84.2%,的发作性睡病患者脑脊液及血浆中,Orexin-A,水平明显降低。,另外，在篮板、脑室或侧脑室内局部注射,Orexin,可引起睡眠减少、觉醒增加。因此，可以确定中枢,Orexin,系统对睡眠,-,觉醒周期的调控起关键作用。,1.3,关于,Orexin-A,与,OSAHS,的关系,在成人国内外已有关于,OSAHS,患者血浆,Orexin-A,水平变化的报道，但结果尚不一致。,Sakurai S,等认为,Orexin-A,是反映,OSAHS,严重程度及治疗反应的血清学指标，可作为筛选临床可疑,OSAHS,患者的一种准确和廉价的方法。,然而，有关,Orexin-A,水平与儿童,OSAHS,的关系方面国内外尚未见报道。,1.3,关于,Orexin-A,与,OSAHS,的关系,OSAHS,病理生理学的基础改变是反复发作的低氧血症和高碳酸血症，由此可导致神经体液的一系列改变。,我们假设,OSAHS,患儿在导致神经体液的一系列改变的同时，也引起,Orexin-A,的改变。,1.4,研究目的,本研究通过临床诊断试验的评价方法，评估,Orexin-A,在筛选,OSAHS,时作为血清学指标的用途。从而为儿童,OSAHS,的诊断寻找一种较为准确、价廉、易于推广的诊断方法。,2,、资料与方法，,2.1,研究对象,自,2005,年,10,月至,2006,年,10,月因睡眠打鼾在我院门诊就诊及住院的儿童。,所有患儿经询问病史、进行相关检查排除心血管系统、呼吸系统、泌尿系统、内分泌、代谢性疾患以及神经肌肉病者。所有受试者均食欲正常，均无食欲亢进或厌食情况。,2.2,研究方法：技术路线,打鼾儿童,检测血清,orexin-A,PSG,监测,OSAHS,组 对照组,统计学分析、诊断价值评价,2.2,标本的采取及盲法测定,测量采用单盲原则，检测者在未知被测标本所代表患者的确诊诊断的前提下完成定量检测工作。,采用竞争酶联免疫分析法,(EIA),测定血清,Orexin-A,水平，所用试剂盒购自浙大生物基因工程有限公司，由美国,ADR,公司生产，所有标本严格按照说明书操作。,2.2,研究方法：,PSG,监测,采血当晚全部受试者均采用澳大利亚,COMPUMEDICS,公司,E,系列多导睡眠监测仪进行,PSG,监测。,监测时间为自受监当晚就寝至次日早晨觉醒连续检查至少,7,小时。,检测项目包括脑电图、眼动电图、口鼻气流、胸腹运动、,SaO2,等指标，根据监测结果计算,MAI,、,AHI,、,LSaO2,、,MSaO2,等，同时计算,BMI,。,2.2,诊断,OSAHS,的金标准,诊断标准依据中华医学会耳鼻咽喉科分会,2002,年,4,月制定的诊断依据并参考国内外其它文献来制定，即：睡眠过程中口鼻气流量较基础水平降低,50%,以上，持续时间,6s,，伴血氧饱和度下降,4%,为低通气；口鼻气流停止,6s,为呼吸暂停；以,AHI5,次,/h,伴,LSaO292%,作为儿童,OSAHS,的诊断标准。,按,AHI,将,OSAHS,组又分为轻度组（,5,次,/hAHI,10,次,/h,）、中度组（,10,次,/hAHI,20,次,/h,）、重度组（,AHI20,次,/h,）。,2.2,PS,诊断标准,PS(,对照组,),：（,1,）睡眠时打鼾（,2,）无打鼾引起的白天症状或睡眠紊乱（,3,）,PSG,的表现为经常在睡眠中有长时间的打鼾睡眠期间无觉醒、睡眠不受干扰、血氧饱和度和二氧化碳在正常范围表现为该年龄正常的睡眠形式表现为该年龄正常的睡眠中呼吸形式不符合其他睡眠障碍性疾病的诊断标准。,样本含量,经金标准确诊为,OSAHS,的（,AHI5,次,/h,）患儿,40,例（,OSAHS,组），男,24,例，女,16,例，年龄,7.01.4,岁；,其中，轻度,14,例、中度,17,例、重度,9,例。,排除,OSAHS,者（原发性鼾症）纳如对照组为,20,例（,AHI5,次,/h,），男,12,例，女,8,例，年龄,7.31.2,岁；,2.3,统计学处理,采用,PEMS 3.1,统计软件和,Microsoft Excel 2000,软件进行处理和分析,以,PSG,监测结果作为金标准，根据血清,Orexin-A,不同水平与金标准比较得出的灵敏度、假阳性率（,1-,特异度）绘制,ROC,曲线确定血清,Orexin-A,最佳截断值，使用,Microsoft Excel 2000,软件计算诊断性试验的灵敏度、特异度,对数据进行分层处理，计算不同检测水平的阳性似然比。,3.,结 果,3.1,各组研究对象基本情况比较,OSAHS,组的年龄（,7.01.4,）与对照组（,7.31.2,）相比（,t=-0.31,，,P=0.71,）,以及两组间男,/,女性别相比差别均无统计学意义（,P,0.05,）。,OSAHS,组,BMI,与对照组比较差异无统计学意义（,t=-0.92,，,P,0.05,）。,表,1,两组研究对象睡眠监测指标及血清,Orexin-A,水平比较,）,组 别,合计,BMI,(Kg/m,2,),AHI,（次,/h,）,MAI,（次,/h,）,LSaO,2,（,%,）,Orexin-a (ng/ml),全组,男,女,对照组,20,17.513.75,1.50.5,1.30.4,96.72.5,0.280.11,0.290.11,0.270.11,OSAHS,组,40,18.303.97,15.25.4,15.33.2,74.85.9,0.490.10,0.480.10,0.500.10,t,值,0.92,11.23,10.45,12.18,4.93,3.74,6.59,P,值,0.05,0.01,0.01,0.01,0.01,0.01,0.01,表,2,不同血清,Orexin-A,水平诊断,OSAHS,的灵敏度和特异度,Orexin-A,（,ng/ml,）,灵敏度（,%,）,特异度（,%,）,0.26,98.50,8.20,0.28,96.70,22.68,0.30,93.10,46.35,0.32,90.56,68.22,0.34,88.42,75.41,0.36,85.00,80.00,0.38,75.15,87.32,0.40,62.32,92.60,0.42,55.64,98.60,0.44,47.61,99.70,图,2,检测血清,Orexin-A,来诊断,OSAHS,的,ROC,曲线,A,A,表,3,血清,Orexin-A,筛查,OSAHS,的敏感性及特异性,血清,Orexin-A,PSG,标准,合计,OSAHS,非,OSAHS,阳性,34,4,38,阴性,6,16,22,合计,40,20,60,注：,1,）血清,Orexin-A,水平大于,0.36ng/ml,者认为阳性,血清,Orexin-A,筛查,OSAHS,的诊断价值评价,如果患儿,Orexin-A,水平高于,0.36ng/ml,（最佳截断值），则患儿患有,OSAHS,的可能性增加，其灵敏度为,85.00%,，特异度为,80.00%,。,正确判断,OSAHS,的阳性似然比,4.25,，结果与,PSG,诊断的符合率（一致率）为,83.33%,，,Orexin-A,0.36 ng/ml,时诊断,OSAHS,的阳性预测值为,84.37%,，而排除,OSAHS,的阴性预测值为,82.14%,。,OSAHS,患儿血清,Orexin-A,分层检验结果,结果显示：,Orexin-A,0.26ng/ml,时，,+LR,为,0.125,；,0.26Orexin-A,0.32ng/ml,时，,+LR,为,2.19,；,0.32Orexin-A,0.38ng/ml,时，,+LR,为,3.58,；,0.38Orexin-A,0.44ng/ml,时，,+LR,为,9.83,；,0.44ng/mlOrexin-A,时，,+LR,为,47,；应用阳性似然比，可计算疑诊患者患,OSAHS,的验后概率，进而估算其患病的几率。,表,4 OSAHS,患者轻、中、重组血清,Orexin-A,水平比较（,x,s,）,组 别,例数,Orexin-a(ng/ml),轻度组,14,0.370.10,中度组,17,0.480.09,重度组,9,0.610.07,F,值,3.83,P,值,0.03,表,5 OSAHS,组血清,Orexin-A,水平与各睡眠监测指标相关性分析结果,指 标,r,P,AHI,0.427,0.02,MAI,0.468,0.02,LSaO,2,-0.527,0.00,MSaO,2,-0.541,0.00,BMI,-0.212,0.26,OSAHS,组手术前后各项指标及血清,Orexin-A,水平变化,组别,例数,AHI,MAI,LSaO,2,血清,Orexin-A,术前,12,17.24.4,16.33.1,72.83.9,0.600.11,术后,12,6.21.5,4.91.3,89.62.9,0.360.10,t,值,4.87,3.88,5.16,3.51,P,值,0.01,0.01,0.01,0.01,4,、讨 论,在我国，人口基数大，儿童病人多，而医疗检查设施少，特别是儿童,PSG,检查，由于费用、人员、设备等方面原因，还不能广泛开展，在这种情况下，寻找能够初筛,OSAHS,的方法就显得尤为重要。,近年来的研究表明,Orexin-A,可以影响下丘脑多个内稳态中心区，并进一步控制觉醒状态，通过下丘脑背缝核区和篮板区的神经活动来提高觉醒程度从而抑制快动眼相睡眠（,REM,）。,4,、讨 论,虽然儿童,OSAHS,与成人在病因、发病机制及临床表现等方面有所区别，但也存在着严重的睡眠结构的紊乱，特别是深睡眠和快动眼睡眠（,REM,）减少。根据以上论点用检测血清,Orexin-A,水平来初步筛查,OSAHS,理论上是可行的，我们对实际病人进行的研究结果，也证实了这一点。,4,、讨 论,儿童,OSAHS,患者血清,Orexin-A,水平显著高于对照组且,OSAHS,重度组,Orexin-A,水平高于轻、中度组,。,界值以,Orexin-A,0.36ng/ml,时综观效果最好，在此水平上血清,Orexin-A,筛查诊断,OSAHS,的灵敏度为,85.0%,，特异度为,80.0%,。,若,Az,为,0.7,0.9,，诊断价值为中等；由此可见本研究用检测,Orexin-A,来诊断,OSAHS,有中度准确性。,以上结果表明，血清,Orexin-A,可以作为一种血清标志物来初步筛查可疑,OSAHS,患儿。,4,、讨 论,此方法与,PSG,诊断的结果相比时，二者相同的百分率为,83.33%,。,Orexin-A,0.36 ng/ml,时正确诊断,OSAHS,的阳性预测值为,84.37%,，也就是说,Orexin-A,0.36 ng/ml,时患有,OSAHS,的概率时,84.37%,，我们认对这部分患儿应尽早做,PSG,监测，以便及时对存在,OSAHS,者进行治疗。,而排除,OSAHS,的阴性预测值为,82.14%,，也就是说,Orexin-A,0.36 ng/ml,时排出,OSAHS,的概率为,82.14%,，对这部分患儿可结合临床表现，建议门诊随访。,4,、讨 论,我们对血清,Orexin-A,水平作了分层检测分析，得出各层的阳性似然比（,+LR,），临床医师可根据就诊病人的病史、症状、体征，以及其他一些问卷资料和实验室指标，估计其患病的验前概率，并通过血清,Orexin-A,检测结果得出的,+LR,，可初步计算疑诊病人患,OSAHS,可能性，有助于进一步诊断及治疗,OSAHS,患儿。,4,、讨 论,而且,12,例,OSAHS,患者术后血清,Orexin-A,水平较术前降低。,提示血清,Orexin-A,能够反映,OSAHS,患者治疗效果。,血清,Orexin-A,水平与,AHI,、觉醒指数呈正相关，与,LSaO2,、,MSaO2,呈负相关。,这些结果提示：患者血清,Orexin-A,水平与,OSAHS,的临床严重程度是相关的，有助于早期识别,OSAHS,患儿，以采取积极有效的治疗措施。,4,、讨 论,需要指出的事，我们研究结果的敏感性和特异性不是很高，这可能与我们的样本量较小有关。如果增加样本量，况且能够与临床表现筛查,OSAHS,联合进行筛检，可能会大大提高敏感性和特异性，对临床将更有指导意义。,4,、讨 论,检测,Orexin-A,水平只需患者清晨血约,12ml,，无需添置新的机器（尤其是昂贵的,PSG,仪）。无需睡眠检测技术专业人员，更无需患者入院留观，对病人的生活和睡眠无影响，检查费用低，因而容易被患者接受。可以有效而可靠的在门诊初筛,OSAHS,患儿以及鉴别,OSAHS,和,PS,。,4,、讨 论,儿童,OSAHS,患者血清,Orexin-A,水平升高，其可能原因为：由于缺氧造成儿童夜间不断觉醒、睡眠片段化，间歇性缺氧导致交感神经系统的活性增加，从而使下丘脑后部的食欲素神经元受到刺激，导致食欲素分泌增加。食欲素神经元可将这种刺激投射到单胺能神经元抑制脑胆碱能神经元的快速眼动活动，从而抑制,REM,期睡眠，并引起组胺释放，使觉醒增加。而,OSAHS,患儿恰恰存在明显的,REM,剥夺现象。因此，食欲素神经元兴奋传递增加，不仅影响了患者的微觉醒，而且导致血清,Orexin-A,水平增高。而本研究中血清,Orexin-A,水平与觉醒指数呈正相关也符合上述观点。,4,、结论,综上所述，我们认为，检测血清,Orexin-A,水平,由于它的无创性、安全性、易行性、廉价性以及诊断的可靠性，也许可以作为一种生物学指标来初步筛查可疑,OSAHS,的患儿并且可以作为判断,OSAHS,病情严重程度以及治疗效果的血清学指标。,但由于目前对,Orexin-A,临床研究还比较少，通过检测血清,Orexin-A,来初筛睡眠呼吸暂停低通气综合症仅是一种新尝试，仍然需要进一步大规模多中心随机双盲对照实验来证实。,致 谢,感谢我的导师徐佩茹教授三年来对我思想和学业上的悉心指导和教诲。,感谢多力坤主任在我的课题立题和设计中给予的精心指导和无私帮助。,感谢徐秦教授、杨魁兰教授、张卫平教授、严媚主任、李明霞主任以及王莉老师对论文所提出的宝贵意见和建议。,感谢睡眠中心叶红技师、检验科古丽娜老师。,