疼痛外周.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,疼痛与镇痛,Pain and analgesia,在人类历史发展的长河中，疼痛始终伴随着人们的生命活动，在人生老病死过程中都可以感受到疼痛，但对疼痛的认识却经历了漫长岁月,。,绪论,古代人类对由于创伤、疾病、天灾人祸所造成的痛苦，认为是触怒亡帝神灵后所受到的惩罚，,Pain,一词即来源于希腊语,poena,和拉丁语,Pulishment,，均由惩罚的含义衍生而来。,古希腊的希波克拉底,:4,种体液即血液、粘液、胆汁和黑胆汁的增减而产生疼痛的看法。,亚里士多德：视觉、听觉、味觉、嗅觉和触觉，若各种感觉特别是触觉因生命热,(vital heat),过剩而产生疼痛。,Aristotle,Hippocrates,特化理论,Specificity theory,19,世纪：疼痛是一种特殊的感觉，有其自身的感受装置，并独立于触觉和其他感觉。,查理斯 贝尔,Charles Bell,（,1774-1842,）,文艺复兴时期,1811,年：感觉受体,莫里茨 西夫,Moritz Schiff,（,1823-1896,）,1858,年：特化理论,马克西米兰 冯 弗雷,Maximilian von Frey,（,1852-1932,）,1896,：痛点,pain spot,现代,疼痛是与,实际或潜在的组织损伤,有关的,不愉快感受,与,情感体验,。,国际疼痛研究协会,(IASP),Bonica JJ.Pain.1979;6(3):2478.,疼痛患者分四大类：,客观疼痛患者,不明原因的疼痛患者,夸大疼痛患者,诈病说谎者,慢性疼痛具有多方面的继发性获益：控制他人，赢得关注，惩罚他人，控制愤怒，逃避亲密关系等。,疼痛的外周机制,一、,痛觉与痛觉过敏和触诱发痛,的概念（,Pain,hyperalgesia and allodynia.,）,一、痛觉与痛觉过敏和触诱发痛的概念,疼痛是人体患有某种疾病后最常出现的表现之一。,伤害性刺激,神经末梢,神经冲动,传入大脑,不舒适的感觉 疼痛。,耐受性：女性,/,男性,不同人体组织器官：皮肤,/,内脏,有的器官损伤后不会有疼痛的感觉：如毛发损伤。,影响痛觉产生和疼痛强度的因素,（一）痛觉和伤害性感受,1.,疼痛,(pain),：,是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。,痛觉是一种令人讨厌的包含性质和程度各不相同的,复合感觉,。,第五大生命体征：呼吸、脉搏、血压、体温、疼痛。,1),痛觉可为机体提供躯体受到威胁的警报信号，对机体具有保护功能。,2),痛觉常与自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应交织在一起。,3),由于,疼痛感觉的复杂性,及,易受个体过去经验,的影响，有,极大的变异性,，所以它比其他感觉更难研究。,痛觉的特征,（掌握）,疼痛是损伤性刺激作用于人体所引起的一种不舒服的感觉，许多疾病都伴随有疼痛症状的出现，因此，痛觉作为对人体伤害和疾病的一种警报，能够引起人体产生一系列的防御性、保护性反应。,痛觉可为机体提供躯体受到威胁的警报信号，,对机体具有保护功能。,无痛症（,indeference to pain),然而世界上竟然也有无痛觉的人，据,人体奇观,一书介绍，目前世界上已经发现无痛觉的人有,50,多例。,例如我国安徽省休宁县一个叫金晨的小女孩，从出生后,6,个月被父母发现是一个没有痛觉的人。,无痛症表现,她在打针时从来不哭。,自己常咬伤舌头和手指时，尽管已是鲜血淋漓，也毫无痛苦的感觉。,有时会喝下刚刚倒出来的开水，舌头烫得起疱，她自己却会从容地把烫伤产生的疱皮撕下来。,她的右脚趾和右前臂都曾经骨折过，但是毫无疼痛的感觉。,如果给先天痛觉缺失者以引起平常人痛觉感觉的刺激。他们可以分辨出皮肤上的刺激点，却不能感受到疼痛。,1990,年的研究表明先天无痛觉的无汗症病人,神经生长因子受体,TrkA,基因,缺失,.,2),痛觉常与,自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应,交织在一起,。,疼痛严重者还能造成中枢神经系统调节功能紊乱，表现为,出汗,、呼吸变化、血压变化、心率改变、恶心、呕吐等，甚至导致,血压下降、心跳减弱,等休克状态的发生，这就是医学上所称的,“,疼痛性休克,”,。,3),由于疼痛感觉的复杂性及易受个体过去经验的影响，有极大的变异性，所以它比其他感觉更难研究。,2.,伤害性感受（,nociception,）和痛觉（,pain,）的区别。,（掌握）,1),伤害性感受指伤害性刺激激活了的伤害性感受器所引起的信息在中枢神经系统的反应，表示,组织损伤的信息,。（脑？）。,2),痛觉是指发生在躯体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，而且发生在,脑的高级部位尤其是大脑皮质,。,人体的痛觉一般有如下一些特点：,1,引起疼痛的刺激是多种多样的,，例如机械性的、温度过高或过低的、化学性的、生物性的，当刺激强度超过一定阈值时，都能引起痛觉。,2,痛觉往往是一种复合性的感觉，常常和其他感觉混合在一起，形成各种不同的疼痛感觉，,可以描述为刺痛、钻痛、灼痛、胀痛、压痛、绞痛、酸痛、闷痛等。,3,人对痛觉一般不容易适应，而且在发生疼痛的时候往往还会伴有情绪反应。,(,二,),痛觉过敏和触诱发痛,1.,在,炎症和神经病理痛,的病理条件下，会出现,:,（掌握）,痛觉过敏（,hyperalgesia,）,痛觉超敏（,allodynia,）,自发痛（,spontaneous pain),2.,痛觉过敏,:,对伤害性刺激的,敏感性明显增强和反应阈值降低,。,触诱发痛是在生理状态下原本不能引起痛觉的刺激（如轻触）所诱发的疼痛。,自发痛：无刺激诱导而自发产生的疼痛。,3.,炎症引起的痛觉过敏又分为,“,原发性痛觉过敏,”,和,“,继发性痛觉过敏,”,。,1,）原发性痛觉过敏,(primary hyperalgesia),源于,伤害性感受器敏感性的增强,，发生在,损伤部位皮肤,。,2),继发性痛觉过敏,(Sencondary hyperalgesia),出现在,损伤区周围皮肤,。,“,触诱发痛,”,是出现在,病理条件,下的原本并非伤害性刺激又是在,非损伤区,的皮肤引起的疼痛，它的刺激强度在,A,传入纤维阈值范围内。,二、伤害性感受器的概念、分类和特征,由于人类的高度进化，对外界环境中不同的刺激也具有专门的感觉器官来感受，由于各种感觉器官必须感受不同的外界刺激，所以这些感觉器官所分布的部位、形态、结构也就不同；,例如视觉器官、听觉器官、嗅觉器官分布在人体最上端的头部；,味觉器官位于进食的口腔内；,痛觉、冷热觉、触觉、压觉器官分布于全身的体表部位。,（一）伤害性感受器,(,Nociceptors),1,伤害性感受器的概念：,背根神经节和三叉神经节中感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分，称伤害性感受器。,（掌握）,DRG,细胞是感觉传入的第一级神经元，属于假单极初级感觉神经元。,根据节内细胞直径的大小，一般将细胞分为大、中、小三类。,以大鼠为例：,小细胞直径,6-20,m,，主要发出无髓鞘的,C,类轴突纤维；,中等细胞直径,20-35,m,，发出有髓鞘的,A,轴突纤维；,大细胞直径大于,35,m,，主要发出有髓鞘的,A,轴突纤维。,以上三类细胞分别简称,C,、,A,和,A,神经元 。,它是,没有特化的,C,、,A,类游离神经末梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官。,（掌握）,伤害性感受器,定位,:,大部分机体组织,.,主要分布在,:,皮肤,关节面,血管壁,内脏器官,.,没有伤害性感受器的器官,:,肺,大脑,(,脑膜除外,).,nociceptor,（二）,伤害性感受器的分类,1,根据传入纤维的直径,（掌握）,由细的有髓鞘,A,纤维,(,刺痛,),；,由细的无髓鞘,C,纤维,(,灼痛,).,2,对伤害性刺激反应的性质,（了解）,分为四类：,温度、机械、化学和多觉,伤害性感受器,.,温度伤害性感受器,(Thermal nociceptors),被热、冷刺激（,45,或,5,的温度）激活。,机械伤害性感受器,(Mechanical nociceptors),被机械损伤激活。,化学伤害性感受器,(Chemical nociceptors),被,组胺、钾离子,等化学物质激活。,多觉伤害性感受器,(Polymodal nociceptors),被伤害性,机械、温度和化学刺激,激活。,A,伤害性感受器,的分类,“,A,伤害性机械感受器,”,：对高阈值机械刺激产生反应，又称为,“,高阈值机械感受器,（,HTM,）,”,。,“,A,伤害性多觉感受器,”,：对伤害性,机械和热刺激,均产生反应。,C,伤害性感受器的分类,C,多觉伤害性感受器,：被伤害性,机械、温度和化学刺激,激活。动物的大多数,C,伤害性感受器是属于,多觉性,的。,C,伤害性机械感受器,：只对,强机械刺激,起反应。在,人类皮肤中只有,C,伤害性机械感受器,。,寂静（,Silent,）伤害性感受器,寂静（,Silent,）或睡眠,(sleeping),伤害性感受器,生理状态下,有一定数量的,C,纤维对常规的伤害性刺激并不反应。,组织有炎症,，才对伤害性刺激产生强烈的持续性反应。,寂静（,Silent,）或睡眠,(sleeping),伤害性感受器,.,对用力弯曲关节不反应的传入纤维，可在关节炎症时产生持续性发放。,在炎症前不反应的传入纤维变得对各类机械刺激都很敏感。,“,炎症鉴别器,”,(,三,),疼痛的分类与特征,.,第一痛,(,快痛,刺痛,),First(fast pricking)pain,第二痛,(,慢痛,烧灼痛,),Second (S,low burning,)pain,A,纤维,C,纤维,定位清晰,定位模糊,痛刺激终止时即消失,.,痛刺激终止时仍然持续,.,重复性刺激不能使感受器敏感性增加,.,重复性刺激使感受器敏感性增加,.,疼痛的分类（部位）,浅表痛,：定位明确，由强刺激皮肤、皮下组织、粘膜引起,.,深部痛,：定位模糊，源于肌肉、肌腱、骨膜、关节和内脏。,疼痛的分类（性质）,急性痛（生理性疼痛）,慢性痛（病理性疼痛）,炎症痛,神经病理痛,癌性痛,急性痛（生理性疼痛）,仅能由,伤害性刺激,引起。（请举例。）,持续时间较短，其机能是引起机体的防御反应，对机体有保护作用。,机械性,外伤：跌打损伤、车祸等。,医源刺激：手术、注射、检查等。,物理性,冷、热、光、电等。,化学性,酸碱、有毒气体、药物。,生物性,毒蛇、蜂、蚊蝇昆虫等生物毒素。,慢性痛（病理性疼痛）,由损伤、炎症和肿瘤等各种疾病引起。,表现为：,自发性疼痛；,痛阈下降；,痛反应增强,；,持续时间长，有时病灶去除或损伤痊愈后，疼痛依然存在。,问题：临床慢性疼痛的常见病因？,炎 症,缺 血：心绞痛、心肌梗塞、动静脉栓塞、,脉管炎、雷诺氏综合症等。,出 血,代谢性原因：糖尿病性末梢神经炎、痛风,生理功能障碍：植物神经功能紊乱、血管神经性头痛或称（偏头痛）,免疫功能障碍：强直性脊柱炎、类风湿性关节炎,慢性运动系统退行性变,心因性疼痛,肿瘤性疼痛,皮肤痛觉又叫躯体痛觉，包括皮肤和皮肤以外的深部组织受到刺激时出现的疼痛，皮肤的痛觉感受器是游离的神经末梢，任何形式的刺激只要达到了一定的强度，损伤了组织并使之释放出,钾离子、氢离子、组织胺、,5-,羟色胺以及缓激肽类,等化学性物质，都能通过刺激体内的化学感受器而引起痛觉，这些化学性物质中又以,缓激肽,的致痛作用最强。,三,.,激活伤害性感受器的,致痛性物质,（掌握）,K,+,损伤细胞,5-HT(Serotonin),血小板,缓激肽,(Bradykinin),血浆激肽原,(kininogen),组织胺,(Histamine),肥大细胞,前列腺素,(Prostaglandins),花生四烯酸,(AA),白三烯,(Leukotrienes),AA,Substance P,CGRP,感觉神经末梢,痛觉产生机理：,伤害性刺激 组织内释放,致痛物质,（如,K+,、,H+,、组胺、,5-,羟色胺、缓激肽、前列腺素,等）游离神经末梢 痛觉传入冲动 中枢 痛觉,普鲁卡因（局麻药，,local narcotics,）是以,封闭神经,来阻断痛觉冲动的传入，,吗啡,则直接作用于,中枢,而达到镇痛的作用。,（一）,.,致痛化学物质的来源,1,直接由,损伤细胞,中溢出的,K,+,、,H,+,、组织胺（,HA,）、,ACh,、,5-HT,和,ATP,等。,外源施加这些物质能使伤害性感受器发放增加,.,2,在局部由,损伤细胞酶促合成的物质,，或是由损伤部位,释放的酶降解血浆蛋白,形成的缓激肽（,BK,）及,白细胞游走带入,到损伤区的物质。,花生四烯酸,PGE,2,环氧合酶,-,阿斯匹林,神经末梢,SP,释放,血浆激肽原,缓激肽,蛋白酶,W,BC(FLASH),白细胞游走带入到损伤区的物质,家 族,成 员,生理反应,白细胞介素,IL-1,痛觉过敏、镇痛,IL-2,镇痛,IL-6,触诱发痛,IL-8,痛觉过敏,IL-10,镇痛,生长因子,NGF,痛觉过敏,GDNF,痛觉过敏,BFGF,痛觉过敏,TGF,镇痛,肿瘤坏死因子,TNF,痛觉过敏,干扰素,INF,痛觉过敏、镇痛,BK,3,伤害性感受器被伤害性刺激激活后，由,感觉神经末梢释放的速激肽类,(SP),。,（二）致痛性物质的作用途径,（熟悉）,1,直接作用,：伤害性刺激使细胞损伤，导致,K,+,的释放和,BK,、,PG,合成，,K,+,和,BK,直接兴奋伤害性感受器的末梢，,PG,增加末梢对,K,+,和,BK,的敏感性,.,2,继发作用：伤害性传入冲动在向中枢传入的同时，还可通过纤维分叉处,传向另一末梢分支,，在外周末梢释放,SP,等递质,；释出的,SP,直接引起,血管舒张和组织水肿,，进而增加,BK,的积累,；,SP,还可刺激肥大细胞和血小板释放,HA,与,5-HT.,HA,3,持续作用,：,HA,、,5-HT,在胞外浓度升高，继发地,激活邻近的伤害性感受器,，从而造成在伤害性刺激停止后的,持续疼痛和痛觉过敏,的发展,.,DRG,伤害性感受器激活流程图,伤害性刺激,局部组织损伤,直接溢出,致痛物质释放,溢出酶合成与白细胞游走带入,伤害性感受器自身释放,感受器活动,痛传入纤维传入,脊髓背角,四 伤害性感受器的激活与致敏的机制,（熟悉）,（一）神经递质（初级感觉神经末梢释放的,SP,）的作用：,SP,是参与,外周伤害性初级传入信息向脊髓后角神经元,传递的神经递质。,在正常动物的初级感觉神经元中参与伤害性信息传入的,C,纤维和,A,纤维是,SP,阳性,。,在外周组织有,炎症反应,时，许多在正常状态下,“,睡眠,”,的含,SP,的,“,寂静伤害感受器,”,激活，致使有更多,SP,阳性,C,纤维,参与初级伤害性信息的传入。,SP,的细纤维将信息向中枢传入时，还可通过,分叉引起另一末梢释放,SP,，作用于,SP,的自身受体，兴奋,自身或相邻神经元,的末梢,.,初级感觉神经末梢上有,SP,的自身受体,NK-1R,.,sp,R,皮肤,A,C,R,炎症病理刺激可引起周围,A,神经元发生解剖学的改变，原本不传导伤害性信息，不,含,SP,的,A,神经元变成合成,SP,，且出现,SP,受体的表达,(,触诱发痛,),。,sp,R,皮肤,A,Glu,这些,SP,自身受体的激活可正反馈加强,A,神经元的活动，增加向后角的冲动发放，参与触诱发痛的产生。,sp,R,皮肤,A,Glu,同时,外周感受野明显扩大,，调整了,外周信息的输入量,。,sp,R,皮肤,A,Glu,R,此外，其末梢与后角痛敏神经元形成新的突触，增加痛敏神经元的敏感性，反应阈值大大降低。,sp,R,皮肤,A,Glu,(,二,),局部炎性介质对,伤害性感受器的致敏作用,1.,缓激肽,(BK),是一种损伤组织局部产生的最强的内源性致痛物质。在损伤区特别是炎症部位其浓度可高达,8,mol,L,以上；,B1,受体（诱导型受体）,B2,受体（结构型受体）,炎症持续发展阶段,痛觉过敏的维持,炎症痛的初级阶段,慢性痛,急性痛,BK,的一种代谢产物,Des-ARG9 BK,缓激肽,BK,还可通过激活神经纤维周围,非神经细胞上的,B2,受体,，经,DAG,刺激花生四烯酸（,AA,）生成另一个致痛物质如,PGs,间接作用于初级感觉神经末梢，增大伤害性信息传入。,从现有资料看,B1,受体的信号转导机制与,B2,相似。,2.,前列腺素（,PGs,）的致痛敏作用：,(1)PGs,主要作用是,增强伤害性感受器对伤害性刺激的反应，使伤害性感受器敏感化,。,(2),在伤害感受性神经元上至少存在,EP,和,IP,两种,PG,受体亚型,.,PGI,2,是,IP,受体的内源性激动剂,.,PGE,2,是,EP,受体的内源性激动剂,.,前列腺素（,PGs,）受体：,PGD,2,DP,PGE,2,EP,PGF,2,FP G-,蛋白,PGI,2,IP,Thromboxane A,2,TP,（凝血噁烷,),前列腺素（,PGs,）：,花生四烯酸,PGE,2,环氧合酶,-,阿斯匹林,神经末梢,敏感化,3.,组织胺（,HA,）的致痛敏作用：,(1),初级感觉神经元的外周轴索分支释放的,SP,可刺激肥大细胞释放组织胺，,(2)H1,受体,.,(3)HA H1 R Gq-PLC-IP3/DG,DRGCa,2+,i,蜂毒,组织胺,伤害性感受器去极化,毛细血管扩张,血浆外渗,疼痛,发红,肿胀,抗组胺药,x,Injury,5-HT,5-HT R15-HT R25-HT R3,Gi-AC,cAMP,Gq-PLC-IP3/DAG,DRGCa2+i,K+,Channel,Na+,Channel,4.,5-HT,的致痛敏作用,（三）神经营养因子（,Nerve growth factor,NGF,）的致痛敏作用：,NGF,除具有,促进神经元存活、生长和分化成熟的作用外,近年发现,NGF,是联系炎症和痛觉过敏的主要纽带。,在临床观察到，类风湿性关节痛病人的关节囊滑液中,NGF,的水平明显升高。,健康受试者静脉注射,NGF,引起轻至中度的肌肉痛，而皮下注射,NGF,导致长达,7,星期的注射部位痛觉过敏。,1),在组织炎症和神经损伤时，外周神经纤维周围的,成纤维细胞和胶质细胞释放的,NGF,刺激,肥大细胞释放,HA,HA,作用于外周感觉神经末梢，增加其兴奋性引发痛觉过敏。,Fibroblasts,microglia release NGF+mast cell:,5-HT/BK/CK/proton/NGF,2),促进,DRG,神经元的,SP(,速激肽,)CGRP,合成,增强,Na,+,通道，,H,+,通道和辣椒素受体,的表达,.,NGF-TrkA R+TrkAR,（二聚体）,Trk A,Trk A,NGF,直接与神经元,膜上高亲和力,TrkA,受体结合。,Trk A,Trk A,同时交,叉连接相邻的两个,TrkA,受体，内移并,经轴浆运输到背根,神经节胞体。,在胞浆中通过,Ras,磷酸化,后，在核内与启动子的特异,DNA,序列结合，调节基因转录以明显升高,速激肽,mRNA,的表达，增强,Na+,通道，,H+,通道和辣椒素受体,的表达。通过调制各类受体蛋白的生成，,延长伤害性感受器的长时程效应,。,NGF-Gene expression,3)NGF,通过,加速轴浆运输，增加中枢和外周,SP,和,CGRP,的释放，加速痛觉过敏的产生,.,4),在炎性痛和神经病理痛时,诱导,A,纤维向,脊髓背角第二层（胶质层）长芽,.,BDNF,：脑源性神经营养因子,五 在伤害性感受器水平的抗痛调节,（了解）,（一）在外周炎症组织的,T,淋巴细胞、,B,淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞,内含有大量,-,内啡肽、脑啡肽和少量强啡肽。,（二）在炎症发展过程中，,阿片受体的轴浆运输加快,，致使神经末梢上的阿片受体密度增加。,（三）,在炎症发展过程中，大量淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞向病灶局部迁移,释放阿片肽，致使神经末梢上的阿片受体激活，,后者可抑制,SP,的释放，,从而减轻对伤害性感受器的刺激和伤害性冲动的向中传入。,Opioid-containing immune cells migrate,preferentially to inflamed sites,where,they release -endorphin which activates,peripheral opioid receptors to inhibit pain.,MOR,DOR,Mechanism for the inhibitory effects of opioids in peripheral,Modulate calcium channels,.,Inhibit adenyl cyclase(AC),suppress tetrodotoxin-resistant sodium currents stimulated by the inflammatory agent,prostaglandin E2,.,C.Attenuate,减弱,the,excitability,of peripheral nociceptor terminals,the propagation of action potentials,the release of excitatory proinflammatory neuropeptides from peripheral sensory nerve endings,and the vasodilatation evoked by stimulation of C-fibers.,All of these mechanisms result in analgesia or anti-inflammatory actions.,疼痛实验设计,标题,实验目的,实验原理,实验材料,实验步骤,实验数据及处理,预期结果,注意事项,请自行分组,8,年制,1,班（裴磊老师带）分,10,组,8,年制,2,班（孙宁老师带）分,10,组,12,月,4,日,1-4,节实验设计，,1,班和,2,班分别在,2,号楼,6,楼第,2,、,3,实验室上；,12,月,11,日,1-4,节疼痛实验，,1,班和,2,班分别在机能实验中心,1,楼,101-102,103-104,上,THANK YOU,THE END,