嗜酸性粒细胞增多症-wsh概述.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,嗜酸性粒细胞增多症及,相关综合症,吴少,山西,医科大学附属,肿瘤医院,血液病诊疗中心,定义,疾病分类,发病机制,临床表现,诊断及鉴别诊断,治疗,嗜酸性粒细胞增多症,(Hypereosinophilia,HE,),:,2,次检查（间隔,1,月）外周血嗜酸性粒细胞计数,1.5xl0,9,/L,，伴或不伴组织型,HE,（骨髓涂片中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞的,20%,以上，或,/,和病理提示嗜酸性粒细胞广泛浸润组织，或,/,和嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积）。,嗜酸性粒细胞增多,综合症,(Hypereosinophilia,syndrome,HES):,满足外周血,HE,的诊断，并且组织型,HE,导致器官损伤,/,功能障碍，除外导致器官损伤的其他疾病。,定义,常见于：,(,1).,过敏性疾病：支气管哮喘,、荨麻疹、血管,神经性,水肿。,(,2).,寄生虫病：血吸虫病、蛔虫病、钩虫病,等。,某些,寄生虫感染 患者,EC,明显,增多,，导致白细胞,总数高达数万,，为,嗜酸性粒细胞型,类白血病反应。,(,3).,皮肤病,：湿疹,、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑,病等。,(,4).,血液病,：,CML,、,CMML,、,淋巴,瘤,、嗜酸性粒细胞肉芽肿等。,(5,).,某些恶性肿瘤：某些上皮系肿瘤如肺癌,等。,(,6).,某些传染病：急性传染病时，嗜酸性粒细胞大多减少，但猩红热时可引起嗜酸性粒细胞,增多。,(,7).,其他：风湿性疾病、脑腺垂体功能减低症、过敏性间质性肾炎,等。,疾病分类,疾病分类,张萨立 徐传辉 穆荣,.,2012,年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识,，,中华风湿病学杂志，,201,3,，1,7,（1）：5,8-59,发病机制,1.,细胞因子异常,特异性单克隆,T,细胞活化产生,IL-5,激活酪氨酸激酶 激,活,Ras-MAPK,及,JAK,信号传导途径 延长,EC,生存期。,HES,相关的组织损伤是由于,EC,直接浸润和间接作用（释放蛋白酶、炎症因子、花生四烯酸来源的因子和其他细胞 因子）所致。,2,克隆性分子细胞遗传学异常,4,号染色体臂,12,区部分丢失 新的融合基因,(PIP1L1-,PDGRFa,F/P),其具有很强的酪氨酸激酶活性 增强,EC,的增殖能力。,Cools J,，,DeA ngelo D J,，,Gotlib J,，,et al,。,A Tyrosine Kinase Created by Fusion of the PDGFRA and,FIP1L1 Genes as a Therapeutic Target of Imatinib Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome J,N Engl J Med,，,2003,，,348(21),：,1201 12 14,发病机制,3.,类蛋白酶与,HES,类蛋白酶是一种肥大细胞产物。,部分伴广泛器官浸润的,HES,患者，血清类蛋白酶增高，提示肥大细胞增多。肥大细胞分泌,IL-5,、,TN F-a,、蛋白酶等能够活化,EC,，后者的产物又能活化肥大细胞。,Klion AD,，,B ochnerB S,，,Gleich GJ,，,et a1,The Hypereosinophilic Syn,drome Working,.,G,:,A pproaches to the treatment of hypereosinophilic syndrome,：,a workshop summary reportJ,J Allergy Clin Immunol 2006,117,1292-1302.,临床表现,1.,全身症状,:,乏力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。,2.,皮肤病变,(25%,50%),，常见为皮疹、斑丘疹，伴剧烈瘙痒，其中约,50,患者皮肤表现为血管性水肿和荨麻疹，不伴心脏及神经合并症而表现为良性过程。,3.,心肺受累症状：充血性心衰,;,咳嗽、胸痛、呼吸困难等。,4.,肝脾肿大,(80%),，肝功能异常,(15%),。,5.,神经症状,(33%),，包括中枢性与外周性，如意识模糊、精神失常、共济失调、构音不清等。进一步发展为偏瘫或周围神经炎。,6.,肾脏受损,肾病综合征表现,.,诊断,1.,特发性,HE,EC,绝对值,1.5,10,9,/L,持续,6,个月以上；,排除 引起,EC,增多的常见原 因，如过敏性疾病、寄生虫及恶性肿瘤等；,Chusid MJ,Dale DC,West BC,et a1,The hypereosinophilie syndrome,：,Analysis of fourteen cases,with review of the literature J,Medicine,1975,54(2),：,1-27,诊断,2.,原发性,HE,FISH,或,RT-PCR,对外周,血或骨髓细胞进行,FIPILl,PDGFR a(F,/,P,),融合基因筛查,，,F/P,融合基因是最常见的,PDGFR a,重排形式。,对于,PDGFR a,重排阴性的患者，,需进一步确认是否,存在有,PDGFRl,和,FGFRl,基因,重排（常规染色体,核型,分析,+FISH,或,RT-PCR,）。,3,.HES,有多系统及多脏器受累的证据（胸,X,片、肺功能、心电图、心脏超声、血清肌钙蛋白水平、消化道内镜及皮肤活检等）。,曲士强,肖志坚,.,嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型及治疗研究进展,，,国际输血及血液学杂志，,201,1,，,34,（,3,）：,213-216,鉴别诊断,CML,、,CMML,、,系统性,肥大细胞增多症,(SM,),：骨髓有,形态异常的,肥大细胞高密度,聚集和,KIT-D816V,突变。,“,t(8,；,21)(q22,；,q22),；,(AMLl-ETO),急性髓系自血,病,Klion AD,，,Noel P,，,Akin C,，,et a1,Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis,，,poor prognosis,，,and imatinib responsiveness,Blood,，,2003,，,101(12),：,46604666,1.,特发性,HE,、,HES,糖皮质激素：一线治疗方案；,通过抑制各类促,EC,成熟和活化的细胞因子和趋化因子,(IL-5,、,IL-3,、,GM-CSF),诱发,EC,程序性凋亡。,常见副作用,:,骨质疏松、糖尿病、类,Cushing,综合征等。,细胞毒药物：激素无效或不耐受激素者；,主要药物,-,羟基脲，通过选择性地抑制,DNA,合成来抑制,EC,增殖。,常见副作用为骨髓抑制及胃肠道不适等。,治疗,1.,特发性,HE,、,HES,生物效应调节剂：,IFN-,，,与激素合用。抗,IL,一,5,生成 及抗,EC,增生。常见副作用为肝功能异常、白细胞减少、流感样症状等。,酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼,(,格列卫,),。,阻碍,ATP,与酪氨 酸激酶及血小板衍化生长因子受体,(PDGFR),的,ATP,位点的结合，而抑制激酶活化。,常见副作用包括水肿、肌肉痛、剂量依赖、心内膜心肌纤维,及充血性心衰等。,治疗,2.,原发性,HE,、,HES,酪氨酸激酶抑制剂：首选药物,-,甲磺酸伊马替尼,(,格列卫,),。,可使,PDG FR a,阳性者达长期组织学缓解。,3.,继发性,HE,、,HES,：病因治疗。,治疗,Helbig G.Stella Holowieeka B,Majewski M,，,et a1,A single weekly dose of imatinib is sumcient to induce and maintain remission of chronic eosinophilie leukaemia in FIP1L1 PDGFR A-expressing patients J,Br J Haematol,，,2008,，,141(2),：,200 204,治疗,5.,生物治疗,F/P,融合基因阳性患者中酪氨酸激酶活性增加，异常,T,细胞分泌,IL-5,增加，且,IL-5,对,EC,的成熟、存活起决定性作用。,IL-5,单抗,(mepolizumab),：干扰,IL-5,与其受体表面的,链结合，阻碍骨髓内,EC,的成熟，,快速、显著、持续降低,EC,，且不改变淋巴细胞的分布及活性。,Intermesoli T,Delaini F,Acerboni S,et a1,A short low dose imatinib trial allows rapid identification of responsive patients in hypereosinophilic syndromes J,BT J Haematol,，,2009,，,147(5),：,681 685.,谢谢,