中枢递质和心血管活动.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中枢神经递质与心脑血管作用,Central Neurotransmitter and Cardiovascular Action,第一节 中枢神经递质,第二节 中枢神经递质的心血管,作用,第一节中枢神经递质,确定神经递质的条件,神经递质的释放,中枢神经递质分类,一、确定神经递质的条件,1,、在突触前神经元内具有合成递质的物质和酶系,能够合成该递质。,2,、递质贮存于突触小泡内以免被酶破坏并且在神经冲动到达时能释放出来。,3,、递质能通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体上,发挥正常生理作用。,4,、机体内存在使递质灭活的机构,以实现递质传递的灵活性。,5,、用递质拟似剂直接作用于突触后膜受体,能够引起与突触前膜该递质释放时同样的生理效应。,6,、其作用能被特异的药物阻断或加强。,二、神经递质的释放,神经递质是以囊泡的形式储存于神经末梢的,按囊泡的形态和大小可以将其分为以下,3,种类型,:,具有,均匀透明中心,的小囊泡,(SSV,，直径,60 nm),含有快速作用的神经递质,其中,圆形囊泡,含有兴奋性神经递质,而,扁圆形囊泡,含有抑制性神经递质；,具有,致密中心,的小囊泡,(,直径,40,60 nm),一般含有儿茶酚胺类神经递质,(CA),；,具有致密中心的大囊泡,(LDCV,，直径,120,200nm),一般含有儿茶酚胺或神经肽类。,因此,不同类型的囊泡所含有的神经递质不同。,图,1,经典突触结构,无论何种类型囊泡,都是通过与突触前膜的融合,以,胞吐,(,exocytosis,),的形式将神经递质释放到突触间隙,;,递质释放后,融合到细胞膜的囊泡膜再通过,胞吞,(,endocytosis,),的方式进行再生。,神经递质释放的过程：,根据细胞膜的表面积决定细胞膜电容的原理,当囊泡膜与细胞膜融合时,细胞膜表面积的增大导致电容的增大。,因此，应用,全细胞膜片钳技术,测定细胞膜电容的变化,可以监测神经递质的释放。,如何监测神经递质的释放？,神经递质释放的具体解释：,突触突触前膜一般需要,多个动作电位,才能引起囊泡的释放,特别是含有神经肽的囊泡。,含有快速作用递质的,SSV,囊泡与含有神经肽的,LDCV,囊泡在突触前膜的分布部位决定着递质的释放速率。,SSV,分布于靠近突触前膜的活动区,而,LDCV,分布于离突触前膜较远的部位,因此，,SSV,可以在较短的时间内与突触前膜融合并释放递质,而,LDCV,则需要相对较长的时间。,神经递质释放的机制：,不同神经递质释放的机制基本相似。囊泡递质的释放都是,钙离子依赖性的量子式释放,过程,递质释放后,再通过重摄取和囊泡再循环机制,为下一次兴奋做好准备。,图,2,神经递质的释放,三、中枢神经递质分类,（一）乙酰胆碱,(,acetylcholine,Ach,),（二）儿茶酚胺类,（三）氨基酸类,（四）其他可能的递质,（一）乙酰胆碱,(Ach),胆碱能神经元以及合成和破坏,Ach,的胆碱乙酰化酶和胆碱酯酶分布在,CNS,许多个区域。,研究表明，外周性胆碱能药物在中枢给药后能产生明显的效应。,网状结构上行激活系统的各个环节几乎都存在,Ach,当刺激网状结构使脑电产生快波时,大脑皮质,Ach,释放明显增加。,Ach,对,CNS,的作用以兴奋为主。,（二）儿茶酚胺类,1,、多巴胺,(,dopamine,DA,),2,、去甲肾上腺素,(,noradrenaline,NA,),3,、肾上腺素,(,adrenaline,Adr,),4,、,5,羟色胺,(5-hydroxytryptamine,5,HT),1,、多巴胺,(,dopamine,DA,),脑内的多巴胺主要在黑质合成,分布于黑质纹状体投射系统,在纹状体贮存,是锥体外系的主要递质,与躯体运动密切相关。,多巴胺在纹状体起抑制性递质的作用,与兴奋性递质,Ach,共同维持骨骼肌运动的协调性和张力。,DA,受体分为两型,(D1,、,D2),前者能影响,AC,后者则无影响。,2,、,NA and,Adr,NA:,NA,能神经元主要分布在,脑桥的蓝斑,或,脑干网状结构,在下丘脑和边缘系统的某些区域内也存在着大量,NA,。,NA,在中枢的作用是双相的,可能与受体的分布有关。有资料表明,NA,神经元功能亢进易出现躁狂；可乐定激动中枢,2,受体则可降低外周交感活性出现降压作用。,Adr,:,含有肾上腺素的神经元在网状结构发现,其效应是抑制性的。,3,、,5,羟色胺（,5-HT,）,5,羟色胺,(5-hydroxytryptamine,5,HT),，又名血清素（,serotonin).,。,5,色胺能神经通路的功能改变是多种精神病和,CNS,功能障碍的因素,如精神分裂症、情绪紊乱、婴儿型孤癖症等。,5,HT,能神经元还与体温调节、神经内分泌的控制及锥体外系的活动等有关。,许多,中枢药物,如,氯丙嗪、三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂,等通过直接影响,5,HT,的效应或影响其摄取、合成、贮存、释放等而改变,5,HT,能神经的生理或生化参数。,5,HT,不能通过,BBB,但可以在脑内合成。,5,HT,能神经元胞体主要分布在脑干中缝核,其轴突纤维分为,上行和下行两部分,:,上行纤维,主要投射到间脑、基底神经节、边缘系统、大脑皮质。其作用与睡眠和觉醒、情绪反应、内分泌功能有关,；,下行纤维,主要分布于脊髓,其作用与躯体运动和内脏活动有关。,当用微电泳方法检查,5,HT,对不同神经元的作用时,发现它对脑内和脊髓大部分神经元呈抑制作用,但也有兴奋性的,这与受体分布有关。,（三）氨基酸类,1,、,-,氨基丁酸,(,-aminobutyric,acid,GABA,),2,、甘氨酸,(,glycine,Gly,),3,、谷氨酸,(glutamine,Glu,),4,、多肽类,1,、,-,氨基丁酸,(GABA),1950,年,GABA,被鉴定为脑内独特的化学成分,有研究表明在所有抑制性神经中,GABA,是唯一的抑制性氨基酸。,然而,Werman,在,1968,年又发现另一种抑制性氨基酸,-,甘氨酸。,GABA,在神经组织中的形成是通过突触中的,谷氨酸脱羧酶,的脱羧作用而产生的,其降解是,氨基丁酸转氨酶,催化实现的。,作用机制：,使细胞膜对,Cl,-,的通透性,突触后神经元放电速率,神经元活动,。,史嘉伟等在研究,GABA,对血管平滑肌的作用时发现：,5-HT,可使血管收缩；而,GABA,可使收缩的血管舒张,此作用对脑血管较外周血管明显,可能与受体的密度有关。,2,、甘氨酸,(,Gly,),Werman,与其同事在,1968,年搜集神经化学和电生理的证据,这些证据有力地支持甘氨酸在脊髓中间神经元和运动神经之间起着抑制性作用。,3,、谷氨酸,(,Glu,),在脑内具有很高的浓度,对,CNS,的各个神经元起着非常强的兴奋性效应。,其受体机制是增加,Na,+,和阳离子的电导性,促进去极化。,谷氨酸是,CNS,一种兴奋性氨基酸,(EAA),在神经元的存活、树突及轴突结构的发育、突触可塑性的维持、神经元回路的形成中起着重要的作用。,正常神经系统的发育需要谷氨酸及其受体处于最佳水平。,其活性过低可导致神经系统发育延迟,活性过高又导致神经元损伤和脑损伤。,谷氨酸是脑内含量最多、毒性最强的,EAA,主要贮存于神经末梢内,胞裂外排释放。突触间隙的谷氨酸被神经末梢主动重摄取或在酶的作用下而灭活。,生理状态下,谷氨酸对神经细胞的兴奋作用快而短暂,导致神经细胞去极化。,4,、多肽类,利用免疫细胞化学技术,发现脑、垂体和胃肠道都有脑啡肽和内啡肽,这些多肽在神经系统多起抑制作用。,这些效应在性质上与阿片激动剂相一致,并能选择性被阿片拮抗剂,纳洛酮,所拮抗。,应用免疫细胞化学技术,于,1975,年发现脑内有两个天然的多肽,命名为,甲,(,硫氨酸,)-,脑啡肽和亮,(,氨酸,)-,脑啡肽,它们都有拟似吗啡的特性。,不久又从垂体及脑内提取出,-,内啡肽、,-,内啡肽、,-,内啡肽,性质相似,都是内源性具阿片样作用的肽类,故称为内源性阿片样肽类。,它们在脑内的分布与阿片受体在脑内的分布基本一致,是一种新的神经递质,(,或神经调质,),具有极广泛的生理作用,如镇静、催眠、精神活动、内分泌及免疫反应等。,（四）其他可能的递质,1,、组胺,(Histamine),2,、前列腺素,(,Prostaglandins,PGs,),1,、组胺,(Histamine),最近研究表明，组胺可能是一种中枢神经递质或称为神经调质。,它不像单胺类和氨基酸类递质,组胺释放后,没有主动摄取过程,以保存这一递质。,脑内组胺神经元集中在下丘脑、中脑及黑质等处,纤维投射到丘脑、边缘系统及大脑皮质。,脑内组胺受体有,H1,和,H2,两种亚型,H1,受体被激动是兴奋效应,H2,受体则为抑制效应,共同调节精神、体温、血压及饮水等活动,还可致呕吐反应。,2,、前列腺素,(,Prostaglandins,PGs,),PG,是一类由,20,个碳原子组成的,不饱和脂肪酸,。几乎存在于人和动物的各种组织和体液中。,天然的,PG,至少有,14,种,如,E,、,F,、,A,、,B,等型,基本结构是,前列烷酸,。,脑内大多数细胞都具有合成,PG,的能力。,PG,具有广泛的生理作用,几乎涉及到机体的各种功能；,并与炎症反应和肿瘤有一定关系。,第二节 中枢神经递质的心血管作用,一、乙酰胆碱的心血管作用,二、多巴胺的心血管作用,三、肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用,四、,5,羟色胺,(5,HT),的心血管作用,五、,-,氨基丁酸,(GABA),的心血管作用,六、甘氨酸,(,Gly,),的心血管作用,七、谷氨酸,(,Glu,),的心血管作用,八、阿片肽的心血管作用,九、组胺的心血管作用,十、前列腺素的心血管作用,一、乙酰胆碱的心血管作用,乙酰胆碱是中枢神经系统内的一种重要的神经递质。,胆碱能神经元主要分布在纹状体、海马等。,它对中枢神经元的作用以兴奋作用为主。,中枢神经系统内乙碱胆碱的含量升高,可引起心血管活动的改变。,（一）乙酰胆碱的合成、释放及降解,神经末梢胞内的,胆碱,和,乙酰辅酶,A,在胆碱乙酰化酶的作用下生成,Ach,并进人囊泡贮存。,在,Ca,2+,的参与下,Ach,释放至间隙并作用于后膜受体,介导其信息的传递。,当,Ach,和受体分开后,就迅速被乙酰胆碱酯酶（,acetylcholinesterrase,AchE,),降解为胆碱和乙酸。,某些药物如毒扁豆碱等可抑制,AchE,的活性,引起内源性,Ach,的蓄积。,间隙内的胆碱可被前膜重吸收再被利用。,图,3,乙酰胆碱的合成、释放及灭活,（二）乙酰胆碱受体,Ach,在脑内有,M,（,mAchR,）和,N,（,nAchR,),两种受体有。,mAchR,是,G,蛋白偶联受体。当,mAchR,和配体结合后,将激活细胞膜上的,G,蛋白,再通过第二信使系统,改变膜离子通道的功能,最终引起细胞兴奋性增高。,但它发挥作用所需的时间较长。,目前已发现,mAchR,包括,M1-M5,五种亚型,在周围及中枢神经系统中发挥多种功能。,nAchR,是配体门控离子通道。,即当,nAchR,和配体结合后,直接改变受体的构象,影响跨膜离子的通透性。,它的作用时间短。,nAchR,对,Ca,2+,的通透性很高,它通过,Ca,2+,依赖机制促进胆碱能神经递质的快速传递,调节中枢神经系统的发育和分化。,图,4,乙酰胆碱受体结构,（三）,Ach,的心血管作用,1,、,Ach,的生理作用,Ach,作用于心肌细胞膜的,M,型胆碱能受体，使,AC,抑制，因此细胞内,cAMP,浓度降低，肌浆网释放,Ca,2+,减少,可导致心率减慢，心房肌收缩能力减弱，心房肌不应期缩短，房室传导速度减慢，即具有负性变时、变力和变传导作用。,2,、乙酰胆碱与心血管疾病的关系,中枢胆碱通路神经系统与学习记忆和认知功能有极其密切的关系。,研究发现,当缺血时间小于,2h,再灌注,0.5 h,对脑组织的损伤相对较轻。,当缺血达,2h,后,再灌注,0.5h,对脑组织的损伤随缺血时间延长而加重,且出现对健侧的损伤。这些变化与,AchE,含量紧密相关,而,AchE,含量的升高,发生在脑组织重量增加即脑水肿之前。,AchE,活性增强间接反映脑缺血早期,Ach,含量增加。,研究表明,AchE,或许通过调节,Ach,的变化,控制脑组织及神经细胞的受害进程,这种调节表现为对时间和剂量的依赖性,.,国外有学者发现脑缺血后,Ach,释放量很快上升,而,Ach,有加强谷氨酸的神经兴奋毒性的作用。某些胆碱酯酶抑制剂和拟胆碱制剂对神经元也有损害作用。,在脑缺血再灌注的早期,AChE,活性升高,可以拮抗,ACh,对神经元的迟发性损害,具有,代偿性的保护作用,。其主要作用为,:,AChE,能拮抗,ACh,对神经元的迟发性损害,对神经元有保护、营养作用,;,另外，脑内的,AChE,可作为一种,神经调节蛋白,直接对神经元上的特异性受体发挥作用,促进神经细胞的分化、神经突起的生长和新突触的形成,可能有神经营养因子样的作用，为智能的恢复提供物质基础。,二、多巴胺的心血管作用,（一）多巴胺,(,dopamine,DA,),受体,（二）多巴胺的心血管作用,（一）、多巴胺受体,DA,受体分为,D1,、,D2,、,D3,、,D4,和,D5,五个亚型。在,CNS,中的分布：,D1,：尾状核、黑质网状区和杏仁内核等,;,D2,：尾状核头端和侧面,伏隔核等,;,D3,：海马回、腹侧纹状体和伏隔核等,;,D4,：,海马、尾壳、嗅结节、黑质等,;,D5,：新边缘系统、胼胝体、脊髓等。,其中,D1,和,D2,受体在缺血性脑损伤中起着重要的作用,（二）、多巴胺的心血管作用,1,、脑缺血时,DA,的变化,大量研究表明,缺血后,DA,从神经元释放,使细胞外液中含量明显增多。,DA,最显著的变化在纹状体,。沙土鼠短暂性脑缺血时,纹状体细胞外液,DA,含量急剧升高,缺血时一直保持高水平,再灌后逐渐下降。在大鼠,4,血管结扎,(4VO),模型,缺血,10min DA,可达正常组的,500,倍。,用,电化学方法动态检测,发现,DA,在缺血后,5min,纹状体,DA,就开始释放,且早期释放速度很快。缺血时间越长,DA,峰值越高。,脑缺血后细胞外,DA,明显增加的原因：,因,能量障碍,引起的,膜去极化,的结果。脑缺血,细胞外,K,+,浓度迅速升高,神经元去极化,细胞内,Ca,2+,聚集,含有,DA,的囊泡以,Ca,2+,依赖形式向突触前膜移动、融合,并释放。,其次,缺血后神经元对,DA,的灭活作用减弱,即对递质的重摄取和单胺氧化酶对递质的降解作用均因,ATP,短缺而明显减退。,脑缺血后,DA,大量释放,其升高的程度往往和脑损伤程度平行。,研究表明,DA,是造成缺血性脑损伤的重要的神经递质,主要试验证据如下,:,脑缺血前清除脑内,DA,可预防脑损伤。,实验发现沙土鼠双侧颈总动脉结扎后,DA,能神经元末稍重摄取功能明显受损。用,DA,清除剂,-,甲基对位酪氨酸,后,神经元功能恢复。如事先损伤黑质则纹状体神经元的坏死明显减轻。,DA,受体拮抗剂可减轻缺血性脑损伤。,向大脑皮层注入微量,DA,可造成该区神经元变性、坏亡。,DA,损伤神经元的机制,:,DA,的直接神经毒性作用,:,DA,与纹状体选择易损性有密切关系。分布于黑质的,DA,能神经元是向纹状体投射纤维的源泉,脑缺血前先损伤黑质,缺血后发现纹状体,DA,的释放被完全抑制,而纹状体,神经元死亡率大大降低。,但是,事先损伤黑质并不能改善缺血时纹状体的能量供应,说明,DA,有直接的神经毒性或介导其它活性物质的毒性反应,最终导致神经元坏死。,兴奋性氨基酸,(excitatory amino acid,EAA),介导,DA,的作用,:,皮层有投射到纹状体的谷氨酸能神经纤维。皮层谷氨酸能神经元兴奋后,通过皮层,-,纹状体通路,纹状体,Glu,DA,的释放,。,切断皮层,-,纹状体的谷氨酸能纤维可保护纹状体的缺血性损伤。,因此，,EAA,和,DA,两种活性介质在纹状体选择易损性的发病中相互促进,相互影响。,DA,介导自由基,(free radicals,FR),的毒性作用,:,缺血后大量释放的,DA,可自动氧化产生,H,2,O,2,后者是缺血后,FR,产生的来源之一。,FR,一旦形成,就会引发脂质过氧化反应,破坏细胞的脂质微环境,破坏微血管,引起细胞内蛋白质、,DNA,、,RNA,、氨基酸及高糖分子氧化、交联、变性,抑制线粒体呼吸功能,引起细胞内钙超载等。,2,、受体作用机制,研究发现,D1,、,D2,受体的生物学效应与,G,蛋白有关。,D1,受体可激活腺苷酸环化酶,(AC).,D2,受体与磷酸肌醇依赖的,Ca,2+,释放偶联,细胞内,Ca,2+,的增加是缺血细胞死亡的重要原因。,D1,受体拮抗剂,SCH23390,可减轻脑缺血所导致的海马,CA1,区神经元的损伤,.,D1,受体激动剂,SKF38393,可加重这种损害。,刺激,D1,受体将增加纹状体内,cAMP,的含量,使细胞内,Ca,2+,含量增高,从而加重缺血性损伤。,故抑制释放或抑制合成所导致的,DA,减少均可防止纹状体坏死。,纹状体中,DA,的释放受黑质突触前,D2,受体的调节。,三、肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管药理,（一）肾上腺素和去甲肾上腺素受体,（二）肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用,（一）肾上腺素和去甲肾上腺素受体,图,5,肾上腺素受体分类,图,5,肾上腺素受体分类,图,5,肾上腺素受体分类,（二）,Adr,和,NA,的心血管药理作用,1,、,Adr,和,NA,与心血管疾病的关系,一些学者认为,NA,系统的激活可对脑缺血起保护作用,其,依据,是,:,动物脑缺血前,体循环静脉注射,NA,可保护海马（,Hippocampal,）,CA1,、,CA2,区神经元损伤。,短效神经节阻滞药,樟磺咪芬,(TMP),可使这种作用消失。,用,2,受体阻滞剂,咪唑克生,（,idazoxan,）治疗实验性脑缺血有效,因,2,受体阻滞剂可通过突触前机制加强,NA,的,释放。,损害肾上腺素的中枢核团蓝斑时可加重缺血性损伤。,但是,更多的学者认为,NA,是一种损害因素,其,机制,有,:,肾上腺素能神经纤维广泛分布于脑血管,通过控制血管运动来调节脑血流量。,组织化学方法显示：软脑膜动脉中层有丰富的肾上腺素能纤维（来自于颈交感神经）,脑的微血管分布有丰富的,受体。脑缺血后,NE,大量释出,激活,受体,介导血管收缩反应。缺血后,受体密度降低,导致脑血流量的减少。,NA,可加强,海马锥体细胞,对,NMDA,的去极化反应,因此，可加强,EAA,的神经毒作用。,四、,5,HT,的心血管作用,(,一,)5,HT,受体,（二）,5,HT,的心血管作用,1,、,5,HT,的生理作用,2,、,5,HT,与心血管疾病的关系,2,1,脑缺血时,5-HT,的变化,2,2 5-HT,损伤神经元的作用机制,5-,羟色胺,(5-HT,，,serotonin),作为一种神经递质和血管活性物质，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中，在痛觉调制、感觉运动、心血管功能以及睡眠等方面发挥重要作用。,中枢神经系统,5-HT,含量只占总量的,1%,2,。脑内,5-HT,神经元胞体主要集中在低位脑干中线附近的中缝核群,(,raphe,nuclei),，通过中缝核群发出的纤维下行支配脊髓，上行支配前脑和脑干的广大区域，同时还可通过脑脊液到达其他脑区发挥广泛作用。,（一）,5-HT,受体,5-HT,受体分为,7,大类,14,种亚型。其中除,5-HT3,受体属配体门控离子通道外，其余均属,G,蛋白偶联受体超家族。,5-HT1,受体,(5-HTR1)5-HTR1,又可分为,5-HT1A,、,1B,、,1D,、,1E,、,1F 5,种受体亚型。主要分布于与情感调节相关的边缘系统,(,海马的,CA1,神经元,),、中缝背核等。,5-HT1,受体激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。,5-HT2,受体是一种兴奋性受体,主要分布于血管平滑肌、血小板及中枢运动神经核。该受体的激活可引起平滑肌收缩、血小板聚集、心率加快、神经元兴奋等。,5-HT3,受体分布在迷走神经背核与疑核。其拮抗剂可治疗抗肿瘤药化疗引起的呕吐、恶心。,（二）,5-HT,的心血管作用,1,、,5,羟色胺与心血管疾病的关系,1,1,脑缺血时,5-HT,的变化,脑缺血,细胞外液,5-HT,表明缺血能使,5-HT,大量释放,其变化情况和,DA,类似。在局部脑缺血模型,因,5-HT,释放增多,致使脑实质,5-HT,含量降低。,原因：,脑缺血时,除单胺氧化酶活性降低,不能清除细胞外积聚的,5-HT,外，另外,5-HT,重摄取能力降低。,5-HT,能神经末梢对缺血的敏感性比,DA,能神经末梢更高,因而缺血后,5-HT,能神经元功能最先受损。,有报道,5-HT,可破坏血脑屏障,所以不能排除部分,5-HT,来自体循环的可能性。,5-HTR1,激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。,与,5-HTR1,受体相反,5-HTR2,转导机制与,5-HTR1,明显不同，主要与磷酸肌醇信号系统有关，激活后引起磷脂水解产生磷脂酰肌醇为第二信使，介导颅脑血管收缩、颅脑毛细血管通透性增加和血小板聚集。,鉴于两种受体截然相反的功能,应用,5-HT1,受体激动剂和,5-HT2,受体拮抗剂治疗脑缺血取得相同的效果。,用,5-HT1,受体激动剂,Bay R1531,8-OH-DPAT,均能保护沙土鼠海马迟发性神经元损伤；,而,5-HT2,受体拮抗剂凯坦色林,（,Ketanserin,),也有明显的保护作用。,1,2 5-HT,损伤神经元的作用机制,对脑血管及脑血流的影响,:,5-HT,受体广泛分布于脑血管,参与脑血流量的调节。,生理情况下,5-HT,可引起大血管收缩,小血管扩张,但通常情况下脑血流量并无明显变化。,5-HT,对小血管的这种舒张作用是内皮依赖的,即由,内皮舒张因子,介导。,缺血缺氧等因素破坏,内皮屏障,后,5-HT,可直接进入平滑肌层,引起血管收缩。,5-HT,还可与,NA,共同贮存于交感神经末梢,电刺激时两种介质同时释放,且,5-HT,可加强,NA,的缩血管反应。,给动物注射具有,5-HT,毒性作用的,二甲安他非林,在损伤部位,血流量和葡萄糖利用率之间的相关性遭到破坏,表现为血流量不能满足能量代谢的需要。,用,5-HT2,受体阻滞剂可明显改善尾核和皮层血流量,减轻神经元损伤。,5-HT,可,EAA,对新皮层神经元的毒性反应,使,EAA,引起的兴奋性去极化幅度加强,并使细胞内,a2+,。,5-HT,可使,EAA,的神经毒性：,5-HT,可,EAA,对新皮层神经元的毒性反应,使,EAA,引起的兴奋性去极化幅度加强,并使细胞内,Ca,2+,。,促进花生四烯酸代谢,:,在海马刺激,5-HT2,受体可激活磷脂酶,A2,使花生四烯酸代谢加强。花生四烯酸代谢时有多种毒性产物,如,TXA2,、白三烯、自由基等均可造成损害反应,从而加重缺血性脑损伤。,5-HT,的心血管作用复杂,iv,数微克,5-HT,可引起,血压的三相反应：,短暂的,BP,，,5-HT,5-HT3R,HR,有关；,持续数分钟,BP,，,5-HT,5-HT2R,肾、肺等组织血管收缩有关；,长时间的低血压，是骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮细胞的参与。,5-HT,的上述变化可能与靶器官的血流分配、,5-HT,受体各亚型的敏感性及受体亚型的偶联机制等因素有关。,此外，,5-HT,激动,血小板,5-HT2,受体,，可引起,血小板聚集。,综上所述,脑缺血后脑组织的病理生理改变如脑血管痉挛、脑血流减少、葡萄糖消耗量增加、脑水肿、血脑屏障开放、兴奋性氨基酸、自由基等活性物质释放或毒性增加均与过量释放的单胺神经介质有关。,用单胺递质的受体拮抗剂进行实验治疗已取得不少进展。,可以预见,随着对单胺递质研究的深入,其对脑缺血发病机理的揭示及临床治疗均具有重要的意义。,五、,GABA,的心血管药理,（一）,GABA,（,-,aminobutyric,acid),受体,（二）,GABA,的心血管作用,1,、降血压作用,2,、,GABA,对脑缺血缺氧的保护作用,（一）,GABA,受体,根据受体对激动剂及拮抗剂的敏感性,可将,GABA,受体主要分为,A,、,B,、,C,三个亚型。,GABA,与,GABAA,受体结合,引起突触后膜,Cl,-,通道启开,产生,IPSP,抑制神经元放电。,其突触后抑制效应可被,荷包牡丹碱,(,Bicuculline,Bic,),特异地阻断。,图,6,GABAA,受体在细胞膜上的模式图,GABAB,受体对,Bic,不敏感,但可与,GABA,和苯氯丁氨酸发生高亲和性地结合,通过激动位于膜上的,G,蛋白,抑制,Ca,2+,内流,在,突触前,抑制其他兴奋性神经递质的释放而产生抑制效应。,因此,GABA,与,A,、,B,受体都可结合,而苯氯丁氨酸是,B,受体的激动剂。,（二）,GABA,的心血管作用,1,、降血压作用,主要通过以下几个方面降低血压：,肾功能活化作用：,高血压患者往往肾功能降低,GABA,有,肾功能活化作用,。肾功能活化后,由于利尿作用激活,过剩盐分可从尿中排出,使血压降低,从而可预防高血压。,GABA,作用于延髓的血管运动中枢,使血压降低。,抑制加压素的分泌,扩张血管,降低血压。,2,、,GABA,对脑缺血缺氧的保护作用,GABA,对脑缺血缺氧有保护作用：,研究表明，给予,GABAA,受体拮抗剂,荷包牡丹碱,以及,Cl,-,通道拮抗剂,NPPB,可阻断,GABA,的保护作用。,因此，,GABA,可提高海马脑片耐缺氧能力,其机制可能与,GABA,通过,GABAA,受体,Cl,-,内流有关。,六、甘氨酸,(,Gly,),的心血管药理,（一）,Gly,(,glycine,),受体（,GlyR,）,（二）,Gly,的心血管药理作用,Gly,是,CNS,中主要的抑制性神经递质,它与特定的突触后受体结合后,开启受体内部的,Cl,-,通道,实施其抑制作用。,（一）甘氨酸受体（,GlyR,）,GlyR,位于甘氨酸能神经末梢的突触后特化部位。电生理的结果提示,GlyR,存在于许多种属的动物,(,两栖类、哺乳类,),的脊髓、海马、小脑等几乎整个脑区的神经元上,。,应用,RNA,印迹法、多链酶扩增和原位杂交等研究表明：,GlyR,的,1,亚基富集在脊髓和脑干,在间脑和中脑也有发现,;,2,亚基分布在海马、大脑皮层和丘脑,在脊髓有微量,2,亚基,mRNA,表达,;,少量的,3,亚基分布在小脑、嗅球和海马。,亚基的分布范围则远大于,亚基,在整个脑区和脊髓都有分布。,1,和,2,亚基的分布还受不同发育阶段的调节。出生后,1,亚基激增,2,亚基骤减,出生后,3,亚基也呈增长趋势。,（二）,GLY,的心血管药理作用,1,、降低血液中的胆固醇浓度，防治高血压,2,、降低血液中的血糖值，防治糖尿病,3,、能防治血凝、血栓,4,、不参与缺血所致的损伤作用：因为动物脑缺血时,Glu,、,Asp,（天冬氨酸）等,，而,GLY,。,七、谷氨酸,(,Glu,),的心血管药理,（一）谷氨酸受体,（二）谷氨酸的及其受体在脑缺血损害中,的作用机理,（三）谷氨酸及其受体在缺氧缺血性脑病,(hypoxic-ischemic encephalopathy HIE),的作用,（一）谷氨酸受体,1,、谷氨酸分布,兴奋性氨基酸（,Excitatory amino acid,EAA,）主要指,谷氨酸,(,glutamic,acid,Glu,),和天门冬氨酸（,aspartic,acid,Asp,），是,CNS,中兴奋性突触的主要神经递质。,大量研究证实,Glu,不仅具有营养神经、促使神经元生长发育等重要生理作用，同时也是一种神经毒素，在缺氧缺血性脑损伤（,Hypoxic-ischemic brain damage,，,HIBD,）中发挥重要作用。,Glu,广泛存在于哺乳动物的,CNS,，是脑内含量最多、毒性最强的,EAA,，它对大脑皮层有强烈的兴奋作用。,Glu,主要分布于大脑皮层、小脑、海马和纹状体。,Glu,的释放是通过突触前,电压门控性通道,的,Ca,2+,依赖的囊泡泡裂外排而实现的。,突触间隙内的,Glu,主要通过神经末梢和胶质细胞的,Glu,高度亲和摄取系统,主动重摄取而终止其作用，或在代谢酶的作用下迅速灭活。,被摄入,胶质细胞,的,Glu,经,谷氨酰胺合成酶,转化成,谷氨酰胺,，后者被输回神经末梢，脱氨后转变为,Glu,，此过程被称为,“,Glu,-,谷氨酰胺循环”,。,同时，谷氨酸可在,脱羟酶,作用下脱羟成为具有强烈抑制作用的,GABA,后者脱氨基，并转氨基给,-,酮戊二酸生成,Glu,。,-,酮戊二酸,是三羧酸循环的中间产物。因此，氨基酸代谢与糖、蛋白质代谢密切相关，其代谢障碍与能量代谢障碍可互相影响，形成恶性循环。,2,、,Glu,受体分类、存在部位及作用,EAA,毒性主要是通过,N-,甲基,-D-,天门冬氨酸受体,(NMDAR),起作用的。,NMDA,受体不仅参与正常生理过程，同时与,CNS,的发育、可塑性密切相关。,参与,HIBD,、癫痫、大脑退行性变的病理生理。,NMDAR,有,5,个亚单位组成：,NMDAR1,、,NMDAR2A,、,NMDAR2B,、,NMDAR2C,、,NMDAR2D,。,其中,NMDAR1,为重要，是该受体的功能单位。,生理情况下,NMDA,受体激活与维持和增加学习与记忆有关。,（二）,Glu,及其受体在脑缺血损害中的作用机理,大量的离体和活体研究结果，提示,Glu,过度增加所致的神经毒性可致脑损害。,在脑功能正常活动中兴奋性和抑制性神经递质间保持着动态平衡。,而作为内源性兴奋递质的,Glu,一旦增加即会打破这种平衡，导致神经细胞损害。,其主要作用表现在以下两个方面：,1,、缺氧缺血时细胞间隙,EAA,的堆积,缺氧缺血,神经细胞间隙中,Glu,和,Asp,大量堆积,神经元的损伤。,EAA,释放的增多与下列因素相关：,Glu,的爆发性释放：,脑缺氧缺血,能量代谢障碍,膜上,Na,-K,-ATP,酶活性,胞外,K,浓度,神经元去极化,Glu,大量释放入突触间隙；,缺氧缺血,ATP,耗竭，,Glu,主要通过,逆转神经末梢和胶质细胞膜上高亲和性摄取载体活动,，将胞浆内的,Glu,排至胞外，产生非依赖,Ca,2,的囊泡性释放；,谷氨酸的重摄取机制受阻：,脑缺氧缺血,Na,/K,跨膜梯度破坏,膜上,EAA,载体逆向转运,神经元去极化,Glu,的摄取,；同时使花生四烯酸（,AA,）释放,，神经元暴露于,AA,中,2min,即可长时间抑制细胞对,Glu,的摄取。,最新研究还发现，,HIBD,时,Asp,合成代谢旺盛。同位素示踪显示,外源性丙氨酸,在缺氧缺血时可通过胶质细胞的特异性酶,5,丙酮酸羧化酶,大量合成,Asp,，从而起到兴奋作用。,2,、,EAAR,的过度激活,脑缺氧缺血,Glu,大量释放,EAAR,过度激活,第二信使的效应得到扩大,突触后神经元过度兴奋、变性、坏死，产生所谓的“兴奋毒性”。,EAA,毒性发生机制包括两个不同过程：,由,EMPA/KA,受体过度兴奋所介导的神经细胞,急性渗出性肿胀,，可在数小时内发生，以,Na,+,内流伴随,Cl,-,和,H,2,O,被动内流为特征；,由,NMDA,受体过度兴奋所介导的神经细胞,迟发性损伤,，可在数小时至数日内发生，以持续的,Ca,2+,内流为特征。,目前认为，脑缺氧缺血后细胞致死性的,Ca,2+,内流引起的神经细胞迟发损伤在,EAA,毒性病理中占主导地位。,细胞内,Ca,2+,持续增高会导致一系列毒性反应，特别是各种降解酶的释放，如,DNA,酶、蛋白酶和磷酸酶等的激活，引起,DNA,、蛋白质和磷脂降解，使神经元变性、坏死。,(,三,),Glu,及其受体在,HIE,的作用*,1,、能量代谢障碍,缺氧缺血,脑的能量代谢障碍,依赖能量的谷氨酸重摄取机能衰竭,突触间隙内,Glu,积累,NMDAR,过度激活,Ca,2+,通道开放，,Ca,2+,内流,细胞内一系列依赖,Ca,2+,的生化反应,DNA,、蛋白质、磷脂降解，能量耗竭，导致神经元变性坏死。,因此，,Glu,通过,NMDAR,介导的,Ca,2+,内流在,Glu,神经毒性机制中起非常关键的作用。,2,、氧自由基大量产生,HIE,的缺血再灌注,氧自由基的大量产生,富含脂质的脑组织出现脂质过氧化反应。氧自由基攻击细胞膜,使膜通透性增大,EAA,释放和细胞外,Ca,2+,内流,依赖,Ca,2+,的生化反应进一步加重,神经元的变性坏死。,3,、一氧化氮（,NO,）,大量研究表明，,NO,在脑缺血或缺血再灌注损伤中有,神经保护,和,神经毒,两种倾向。,少量的,NO,激活鸟苷酸环化酶,(,guanylate,cyclase,，,GC),cGMP,调节脑血流量和促进神经细胞的生长发育；,过量的,NO,细胞损伤。当突触前膜受刺激释放,Glu,激活突触后膜上的,NMDA,受体,Ca,2+,内流,激活一氧化氮合酶,产生过量的,NO,细胞毒性。,4,、血小板活化因子（,PAF,）,缺氧缺血的神经组织,PAF,（,platelet activating factor,PAF,）水平较正常高,20,倍。,PAF,脑细胞内钙超载,一系列炎症反应。,此外，,PAF,脑内,EAA,增加,突触后膜,NMDAR,激活,Ca,2+,超载,加重脑细胞水肿和脑损伤。,八、阿片肽的心血管药理,体内的阿片肽有多种。,腺垂体分泌的,-,内啡肽和,ACTH,来自同一个前体。应激,-,内啡肽和,ACTH,一起被释放入血液。,-,内啡肽可使血压降低。这种作用可能主要是,中枢性的,。血浆中的,-,内啡肽可进入脑内并作用于心血管中枢使交感,N,活动,，心迷走,N,活动,。,内毒素、失血等强烈刺激,-,内啡肽释放,BP,休克。,针刺穴位,脑内阿片肽释放。这可能是针刺使高血压患者,BP,的机制之一。,除中枢作用外，阿片肽也可作用于外周的阿片受体。阿片肽作用于血管壁的阿片受体，可导致血管平滑肌舒张。,另外，阿片肽,交感缩血管纤维末梢接头前阿片受体,NA,释放,。,九、组胺的心血管药理,脑内组胺,(histamine),含量很低,主要分布于组胺能神经元和肥大细胞中,少量存在于脑血管内皮细胞。,组胺能神经元胞体主要分布于下丘脑乳头核,其神经纤维广泛投射到丘脑、边缘叶、大脑皮层等区域。,脑内组胺受体主要包括,H1,、,H2,及抑制组胺合成和释放的自身受体,H3,。,组胺在许多中枢活动中起着重要的调节作用。,对大鼠全脑缺血模型的研究发现,组胺可以延缓晚期神经元的死亡,而这种作用可能是通过,H1,、,H2,受体介导的。,但是在全脑和局灶性脑缺血模型的研究中都发现,给予组胺,H1,、,H2,受体的拮抗剂可以减少脑缺血后血脑屏障通透性的增加,减轻组织水肿。,因此,组胺对脑缺血后的组织损伤可能存在双重作用。,十、,PG,的心血管作用,PG,是一族二十碳不饱和脂肪酸。,全身各部的组织细胞几乎都含有生成前列腺素的前体及酶，因此都能产生前列腺素。,各种前列腺素对血管平滑肌的作用是不同的：,PGE,2,具有强烈的舒血管作用，而,PGF2,则使静脉收缩。,前列环素（即,PGI2,）是在血管组织中合成的，有强烈的舒血管作用。,血管平滑肌生成,PGE2,和,PGI2,血管平滑肌对,NA,和,Ang,的敏感性,血管平滑肌舒张。,另一方面，血管平滑肌生成的,PG,神经,-,平滑肌接头间隙,交感神经纤维末梢接头前膜的,PG,受体,交感纤维末梢释放递质,。,可见，前列腺素在交感神经,-,血管平滑肌接头处起着一种局部负反馈调节作用。,