第四十五章 抗结核病药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四十五章,抗结核病药及抗麻风病药,药理教研室 吴尚魁,授课要点,1.,第一线和第二线抗结核病药各有什么特点？,2.,常用的一线和二线抗结核药有哪些？,3.,异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作,用特点和主要不良反应,4.,抗结核药的应用原则,第一节 抗结核病药,概述：,结核病是结核杆菌引起的慢性传染病。第一,个成功用于临床的抗结核药是链霉素，在链,霉素之后,1952,年异烟肼用于临床，使结核病,的治疗又向前跨进一大步。抗结核病药在结核,病的治疗中起着相当重要的作用。,1919,年美国统计资料，,1299,例排菌肺结核,病人，单靠住院治疗（当时无化疗药物），四,年死亡率为,66%,。,北京市结核病防治所资料，采用化疗，如,果疗程在,18,个月以上，复发率仅为,0.7%,。,目前临床上把抗结核药分为第一线和第二线两类：,第一线抗结核药,药物：异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，,吡嗪酰胺等。,特点：疗效好，毒性小。,第二线抗结核药,药物：,PAS,，,卡那霉素，阿米卡星，环丝氨酸等。,特点：疗效不及第一线抗结核药，毒性大。主要,用于对第一线抗结核药耐药或不能耐受，,或与其它抗结核药合用。,近年来某些喹诺酮类（环丙沙星，氧氟沙星等）,药物也用于结核病的治疗，已取得了较好疗效。,异烟肼（,isoniazid,INH,）,抗结核杆菌作用强、毒性小、口 服方便、价格便宜等优点，是目前临床最主要一线抗结核病药。,一、抗菌作用,1.,特点,（,1,）对结核杆菌有高度选择性,试管实验，低浓度抑菌（,0.025-0.05,mg/L,）,高浓度对繁殖期结核菌有杀菌作用。,（,2,）穿透力强,可渗入细胞内、纤维空洞、干酪病灶、关节,腔等，对细胞内外结核菌有同等杀灭作用。,2.,易产生抗药性,单独应用易产生抗药性，联合用药可延缓,抗药性发生。,如：,细菌从敏感到不敏感一般只须,9,周时,间，一般说来,10,6,个结核菌中就有一,个是耐药的，而每个结核空洞中就有,10,7,-10,9,个结核菌，如单独应用异烟肼，,就等于将这些耐药菌筛选出来。,与其它抗结核药之间无交叉抗药性。,3.,抗菌原理,（,1,）抑制结核杆菌细胞壁特有重要成分,分枝菌酸,合成，因此对结核杆菌具,有高度选择性，而对其他细菌无作,用。,（,2,）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（,DNA,）,合成。,（,3,）与结核菌体内的一种酶结合。,二、体内过程,1.,口服吸收快而完全，,1,2,小时血药浓度达,高峰。,2.,分布广（分布于全身各组织及体液中）,（,1,）能渗入巨噬细胞内，作用于结核杆菌。,（,2,）能渗入干酪病灶，淋巴结，浆膜腔，,肺空洞病灶等。,（,3,）能透过血脑屏障进入脑脊液；也可渗,入胸水，腹水等。,3.,主要在肝脏代谢,（,1,）经肝乙酰化酶作用转化为乙酰化物,（,2,）异烟肼乙酰化率受遗传基因控制，,乙酰化率,存在明显的人种和个体差异。,所以不同人种,乙酰化率不同，因此异烟肼在肝代谢分为快,代谢型和慢代谢型。,中国人：快代谢型：,50%,慢代谢型：,26%,中间型：,24%,黑种人及白种人：慢代谢型约占,5060%,根据以上情况，临床用药应该注意：,口服相同剂量的异烟肼（,9.8,mg kg d,），,1,）,快乙酰化者血药浓度为,1,g ml,2,）,慢乙酰化型者为,4.5,g ml,。,快乙酰化者形成较多乙酰化物，肝中进一步代谢为,毒性较强物质，快乙酰化者肝损坏发生率较高；慢,乙酰化者，药物作用时间长，周围神经炎发生率高。,了解异烟肼在肝中代谢可帮助理解,（,1,）影响药物疗效：,慢乙酰化者疗效明显高于快乙,酰化者，这与异烟肼血药浓度高低有关。,（,2,）与不良反应有关,快乙酰化者：肝损坏发生率高。,慢乙酰化者：周围神经炎发生率高。,三、临床应用,各种类型的结核病。是治疗结核,病的首选药物。,四、不良反应,不良反应发生率与剂量大小有关。,1.,神经系统毒性,（,1,）周围神经炎,症状：四肢麻木，震颤，肌肉萎缩等。,原因：异烟肼可降低维生素,B,6,的利用，,造成维生素,B,6,缺乏。,处理：同服小剂量维生素,B,6,可治疗和预防,周围神经炎。,问题：同服小剂量维生素,B,6,是否影响异烟肼,的疗效,？,临床观察及药代动力学研究，二药合,用与单用异烟肼相比无明显差异。,（,2,）中枢神经症状,症状：兴奋、失眠等，可诱发癫痫，大剂量长,期用药可出现惊厥、昏迷。,原因：与维生素,B,6,缺乏有关。,维生素,B,6,在体内可转化为磷酸吡哆醛，,而吡哆醛作为辅酶参与氨基酸的代谢。,谷氨酸脱氢酶,谷氨酸,氨基丁酸,磷酸吡哆醛,当维生素,B,6,缺乏时，,氨基丁酸减少，,发生中枢神经兴奋症状，所以有癫痫,病史、精神病史者不用或慎用。,2.,肝毒性：,肝细胞损害，黄疸，转氨酶升高,原因：可能与异烟肼在肝脏的乙酰化物有,关，所以快代谢型者发生率较多。,注意：定期检查肝功能，肝病者慎用。,五、临床评价,异烟肼是目前治疗各种类型结核病首选药物，,尽管有一些毒副作用（肝，神经系统），但,通过仔细地检测患者情况，预防性地同服维,生素,B,6,，,可以减少到能接受的水平，注意必,须与其它抗结核药合用。,利福平（,rifanpicin,RFP,）,半合成抗生素，具有高效，低毒，口服方便等优点，,是目前最有效抗结核药之一。,一、抗菌作用,1.,抗菌作用特点,（,1,）抗结核杆菌作用强,1,）对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用。,2,）能杀灭巨噬细胞内、纤维空洞内、干酪病灶,中的结核杆菌。,3,）抗结核杆菌作用与异烟肼相近。,（,2,）对,G,+,菌、,G,-,菌均有抗菌作用，对沙眼衣原体,也有抑制作用。,（,2,）抗菌机制,选择性抑制细菌依赖于,DNA,的,RNA,多聚,酶，阻碍菌体,RNA,合成。,2.,耐药性,（,1,）单用，结核杆菌易产生耐药性，必须,联合用药。,（,2,）与其他抗结核药之间无交叉抗药性。,（,3,）与异烟肼，乙胺丁醇合用有协同作用。,二、体内过程,1.,食物可延缓吸收，,空腹给药。,2.,吸收后分布广，可进入细胞内、痰液内、结核空,洞及脑脊液等。,3.,主要在肝脏代谢（,肝药酶诱导剂,）,治疗开始,14,天利福平血浆半衰期缩短,40%,，同时,加速其它一些药物代谢（糖皮质激素，双香豆,素，甲磺丁脲），故可降低其它药物疗效。,4.,排泄,由于药物及代谢物呈橘红色，可使尿、粪、泪液,唾液、汗及痰均呈,桔红色,，应事先告诉病人。,三、临床应用,1.,各型结核病，必须和其它抗结核药合用。,2.,耐药金葡菌和其它敏感菌引起的感染。,四、不良反应,1.,胃肠道反应常见,2.,肝损害,，可出现黄疸。,3.“,流感综合征”，大剂量间歇疗法引起。,4.,其他,五、临床评价,1.,利福平与异烟肼均为目前治疗结核病最有效的,药物，易产生抗药性，不宜单独应用。,2.,不良反应虽多，但发生率不高，很少中断治疗。,利福喷汀与利福定,1.,均为利福霉素衍生物，抗菌谱与利福平相似，但,抗菌作用强：,*,利福喷汀比利福平强,2,4,倍,*,利福定比利福平强,3,倍,这两个药我国居世界领先。,利福喷汀系意大利,Lepetit,公司,首先报告，我国于,1990,年率先完成研制，居世界领先水平，国产利,福喷汀抗菌作用比利福平强，口服吸收良好，血,浆半衰期比利福平长,4,5,倍，临床观察每周服药,一次与每日服用利福平疗效一致，无严重不良反,应，是一个高效、低毒、低廉的药物。,利福定系我国独有产品，用量是利福平的,1/3,。,利福定是新药，疗效和毒性有待进一步观,察。,2.,与异烟肼，乙胺丁醇等合用有协同作用。,3.,用于治疗结核病和麻风病，也可用于其,它敏感菌（,G,+,，,G,-,菌）引起的感染，沙,眼，急性结膜炎，病毒性结膜炎等。,4.,肝肾功能不良者慎用,乙胺丁醇（,ethambotol,）,对细胞内外结核菌均有较强抑制作用，可能是乙 胺丁醇与菌体,Mg,2+,结合，,干扰菌体,RNA,合成。,2.,对异烟肼、链霉素耐药的结核菌仍有效，与其它,抗结核药之间无交叉抗药性，单用可产生抗药,性，但产生抗药性较慢。,3.,主要用于治疗各型结核病。由于治疗量毒性小，,抗药性产生较慢，目前已基本上取代了,PAS,作为,一线药物用于临床。,4.,不良反应：剂量较大可引起视神经炎。,5.,临床评价,：疗效好，毒性低。,吡嗪酰胺,(pyrazinamide),1.,对结核杆菌有抑制或杀灭作用，对细胞内结核杆,菌有较强抗菌作用。,2.,抗结核杆菌作用不及异烟肼、利福平，但比,PAS,、,环丝氨酸作用强。,3.,易产生抗药性，与其它抗结核药之间无交叉抗药性,4.,大剂量应用可引起肝损害。,临床评价：在多种药物短程（,6,个月）联合治疗结核,病时，吡嗪酰胺已成为重要药物之一。,链霉素（,streptomycin,）,抗结核杆菌作用不及异烟肼、利福平，,与乙氨丁醇相似。,2.,不良反应主要是第八对脑神经损害。,3.,可用于各种类型结核病，但主要是用于,重症或急性期病例。,4.,临床评价,目前主要在三联中应用，用于治疗较严重,的结核病。,对氨水杨酸（,PAS,）,1.,对结核杆菌作用较弱，单用无治疗价值，优点,是产生抗药性较慢，与其它抗结核药合用可延,缓抗药性发生。,2.,为二线药物，主要与其它抗结核药合用治疗各,种类型结核病。,3.,临床评价,为二线药物，,在治疗结核病中的重要性,已大大降低。,喹诺酮类,氟喹诺酮类中有一些具有良好的抗结核杆菌作用。,氟嗪酸：,日本研制，该药在日本对耐多种抗,结核药的慢性空洞型肺结核，取得,了很好疗效。目前我国对耐药结核,菌感染亦试用此药。,环丙氟哌酸：,德国研制，对结核杆菌最低抑菌,浓度稍优于氟嗪酸。,司帕沙星,抗结核药的治疗原则,1.,早期用药,结核杆菌对药物敏感，疗效好。因早期病灶内血,液供应尚好，结核杆菌生长旺盛，对药物 敏感；,药物易渗入病灶内，药物易达到较高浓度，疗效,好。,如果成为慢性病灶，往往有纤维化、干酪化、厚,壁空洞等病变，病灶内血液供应差，药物难以透,入，影响药物作用的发挥。,2.,联合用药,单用异烟肼或链霉素，结核菌由于基因突,变而产生耐药机会分别为,10,-5,10,-7,及,10,-6,10,-8,，而二药联合，产生耐药机会,降至,10,-15,，如三药联合，几乎不产生耐药。,3.,适量,4.,坚持全程规律用药,结核化疗中的几个问题,抗结核药在防治结核病中发挥重要作用，但目前仍,然有一些问题需要解决。其中,HIV,感染流行导致结,核病发生率上升；结核菌多重耐药使治疗失败。,1.,艾滋病与结核病,艾滋病病毒破坏人体免疫系统。正常人能够预防,结核菌致病，当机体免疫系统遭到破坏则不能控,制结核菌，使其在体内增殖而发病，机体无力抵,御结核菌而被感染，此种情况在艾滋病病毒感染,流行的国家尤为突出。,2.,关于结核菌耐药性问题,（,1,）一般耐药性,巴西、埃及、印度等对异烟肼耐药率为,10.4,17.5,，泰国为,22.9,，萨摩依亚高达,36.6,44.8,。要防止耐药率进一步发展应采取异烟,肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合。,（,2,）多重耐药性,多重耐药结核病的治疗是结核病治疗中的一大,难题。必需采取以前没有用过并经药敏试验测,定有效的三种或更多的药物进行治疗；也可采,用五联化疗方案。,一个注射药物：阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素,一个喹诺酮类药物：氧氟沙星，环丙沙星,乙胺丁醇,吡嗪酰胺,利福平或利福喷定,3.,抗结核新药的研究,目前正在研究的新要有,（,1,）利霉素类,（,2,）喹诺酮类,（,3,）大环内酯类：如甲红霉素（克拉霉素）,