第五章补体系统.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章 补体系统,Jules,Bordet,(1870-1961),Discoverer of Complement,1894,Bordet,发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热,56,度,30min,阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。,Ehrlich,在同时独立发现了类似现象，将其命名为,补体（,Complement,）,补体,（,complement，C,）,是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。,因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。,又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统,。,第一节 概 述,一、补体系统的组成和命名,（一）组成,1.补体系统的固有成分：,C1q C1r C1s,、,C4,、,C2,、,C3,、,C5C9,；,B,、,D,2.补体调节蛋白：,C1,抑制物、,P,因子、,I,因子、,H,因子等可溶性蛋白和膜结合蛋白,3.补体的受体分子,：,CR1CR5,、,C3aR,、,C5aR,等,（二）命名,1.参与经典激活途径的固有成分,（包括膜攻击复合物组分）,以“,C”,表示，如“,C1，C2，C9”。,2.替代激活途径的固有成分,以因子命名，用大写英文字母表示，如,B,、,D,、,P,因子等。,3.补体调节蛋白,根据其功能命名，如,C1q,抑制物、,C4,结合蛋白等。,4.补体受体,则以其结合对象来命名，如,C1qR、C5aR。,5.,补体活化的裂解片段,一般在该成分的符号后加小写字母表示，如,C3a,、C3b。,具有,酶活,性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如,C1,，,C3bBb,，,已失活的补体成分则在其符号前冠以“,i”,表示，如,iC3b,。,inactivation,二、补体成分的理化特性,1.化学组成均为糖蛋白，多数为,球蛋白，少数几种为,或,球蛋白。,2.含量约占血清球蛋白总量的,10%,，各成分中以,C3,含量最高,1300g/ml,，,D,因子含量最低,2g/ml,。,3.补体系统各固有成分均分别由,肝细胞,、,巨噬细胞,、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。,4.,固有成份间的分子量差异较大，其中,C1q,最大、,D,因子最小。,5.,某些补体成分性质极不稳定，许多理化因素等均可使补体失活。,如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等,.,6.,对热不稳定，,56,o,C,、,30min,即被灭活，,010,o,C,条件下活性只能保持,34d,。,三、补体的结构和功能,1,、,C1,分子的结构和功能,C1q,为18条肽链组成的胶原蛋白样分子，3条肽链一组形成6个亚单位。,C1r,，,C1s,均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，一分子,C1q,与,2C1r,和2,C1s,形成复合物。,C1,是经典途径活化的始动分子。,C1q,分子的,C,端球形结构是与,Ig,上的补体,结合位点相结合的部位，它的启动可使,C1r,构型改变，成为具有活性的,C1r,并诱,导,C1s,的活化，成为具有酯酶活性的,C1s,在,Mg+,存在下可启动补体活化的经典途径。,C1q,N,C,蛋白酶活性区,SS,C1r,C1r,N,C,SS,C1s,C1r,、,C1s,分子结构,（二）,C4,的分子结构、裂解片段和功能,C4,为,3肽链结构,，分别为,、,、,链。,C4,是,C1,（,C1S),的作用底物之一,C4,C4a,C4b,结构图,chain,chain,参与,C3,和,C5,转化酶的形成,过敏毒素,（三）,C3,C3,为,2肽链结构，分别为,、,链,。,三条激活途径的汇合点，起枢纽作用,C3,为,血清中含量最高的补体成分,C3,C3a,C3b,结构图,参与,C3,和,C5,转化酶的形成,过敏毒素,C3,结构以及活化和降解,factor,factor,CR1,proteases,（四）,B,因子及其功能,B,因子为,存在于血清的单链糖蛋白,。,D,因子,Ba,（,234aa,）,Bb,（,505aa,）,N,C,蛋白酶活性区,C3b,C3bBb,（,C3,转化酶）,（五）,C5,C5,为,2肽链结构，分别为,、,链,。,S,S,C5转换酶,C5a,C5b,过敏毒素,参与攻膜复合体的形成,（六）,C9,穿孔素(,Perforin,),C9,和穿孔素结构类似，均为,单链结构,N,端以亲水性氨基酸为主，,C,端均以疏水性氨基酸为主。被活化后形成管状结构的多聚体，由10个以上的单体分子组成，可通过其疏水性的,C,末端插入细胞膜，导致细胞溶解。,N,C,凝血酶,亲水区,疏水区,第二节 补体系统的激活,补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故亦称为,补体级联（,complement cascade,）,反应,。,一、,经典激活途径,（传统途径、第一途径）,1.,主要激活物质,特异性抗体（,IgG,或,IgM,）,与抗原结合形成的免疫复合物,此外，还能直接结合真菌和反转录病毒,2.,参与的固有成分,C1,（,C1q,、,C1r,、,C1s,）,C4,AgAb,复合物,C1q,C1r、C1s,活化,C1,形成,3.,激活过程,（,1,）识别阶段,C1,识别免疫复合物形成,C1,酯酶的阶段。,（2）活化阶段,形成具有酶活性的,C3,转化酶（,C4b2b）,和,C5,转化酶（,C4b2b3b）。,Ag+Ab,AgAb,复合物,C1qrs C1qrs,C4,C4a,C4b,C2,C4b2,C2a,C4b2b,C3,C3b,C3a,C4b2b3b,补体经典激活途径示意图,C5 C5b,C5a,Ca2+,Mg2+,小结,：经典途径的,几个特点：,1,抗原抗体特异结合活化,2,反应顺序为,C1qrs-C4-C2-,C3-,C5-C6-C7-C8-C9,3,产生,3,个转化酶：,C1,酶,C3,转化酶，,C5,转化酶,4,产生,3,个过敏毒素，,C3a,C4a,C5a,二、旁路激活途径,(,替代途径、第二途径）,该途径越过了,C1、C4、C2，,直接激活,C3,。,1.,主要激活物质,细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等，凝聚的,IgA,和,IgG4、,眼镜蛇毒素等。,2,.,参与的固有成分,C3，B、D、P、H、I,等因子,3.激活过程,（1）,生理情况,下,C3b,和,C3,转化酶的形成,（2）,C5,转化酶的形成,激活物 使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段，为,C3b,或,C3Bb,提供保护性微环境,过程,（3）,补体激活的放大,形成,C3b,正反馈环或称,C3b,正反馈途径,。,补体激活的旁路途径示意图,小结,：,旁路途径,的,激活,几个特点：,1,天然活化,，,LPS,等,多糖类物质可促进其活化,。,2,含有一个,C3,活化的正反馈调节环路,。,3,产生,C3,转化酶和,C5,转化酶,4,C1,C4,和,C2,不参与，,B,因子、,D,因子、,P,因子参与,5,机体早期抗感染免疫中起作用,三、,MBL,途径,（,甘露糖结合凝集素,mannose-binding,lectin,，,MBL,）,该激活途径与经典途径的激活过程相似，但不依赖抗体、抗原抗体复合物的形成和,C1q,的参加。,1.,主要激活物,细菌等微生物,2.,参与的固有成分,C4,、,C2,、,C3,无,C1,的参与,3.,激活过程,四、补体活化的共同终末效应,上述三途径均产生,C5,转化酶，启动补体系统的终末成分（,C5,、,C6,、,C7,、,C8,、,C9,）,的活化，并形成具有溶细胞效应的,膜攻击复合物（,membrane attack complex，MAC）,，,导致靶细胞的溶解。,C5,转化酶,C5,C6,C7,C8,C9,C5b,C5b6,C5b67,C5b6789,（,MAC,）,C5a,经典激活途径,替代激活途径,MBL,激活途径,激活物,抗原抗体复合物,肽聚糖、脂多糖、凝聚的,IgA,或,IgG4,MBL,相关的丝氨酸蛋白酶（,MASP,）,起始分子,C1q,C3,C2,、,C4,参与的补体,C1,、,C4,、,C2,、,C3,、,C5-C9,C3,、,C5-C9,、,B,因子、,D,因子,C2-C9,、,MASP,所需离子,Ca,2+,、,Mg,2+,Mg,2+,Ca,2+,C3,转化酶,C4b2b,C3bBb,C4b2b,C5,转化酶,C4b2b3b,C3bnBb,C4b2b3b,生物学作用,参与特异性免疫的效应阶段，感染后期发挥作用,参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用,参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用,第三节 补体活化的调节,（一）自身衰变的调节,C3,转化酶和,C5,转化酶均易衰变失活，游离的,C4b,、,C3b,、,C5b,也易失活。,（二）调节因子的作用,1.经典途径的调节,C1,抑制分子（,C1INH）:,可与活化的,C1r,和,C1s,结合，使其失去酶解正常底物的能力。并能有效地解聚与,IC,结合的,C1,大分子。,抑制经典途径,C3,转化酶形成,C4,结合蛋白（,C4bp）,与补体受体1（,CR1）,I,因子 可裂解,C3b,、,C4b,膜辅助蛋白（,MCP）,促进,I,因子介导的,C4b,裂解。,衰变加速因子（,DAF）,可同,C2b,竞争与,C4b,的结合,2.旁路途径的调节,抑制旁路途径,C3,转化酶的形成（,H,、,I),DAF,竞争性抑制,B,因子与,C3b,结合,促进已形成的,C3,转化酶解离,（,3,）对旁路途径的正性调节（,C3b,）,3.,MAC,形成的调节,同源限制因子（,HRF）,也称,C8,结合蛋白，可干扰,C9,与,C8,结合；,膜,反应性溶解抑制物（,MIRL）,即,CD59，,可阻碍,C7、C8,与,C5b6,复合物结合，从而抑制,MAC,形成,。,第五节 补体系统的生物学作用,一、溶菌、溶细胞作用,补体系统激活后，通过级联反应可在靶细胞表面形成许多,MAC，,导致靶细胞溶解。,在,感染,早期，主要通过旁路途径和,MBL,途径，待特异性抗体产生后，主要靠经典途径来完成,。,在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应,。,二、调理作用,C3b、C4b,可促进吞噬细胞的吞噬作用,靶细胞,氨基端,-,C3b-,羧基端,吞噬细胞,（,C3b,受体）,三、免疫自稳作用,1,.,清除免疫复合物,补体的存在，可减少,IC,的产生，并能使已生成的,IC,溶解，发挥自身稳定作用。,免疫粘附,抗原抗体复合物,C3b/C4b,红细胞、血小板等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬,2.清除凋亡细胞,多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，促进吞噬。,四、引起炎症反应,1.,趋化作用（,C3a,、,C5a,）,吸引吞噬细胞向炎症部位移行、聚集的作用。,2.,过敏毒素作用（,C5a,、,C3a,、,C4a,）,以,C5a,的作用最强。能增加血管通透性，引起炎症性充血。,五、免疫调节,第六节,补体系统与疾病,一、补体的遗传性缺陷,1.,补体成分的缺陷,C3,无,C3b,产生,化脓性细菌感染,金黄色葡萄球菌,C5C9,影响,MAC,的形成,溶菌能力减弱,奈瑟菌感染,C1,、,C2,、,C4,系统性红斑狼疮等自身免疫病,2.,补体调节分子缺陷,C1INH-C2a,血管神经性水肿,I,因子和,H,因子,C3,大量裂解,反复细菌感染,膜结合型调节分子,自身细胞被溶解，红细胞特别敏感,C1IHN,缺陷引起血管神经性水肿,二、补体含量的改变,1.,增高常见于急性炎症和组织损伤,2,降低 合成不足,-,肝脏疾病,如肝硬化、慢性活动性肝炎,消耗增多,-,自身免疫病,：严重烧伤和,SLE,、急性链球菌感染后肾小球肾炎、类风湿性关节炎,要求,1.,掌握补体三条激活途径的异同。,2.,掌握补体系统的生物学作用,。,3.掌握补体系统的概念及其组成。,4.,熟悉补体激活的调节机制。,经典和旁路途径的主要区别,比较项目,经典途径,旁路途径,激活物,补体固有成份,所需离子,C3,转化酶,C5,转化酶,生物学作用,IgM/IgG13,与抗原形成的免疫复合物,细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的,IgG4/IgA,等,C1C9,C3,、,B,、,D,、,P,因子和,C5C9,Ca,+,、,Mg,+,Mg,+,C4b2b,C3bBb(P),C4b2b3b,C3bnBb(P),在特异性体液免疫的效应阶段起作用,参与非特异性免疫，在感染早期起作用,