肺癌靶向治疗进展.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Atsushi Nakamura O,ral 9005,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Poster 9027,肺癌靶向治疗进展,目录,一代,EGFR TKI,联合治疗,G+CT:NEJ009,III,期,-,吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药,-2018 ASCO Oral 9005,A+T:NEJ026,III,期,-,厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药,-,2018 ASCO,Oral 9006,二代,EGFR TKI,Dacomitinib,ARCHER 1050 OS,III,期,-,Dacomitinib,对比吉非替尼,-2018 ASCO Oral 9004,三代,EGFR TKI,奥希替尼,FLAURA PPO,III,期,-,奥希替尼对比一代,TKI-,进展后结局报告,-2018 ELCC Oral 128O,ALK TKI,艾乐替尼,ALEX,III,期,-,研究者评估,PFS,及,OS,和安全性数据更新,-2018 ASCO Poster 9043,Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib,Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations(NEJ009),一项对比吉非替尼单药和吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的,EGFR,突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效的,III,期临床试验,(NEJ009),Atsushi Nakamura,1,Akira Inoue,2,Satoshi Morita,3,Yukio Hosomi,4,Terufumi Kato,5,，,Tatsuro Fukuhara,6,Akihiko Gemma,7,Kazuhisa Takahashi,8,Yuka Fujita,9,Toshiyuki Harada,10,，,Koichi Minato,11,，,Kei Takamura,12,Kunihiko Kobayashi,13,Toshihiro Nukiwa,14,Abstract No:Oral 9005,研究背景,EGFR-TKI,单药为,EGFR,敏感突变的晚期,NSCLC,患者的一线治疗标准方案，早已被包括我们的,NEJ002,在内的一系列重要研究所验证。,尽管,EGFR-TKI,组一线治疗的,PFS,较化疗组有显著差异，但大多数研究未能显示,OS,的差异，这可能是由于对照组的患者交叉接受了,EGFR-TKI,作为后续治疗。,此外，在,NEJ002,研究中，一线接受吉非替尼治疗的患者，耐药后只有,70%,接受了标准的含铂双药化疗。因此，,EGFR-TKI,和含铂双药的联合治疗有望改善,EGFR,突变,NSCLC,患者的,OS,。,NEJ009,研究设计,从,2011,年,10,月至,2014,年,9,月，全日本,47,个机构共纳入了,345,名患者。至,2017,年,10,月，观察到主要终点分析所需的预设事件数,多主要终点：,PFS,PFS2*,OS,次要终点：,ORR,Safety,QOL,非鳞,NSCLC,一线治疗,B/,期 初治,20-75,岁,PS,0-1,EGFR,突变阳性,吉非替尼（每日）,卡铂,+,培美曲塞,（,4-6,个周期，,q21d,）,吉非替尼（每日）,吉非替尼（每日）,培美曲塞（,q21d,）,含铂化疗方案,初始治疗阶段,维持治疗阶段,持续治疗直到,PD,重复治疗方案直到,PD,按研究计划指定的方案进行,按照性别、分期、,EGFR,突变类型、吸烟史分层,基线人口统计学特征,Gefitinib(n=172),Gefitinib+CBDCA+PEM(n=170),平均年龄,岁,64.1,64.8,男性,n(%),64(37.2),56(32.9),吸烟史,n(%),是,/,否,75(43.6)/97(56.4),73(42.9)/97(57.1),ECOG PS,n(%),0/1,107(62.2)/65(37.8),98(57.6)/72(42.4),临床分期,n(%),IV/,术后复发,138(80.2)/29(16.9),139(81.8)/25(14.7),脑转移,n(%),38(22.1),50(29.6),肺腺癌,n(%),170(98.8),168(98.8),无进展生存期,1,（,PFS1,）,No.at Risk,Gefitinib,Gefitinib+CBDCA+PEM,172,169,78,123,29,68,11,37,2,10,0,2,Response Rate(%,）,PFS2(,无进展生存期,2),Gefitinib(n=172),Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169),PD1,ECOG PS,n(%),0-1/2/3-4,转移的器官数,中位数,(range),n=153,134(87.6)/8(5.2)/3(2.0),1(0-5),n=135,116(85.9)/12(8.9)/4(2.9),1(0-7),脑转移,n(%),PD2,ECOG PS,n(%),0-1/2/3-4,转移的器官数,中位数,(range),脑转移,n(%),38(24.8),n=128,88(68.8)/,19(14.8)/11(8.6),2(0-6),38(29.7),48(35.6),PD1,和,PD2,时的临床特征,肿瘤负荷,联合治疗,时间,总生存期,不良事件小结,Gefitinib(n=172),Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169),任何不良事件,169(98.3%),162(95.9%),3-5,级,54(31.4%),110(65.1%),致死亡,0(0%),1(0.6%),致治疗终止,17(9.9%),18(10.7%),特定不良事件,(3,级,),中粒细胞减少性发热,0(0%),5(3%),感染,0(0%),8(4.7%),呕吐,1(0.6%),4(2.4%),肺炎,2(1.2%),3(1.8%),不良事件,(20%),Gefitinib(n,:,=172),Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169),任何级别,3,级,任何级别,3,级,中性粒细胞减少,7(4.1%),1(0.6%),101(59.8%),53(31.4%),贫血,35(20.3%),4(2.3%),113(66.9%),36(21.3%),血小板减少,9(5.2%),0(0%),91(53.8%),29(17.2%),肝功能异常,99(57.6%),37(21.5%),100(59.2%),20(11.8%),肌酐升高,10(5.8%),0(0%),43(25.4%),0(0%),低钠血症,6(3.5%),1(0.6%),34(20.1%),5(3%),腹泻,63(36.6%),2(1.2%),60(35.5%),7(4.1%),口腔炎,29(16.9%),0(0%),52(30.8%),1(0.6%),皮疹,136(79.1%),5(2.9%),109(64.5%),7(4.1%),指甲改变,53(30.8%),2(1.2%),41(24.3%),4(2.4%),便秘,16(9.3%),0(0%),52(30.8%),0(0%),厌食症,29(16.9%),2(1.2%),99(58.6%),12(7.1%),乏力,20(11.6%),0(0%),58(34.3%),6(3.6%),启示与未来,尽管,PFS2,在两组之间没有差异，但,PD2,临床特征不一致，,OS,分析显示吉非替尼联合卡铂和培美曲塞组较吉非替尼单药组的总生存时间延长,(HR 0.695),。,减少,PD,发生次数，延迟,PD,的发生时间，对晚期肺癌患者尤其重要。,联合治疗组的血液学毒性更为常见，可以在特定人群中采取联合治疗方案作为一线治疗选择。,目录,一代,EGFR TKI,联合治疗,G+CT:NEJ009,III,期,-,吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药,-2018 ASCO Oral 9005,A+T:NEJ026,III,期,-,厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药,-2018 ASCO Oral 9006,二代,EGFR TKI,Dacomitinib,ARCHER 1050 OS,III,期,-,Dacomitinib,对比吉非替尼,-2018 ASCO Oral 9004,三代,EGFR TKI,奥希替尼,FLAURA PPO,III,期,-,奥希替尼对比一代,TKI-,进展后结局报告,-2018 ELCC Oral 128O,ALK TKI,艾乐替尼,ALEX,III,期,-,研究者评估,PFS,及,OS,和安全性数据更新,-2018 ASCO Poster 9043,P,hase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR-mutations:NEJ026,NEJ026,：在未经治疗的,EGFR,活化突变,NSCLC,患者中，厄洛替尼联合贝,伐珠,单抗对比厄洛替尼单药的,III,期临床研究,Naoki Furuya,1,Tatsuro Fukuhara,2,Haruhiro Saito,3,Kana Watanabe,2,Shunichi Sugawara,4,Shunichiro Lwasawa,5,Yoshio Tsunezuka,6,Ou Yamaguchi,7,Morihito Okada,8,Kouzou Yoshimori,9,Ichiro Nakachi,10,Akihiko Gemma,11,Koichi Azuma,12,Koichi Hagiwara,13,Abstract No,:Oral 9006,未经化疗的,非鳞癌,IIIB/IV,期 或,术后复发,EGFR,活化突变（,19del/L858R,，,并除外,T790M,突变,）,允许无症状脑转移入组,R,BE,联合组：,厄洛替尼,150mg qd,贝伐珠单抗,15mg/kg q3w,(n=107),E,单药组：,厄洛替尼,150mg qd,(n=107),NEJ 026,研究阶段,分层因素：,性别、吸烟状态、临床分期、,EGFR,突变亚型,首要终点：,PFS,（独立委员会评估）,次要终点：,OS,RR,、,DCR,、,DOR,安全性,生活质量：,EORTC QLQ-C30,或,QLQ-LC13,探索性终点：,生物标志物分析：组织和血液样本,(PNA-LNA PCR clamp),合并,OS,分析：,NEJ026,联合,JO25567,研究,基线特征,主要终点：,PFS,（独立评估）,中期分析显著性水平要求：,p,值,0.02398,PFS,：,EGFR,突变亚组,PFS,亚组分析,肿瘤缓解（独立评估）,治疗暴露及安全性,不良事件（,AE,）,启示与未来,NEJ 026,研究是在未经治疗的,EGFR,敏感突变,NSCLC,患者中贝伐珠单抗联合厄洛替尼的首个,III,期临床研究，,BE,联合显著延长,PFS,，并具有良好的耐受性,II,期研究,JO25567,结果显示，联合组和单药组的,OS,达到,47,个月。这是目前来看，亚洲,EGFR,突变患者最长的一项研究,A+T,能否成为,EGFR,突变,NSCLC,患者的一种新的标准治疗方案还需进一步研究,目录,一代,EGFR TKI,联合治疗,G+CT:NEJ009,III,期,-,吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药,-2018 ASCO Oral 9005,A+T:NEJ026,III,期,-,厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药,-2018 ASCO Oral 9006,二代,EGFR TKI,Dacomitinib,ARCHER 1050 OS III,期,-Dacomitinib,对比吉非替尼,-2018 ASCO Oral 9004,三代,EGFR TKI,奥希替尼,FLAURA PPO,III,期,-,奥希替尼对比一代,TKI-,进展后结局报告,-2018 ELCC Oral 128O,ALK TKI,艾乐替尼,ALEX,III,期,-,研究者评估,PFS,及,OS,和安全性数据更新,-2018 ASCO Poster 9043,Improvement in Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring,EGFR,-Activating Mutations,EGFR,活化突变晚期非小细胞肺癌患者随机研究中,Dacomitinib,相比吉非替尼延长,OS,Tony S.Mok,Ying Cheng,Xiandong Zhou,Ki Hyeong Lee,Kazuhiko Nakagawa,Seiji Niho,Min Young Lee,Rafael Rosell,Jesus Corral,Maria Rita Migliorino,Adam Pluzanski,Eric I.Sbar,Tao Wang,Jane Liang White,Yi-Long Wu,Abstract No:Oral 9004,ARCHER 1050,：研究设计,晚期,NSCLC,伴有,EGFR,活化突变,既往未接受系统治疗,无中枢神经系统转移,既往未接受,EGFR-TKIs,或其他,TKI,治疗,ECOG PS 0-1,Dacomitinib,45mg PO QD,（,n=227,）,吉非替尼,250mg PO QD,（,n=225,）,分层因素,种族（包括亚裔,vs,非亚裔）,EGFR,突变类型,（,19,外显子,vs 21,外显子）,主要研究终点,独立审查（,IR,）评估,PFS,目标,HR0.667,（,50%,）,90%,效能,1-sided,=0.025,假设,mPFS,：,14.3 vs 9.5,个月,N=,452,R,1:1,次要研究终点,OS,PFS,（研究者评估）,ORR,，,DOR,，,TTF,，安全性，,PROS,3,期、随机、开放标签研究，旨在评估,dacomitinib,作为,一线可选方案治疗伴有,EGFR,活化突变晚期,NSCLC,患者,基线特征,特征,Dacomitinib,（,n=227,）,吉非替尼（,n=225,）,年龄，岁,中位（范围）,62(28-87),61(33-86),65,，,n(%),133(58.6),140(62.2),65,，,n(%),94(41.4),85(37.8),性别，,n(%),男,81(35.7),100(44.4),女,146(64.3),125(55.6),种族，,n(%),白种人,56(24.7),49(21.8),黑种人,1(0.4),0,亚裔,170(74.9),176(78.2),ECOG PS,，,n(%),0,75(33.0),62(27.6),1,152(67.0),163(72.4),吸烟状态，,n(%),从未吸烟,147(64.8),144(64.0),既往吸烟,65(28.6),62(27.6),吸烟,15(6.6),19(8.4),随机入组时,EGFR,突变状态（每,IWRS,），,n(%),19,外显子缺失,134(59.0),133(59.1),21,外显子,L858R,突变,93(41.0),92(40.9),PFS,：独立审查评估,（,ITT,人群）,事件数,中位,PFS,，月,（,95%CI,）,HR,（,95%CI,）,删失,最终,OS,（初步分析）,死亡数，,中位,OS,，月,（,95%CI,）,HR,*（,95%CI,）,30,个月,OS,可能性，,%,进展时,CNS,转移，,n,分层分析,删失,亚组分析,基于非分层分析,OS,改善在亚裔和非亚裔患者中一致,总体,a,性别,男,女,年龄，岁,基线,ECOG PS,种族,b,非亚裔,亚裔,吸烟状态,从未吸烟,随机入组时,EGFR,突变状态,吸烟或既往吸烟,OS-19,外显子缺失,OS-21,外显子,L858R,突变,死亡数，,中位,OS,（,95%CI,）,30,个月,OS,可能性，,%,死亡数，,中位,OS,（,95%CI,）,30,个月,OS,可能性，,%,删失,删失,OS-,亚裔患者,死亡数，,中位,OS,（,95%CI,）,HR,（,95%CI,）,30,个月,OS,可能性，,%,删失,后续治疗影响分析,a,后续治疗,b,化疗,c,患者,n(%),死亡,n(%),mOS,月,(95%CI),第三代,EGFR TKI,d,患者,n(%),死亡,n(%),mOS,月,(95%CI),其它,EGFR TKI,e,患者,n(%),死亡,n(%),mOS,月,(95%CI),a,非预设及随机亚组,b,患者在第一次后续治疗中删失,c,包括培美曲赛，顺铂，卡铂，紫杉醇，贝伐珠单抗（与化疗联用），奈达铂，喃氟啶,/,吉美拉西,/,奥替拉西，长春瑞滨，博莱霉素，卡铂,/,培美曲赛，卡铂,/,吉西他滨，卡培他滨，顺铂,/,紫杉醇，顺铂,/,培美曲赛，顺式二氨二氯（合）铂，库司替森（反义分子，与化疗联用），依托泊苷，络铂，紫杉醇,/,卡铂，替莫唑胺，沙利度胺，甲氨蝶呤，“化学疗法”，顺铂,/,吉西他滨，多西他赛，吉西他滨，,TAS-102,（口服胸腺嘧啶核苷核酸类似物和凶险嘧啶磷酸化酶抑制剂）和盐酸伊立替康水合物,d,包括奥希替尼（,AZD9291,），,olmutinib,（,HM61713,），,rociletinib,（,CO-1686,），艾维替尼（,AC0010,），,TAS-121,和未详细说明的“,EGFR TKI,”,e,包括吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼和未详细说明的“,EGFR TKI,”,NR=not reported,长期不良反应更新,不良反应,a,腹泻,c,甲沟炎,痤疮样皮炎,口腔炎,食欲减退,皮肤干燥,体重下降,脱发,咳嗽,瘙痒,ALT,升高,结膜炎,恶心,AST,升高,皮疹,背痛,a,安全性人群中，任意一组,患者的不良事件发生率至少,15%,。,b,两组患者均未出现,4,级不良反应，,dacomitinib,组出现,1,例,5,级不良反应。,c,dacotinib,组,1,例患者（,0.4%,）发生,5,级腹泻。,剂量调整,Dacomitinib,首次减量：,30mg QD,第二次减量：,15mg QD,吉非替尼,250mg QOD,药物减量中位时间，月（范围）,中位持续药物减量时间,减量至,30mg QD,，,n(%),减量至,15mg QD,，,n(%),发生剂量调整患者总数，,n(%),启示与未来,ARCHER 1050,比较了两种,EGFR TKI,作为,EGFR,突变,NSCLC,一线治疗的最终临床结局，,Dacomitinib,相比吉非替尼显著提高,PFS,和,OS,，是首个对比一代,TKI OS,获益的研究，达到了,36.7,个月,ARCHER 1050,研究并未入组基线伴有脑转移的患者，但,Dacomitinib,组,CNS,进展人数低于吉非替尼,Dacomitinib,的安全性需要关注，,AE,的发生率和减量率较高，可能是,OS,曲线早期交叉的原因,Dacomitinib,应被考虑作为,EGFR,突变阳性晚期,NSCLC,的新的一线治疗选择,目录,一代,EGFR TKI,联合治疗,G+CT:NEJ009,III,期,-,吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药,-2018 ASCO Oral 9005,A+T:NEJ026,III,期,-,厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药,-,2018 ASCO,Oral 9006,二代,EGFR TKI,Dacomitinib,ARCHER 1050 OS,III,期,-,Dacomitinib,对比吉非替尼,-2018 ASCO Oral 9004,三代,EGFR TKI,奥希替尼,FLAURA PPO III,期,-,奥希替尼对比一代,TKI-,进展后结局报告,-2018 ELCC Oral 128O,ALK TKI,艾乐替尼,ALEX,III,期,-,研究者评估,PFS,及,OS,和安全性数据更新,-2018 ASCO Poster 9043,Osimertinib,vs standard of care(SoC)EGFR-TKI as,first-line therapy in patients(pts)with untreated EGFRm,advanced NSCLC:FLAURA post-progression outcomes,Planchard,D et al.Presented at the European Lung Cancer Congress 2018,abstract128O,David Planchard,1,Michael Boyer,2,Jong-Seok Lee,3,Arunee Dechaphunkul,4,Parneet K Cheema,5,Toshiaki Takahashi,6,Alexander Todd,7,Astrid McKeown,7,Yuri Rukazenkov,7,Yuichiro Ohe,8,1,Department of Medical Oncology,Gustave Roussy,Villejuif,France;,2,Department of Medical Oncology,Chris OBrianLifehouse,Camperdown,New South Wales,Australia;,3,Department of InternalMedicine,Seoul National UniversityCollege of Medicine,Seoul,Republic of Korea;,4,Division of Medical Oncology,Departmentof InternalMedicine,Facultyof Medicine,Prince of SongklaUniversity,Songkla,Thailand;,5,Faculty of Medicine,6,Division of ThoracicOncology,Shizuoka CancerCenter,Sunto-gun,Shizuoka,Japan;,7,AstraZeneca,Cambridge,UK;,8,Department of ThoracicOncology,National CancerCenter Hospital,Tokyo,Japan,奥希替尼对比标准,EGFR-TKI,一线治疗初治,EGFR,突变晚期,NSCLC,患者：,FLAURA,进展后结局,对于进展后由中心确认存在,T790M,突变的,SoC,组患者，后续允许,交叉,使用开放标签的奥希替尼,局晚期或转移性,NSCLC,患者,(n=556),主要入组标准,18,岁*,(,日本标准为,20,岁,),WHO PS,评分,0/1,19 Del/L858R(,入组根据当地,a,或中心实验室,b,检测,),既往未经全身抗肿瘤,/EGFR-TKI,治疗,稳定的,CNS,转移,1:1,随机,d,EGFR-TKI,SoC,c,;,吉非替尼,250 mg p.o.,qd,或,厄洛替尼,150,mg p.o.,qd n=277,奥希替尼,80,mg,每日一次口服,n=279,分层：,突变状态,(19Del/L858R),种族,(,亚裔,/,非亚裔,),RECIST 1.1,标准每,6,周评估,e,，直至进展,对后续治疗进行,随访,，每,6,周评估一次,PPO,和,OS,FLAURA data cut-off:12 June 2017;NCT02296125。,a,中心实验室评估了灵敏度,;,bcobas EGFR Mutation Test(Roche Molecular Systems);c,在研究开始前，由研究中心选择使用吉非替尼,或厄洛替尼作为唯一对照组,;,d,患者接受随机治疗直至客观评价疾病进展，或由研究者评估后认为患者仍可从现有治疗中获益,;,e18,个月后，每,12,周一次,.,po,orally;qd,once daily;WHO,World Health Organization.,Soria J-C,et al.N EngJ Med 2018;378:113-125.,FLAURA,研究设计,主要终点：,PFS(,研究者评估，,RECIST 1.1),所有患者至少接受一次治疗；进展后，若研究者评估后认为仍有临床获益，则可继续接受治疗,探索性终点：评估奥希替尼对比标准治疗,EGFR-TKI,组的进展后结局,Soria J-C,et al.,N Eng J Med,2018;378:113,-,125,中报道,OS,中期分析表明，奥希替尼相比于标准治疗方案令人鼓舞的生存获益,在现有成熟度下，,P,值,0.0015,时达到统计学差异,FLAURA:,奥希替尼显著改善,PFS,此为本报告中进站后终点的可视图；并非所有患者均达到所有终点，对于一些患者，顺序可能不同,FLAURA,进展后终点,本次报告的所有进展后终点的定义都是从随机化到事件发生,PFS2,：从随机化到后续治疗第二次进展或者死亡的时间,TDTKI,：从随机到任何,EGFR-TKI,末次用药或死亡的时间，且未中断过,EGFR-TKI,治疗,随机化,至研究治疗终止或死亡的时间,至第一次后续治疗时间,至任何,EGFR-TKI,终止或死亡时间,至二次后续治疗时间,研究治疗,(,一线,),第一次后续治疗,(,二线,),第二次后续治疗,(,三线,),FLAURA data cut-off:12 June 2017.,*由“受试者决定”退出研究并随后死亡。,Tick marks indicate censored data.,TDT,time to discontinuation of study treatment.,Soria J-C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125.,奥希替尼,(n=279),EGFR-TKI,标准治疗,(n=277),研究中断或者死亡患者数，,n(%),138(49),213(77),一线进展后继续研究治疗患者数，,n(%),91/136(67),145/206(70),一线进展后中位研究治疗持续时间,周,(95%CI),8.1(6.3,12.3),7.0(5.9,8.1),治疗中断的原因，,n(%),疾病进展,87(31),151(55),不良反应,36(13),50(18),患者决定,12(4),8(3),与方案严重不符,0,1(1),其他原因,*,3(1),3(1),奥希替尼组至研究治疗终止的时间更长,FLAURA data cut-off:12 June 2017.,Tick marks indicate censored data.,TFST,time to first subsequent therapy or death.,Soria J-C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125.,奥希替尼组有临床意义的获益延续至首次后续治疗或者死亡,在中断研究治疗的患者中，奥希替尼组,有,59%(82/138),，,EGFR-TKI,标准治疗组,有,61%(129/213),接受二线治疗,FLAURA data cut-off:12 June 2017.,*标准治疗组中，,55,名患者将奥希替尼作为,FST(48,名患者为交叉使用奥希替尼患者,;,所有,T790M,阳性均由当地实验室报告,),其他靶向治疗包括抗,PD-1/,含,PD-L1,治疗，抗,VEGF,治疗，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。,FST,first subsequent therapy.,Soria J-C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125.,进展后首次后续治疗,进展后首次后续治疗,(,二线,),最常用的方案：奥希替尼组是含铂化疗，,EGFR-TKI,标准治疗组是奥希替尼,第一次后续,(,二线,),治疗,患者分布,接受第一次后续,(,二线,),治疗,无后续治疗,(,死亡,),无后续治疗,(,存活,),仍在研究治疗阶段,其他靶向治疗,非以铂类为基础的化疗,含铂化疗,奥希替尼,包括,EGFR-TKI,在内的治疗，不是奥希替尼,SoC,组分析：,接受后续治疗的比例：,0.46/0.77=59.74%,，二线使用奥希替尼的比例：,59.74%*0.43=25.69%,二线,SoC,组有,25%,患者交叉入试验组，使,FLAURA,最终,OS,数据推迟报道,FLAURA data cut-off:12 June 2017.,Upper CI not calculable.,NR,not reached;TSST,time to second subsequent therapy.,Soria J-C,et al.N Eng J Med 2018;378:113-125.,奥希替尼对比,EGFR-TKI,标准治疗，,所有终点的风险比都显示出一致获益,HR,1,奥希替尼组更优,启示与未来,相对于,EGFR-TKI,标准治疗组，奥希替尼组的疗效在,PFS,TDT,TFST,PFS2,和,TDTKI,都取得了具有临床意义的提高,二线治疗最常用的方案：奥希替尼组是含铂化疗，,EGFR-TKI,标准治疗组是奥希替尼,FLAURA,最终,OS,数据还未成熟。尽管,NCCN,最新指南已将奥希替尼作为,EGFR,突变人群一线治疗列为最高级别推荐，但患者的一线治疗选择仍需探讨,目录,一代,EGFR TKI,联合治疗,G+CT:NEJ009,III,期,-,吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药,-2018 ASCO Oral 9005,A+T:NEJ026,III,期,-,厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药,-,2018 ASCO,Oral 9006,二代,EGFR TKI,Dacomitinib,ARCHER 1050 OS,III,期,-,Dacomitinib,对比吉非替尼,-2018 ASCO Oral 9004,三代,EGFR TKI,奥希替尼,FLAURA PPO III,期,-,奥希替尼对比一代,TKI-,进展后结局报告,-2018 ELCC Oral 128O,ALK TKI,艾乐替尼,ALEX III,期,-,研究者评估,PFS,及,OS,和安全性数据更新,-2018 ASCO Poster 9043,ALEX,研究设计,关键入组标准,年龄,18,岁,IIIB,或,IV,期,ALK+NSCLC,初治,ECOG PS 02,疾病可测量,允许入组无症状的脑转移患者,Alectinib,600mg BID,PO,克唑替尼,250mg BID PO,随机,根据方案，无交叉,分层因素,:,ECOG PS(0/1 vs 2),种族,(,亚裔,vs,非亚裔,),脑转移,(,有,vs,无,),N=286,终点,主要终点,研究者评估,PFS(RECIST 1.1),次要终点,IRC,评估,PFS,至,CNS,进展时间,ORR,DOR,OS,安全性和耐受性,患者报告的结果,随机,1:1,IHC,，免疫组织化学,;ECOG PS,，东部肿瘤协作组体力状态,;PO,，口服,;PFS,，无进展生存,;RECIST,，实体瘤疗效评估标准,;IRC,，独立审查委员会,;ORR,，客观缓解率,;DOR,，缓解持续时间,;OS,，总体生存,患者基线特征,研究结果,至数据截止日，,ITT,人群中,77/152,（,47.4%,）接受,alectinib,和,116/151,（,76.8%,）接受克唑替尼治疗的患者,PD,或死亡,研究者评估,mPFS,Alectinib,克唑替尼,总人群,34.8 m,（,17.7-NE,）,10.9 m,（,9.1-12.9,）,HR 0.43,（,0.32-0.58,）,基线有,CNS,转移,27.7 m,（,9.2-NE,）,7.4 m,（,6.6-9.6,）,HR 0.35,（,0.22-0.56,）,基线无,CNS,转移,34.8 m,（,22.4-NE,）,14.7 m,（,10.8-20.3,）,HR 0.47,（,0.32-0.71,）,肿瘤缓解,Alectinib,克唑替尼,ORR,（,%,）,82.9,(75.95-88.51),75.5,(67.84-82.12),CR,7/152,3/151,PR,119/152,111/151,DoR,（,m,）,33.1,(31.3-NE),11.1,(7.5-13.0),伴或不伴脑转移患者肿瘤缓解,ORR,Alectinib,克唑替尼,CNS,转移,CR,3/64,0/58,PR,49/64,38/58,不伴,CNS,转移,CR,4/88,3/93,PR,70/88,73/93,OS,数据（,ITT,人群）,到分析截止日，共,91,位患者死亡，,alectinib,组,43/152,（,28.3%,），克唑替尼组,48/151,（,31.8%,），,HR 0.76,（,0.50-1.15,）。总生存数据尚不成熟,安全性,中位治疗时间：,27m vs 10.8m,。相对剂量强度：,95.1%vs 92.3%,启示与未来,ALEX,研究数据的更新证实了,alectinib,研究者评估的,PFS,达到了,34.8,个月，对比克唑替尼显示了巨大的优势（,HR 0.43,），无论是否存在脑转移，都有更长的持续缓解时间和更深的肿瘤缓解,Alectinib,尽管中位治疗时间更长，