改良型新药研发全景回顾与展望.pdf

改良型新药研发全景回顾与展望医药魔方2023/8/25目目录录引言0 1改良型新药的概念/前景/市场概览改良型新药全景回顾0 2改良型新药上市/投融资/在研现状改良型新药研发展望0 3改良型新药立项机会引引言言概念/前景/市场概览我国新药的概念演变及改良型新药的概念新药概念1979年1985年2007年2002年创制和仿制的中西药品我国未生产过的药品未曾在中国境内上市销售的药品2016年未曾在中国境内上市销售的药品全球新+改良新改革开放以来我国新药概念的变化n 改良型新药：境内外均未上市的改良型新药，指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。对比参数505(b)(1)505(b)(2)505(j)研发时间 约10-15年 约5-10年 约3年研发费用($)510亿2,0005,000万100300万成功关键 新化合物的研发 新技术的研发 生物等效 市场独占期 5年 35年 180天(专利挑战）借鉴已知活性成分药品的研究数据，可缩短临床研发周期，具备更高“性价比”可申请优先审评审批、突破性治疗药物审评、附条件批准上市等快速通道61.3%26.5%48.7%78.0%6.2%70.1%48.3%73.9%90.4%22.6%66.0%34.4%57.2%88.4%11.5%Phase I to IIPhase II to IIIPhase III to NDA/BLANDA/BLA to ApprovalPhase I to ApprovalNME505b(2)Biologics美国505(b)(2)具有研发周期短、研发费用低、临床成功率高的研发优势，对中国企业开发改良型新药有很大的参考价值从I期临床到获批的研发成功率：505(b)(2)为新分子实体(NME)的4倍，生物制品的2倍数据来源：Clinical Development Success Rates 2006-2015美国各类药品各研发阶段成功率对比美国各类药品研发对比中国仿制药市场因集采政策落地逐渐萎缩，创新药虽然市场较大但资本市场表现趋于冷静数据来源：PharmaBI National数据库，NextPharma 数据库，MedAlpha 数据库，数据说明：1:不包含中药中国创新药2016-2023H1年投融资趋势2108531081843341544639786701002003004005006007008009001000050100150200250300350400单位：亿美元20162792017201841120196132020202161220222262023H1316融资事件数融资金额3.9%4.0%4.2%3.8%4.1%5.1%6.0%6.5%61.8%60.0%57.5%56.7%56.0%26.3%28.2%30.3%30.4%30.7%4.5%3.6%20184.3%3.3%20193.2%20202.8%20212.6%2022100%改良型新药创新药仿制药生物类似物未知2018-2022年中国药品医院销售额比例1中国改良型新药市场萎缩主要是由于白紫等大品种集采；但从上市数量及增速来看，仍是可期待的蓝海市场2018-2022年中国改良型新药医院销售额及占比1数据来源：PharmaGO TM数据库;PharmaBI National 数据库；数据说明：1仅包含化药，占比为占所有化药医院销售额的比例；2为注册分类为2类、5.1类的改良型新药122391214419200020160201720182019202020212022013672832国产进口2016-2022年中国上市改良型新药国产/进口数量分布233836332533129501234560306090120150180210240270300330360单位：亿元3,57%20183,35%20193,18%20202,80%20212,59%2022占比销售额改改良良型型新新药药全全景景回回顾顾上市/投融资/在研现状中国上市改良型新药集中在内分泌及代谢、麻醉镇痛、眼科、神经等领域；TOP剂型中高端制剂占比少，整体技术壁垒较低感染领域消化领域心脑血管领域呼吸领域皮肤领域神经领域精神领域免疫领域骨骼肌肉领域血液领域泌尿生殖领域麻醉镇痛领域眼科领域耳鼻喉领域内分泌及代谢领域肿瘤领域325310202189164160154143122105113102948430392改良型新药创新药仿制药改良型新药相关品种Top10研发疾病领域13.1%1.5%3.2%2.0%1.6%2.4%3.8%2.6%3.5%1.6%1.9%3.5%4.9%4.3%0.0%6.7%改良型新药数量比例21：仅包含化药，且除去了申请2.4类的创新药，药品包含多领域重复计算；2：近5年已有销售额上市改良型新药销售额/该疾病领域总销售额数据来源：PharmaGO TM数据库;PharmaBI National 数据库6543222211口腔速溶膜注射剂(冻干)胶囊剂注射剂缓释片眼内植入剂注射剂(脂质体)颗粒剂眼用乳剂注射剂(胶束)654311改良型新药Top10研发剂型厂家数资本向高端制剂倾斜，例如缓控释制剂、定向/局部给药、靶向给药93320436254510102030405060702016 2017 2018 2019 2020 2021 202215融资金额(亿)2融资事件数国内改良型新药平台企业投融资情况051015202016 2017 2018 2019 2020 2021 2022年份缓控释制剂吸入制剂外用透皮制剂口腔速溶膜2016-2022国内改良企业各类平台投融事件数企业平台特点融资轮次研诺医药脂质体、纳米粒及微球制剂平台及复杂注射剂研发A轮(23-7-7)文韬药物微球技术在口服领域A轮(23-7-29)美华鼎昌微球长效注射剂B轮(21-7-5)2016-2022 资本关注TOP5疾病领域11：取企业最近融资时间进行统计，企业包含多领域重复计算；2：22年较多事件融资金额未披露数据来源：PharmaGO TM数据库;InvestGO 数据库131212109肿瘤领域心脑血管领域神经领域麻醉镇痛领域精神领域13121210厂家数中国改良型新药美国505(b)(2)，仅与美国Type 2/3/4 5/9/10有关No.FDA NDA Chemical TypesNMPA中国注册CASEType 1New molecular entity(NME)新分子实体(NME)1类Type 2New active ingredient 新的活性成分2.1类左奥硝唑氯化钠注射液（石四药）-异构体Type 3New dosage form 新剂型部分2.2类利培酮微球()（绿叶）-常释改缓释Type 4New combination 新复方2.3类布地格福吸入气雾剂（AZ）-布地奈德福莫特罗+格隆溴铵Type 5New formulation or other differences 新配方等2.2类等/Type 6New indication 不再使用NAType 7Drug already marketed without an approved NDA已在美国市场销售，但未经过NDA流程的药物NAType 8OTC(over-the-counter)switch 转为OTCNAType 9New indication submitted as distinct NDA,consolidated with original NDA after approvalNDA批准后，以单独的NDA申请新适应症并关联最初的NDA2.4类达格列净（AZ）-型糖尿病，+心衰Type 10New indication submitted as distinct NDA-not consolidated以单独的NDA申请新适应症，但不与其他NDA关联2.4类等/20182022年平均审评时限远高于美国505(b)(2)，原因之一是中国改良型新药更强调临床优势差异点临床要求注册类别FDA 505(b)(2)需证明药物的安全性和有效性，某些或所有其他信息：可以由文献提供；也可参考FDA过去对已批准药物的安全性和有效性的研究结果；可基于申请人进行的研究，或已获得参考权限的研究Type 210NMPA 改良型新药要比改良前具有明显的临床优势：有效性优势安全性优势依从性优势2.12.4类数据来源：PharmaGo TM数据库，FDA，CDE，Premier咨询数据说明：US-20172020年审评时限为中位值；CN-20182022年审评时限为均值。中美改良型新药/505(b)(2)历年审评时限对比118.621.514.413.010.011.0691215182124273020172018201920202021202210.017.015.4CNUS中美改良型新药政策文件对比中国在研改良型新药TOP10领域占比达到60%以上，改良类型集中在2.2类和2.4类，呼吸和心脑血管领域2.3类占比远高于其他领域5.4%9.7%2.7%4.9%3.6%4.5%4.3%3.8%6.8%3.2%3.6%1.0%58.5%肿瘤领域28.6%61.6%感染领域50.5%35.5%心脑血管领域63.8%1.3%31.3%神经领域56.8%33.8%消化领域1.6%20.3%78.1%血液领域54.1%41.0%泌尿生殖领域44.4%1.6%50.8%免疫领域10.7%67.9%17.9%麻醉镇痛领域43.6%18.2%34.5%呼吸领域1.0%39.5%2051129380100%6461635655742.12.22.32.4中国2016-2022年改良型新药TOP10领域注册分类分布1991048877706259585453肿瘤领域感染领域心脑血管领域神经领域消化领域血液领域泌尿生殖领域免疫领域麻醉镇痛领域呼吸领域品种数62.5%37.5%TOP10领域其他中国2016-2022年改良型新药在研格局疾病领域申报数量TOP10数据来源：PharmaGo TM数据库，数据说明：仅包含化学改良型新药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31；针对适应症属于多个疾病领域、注册分类为多个分类的情况，均重复计算中国在研改良型新药和美国505(b)(2)药物领域分布差异较大，常见疾病领域中国集中在感染/心脑血管/神经等，美国集中在神经/眼科/麻醉镇痛等21.1%20.5%19.2%21.9%23.2%23.7%23.1%5.3%0.9%1.0%0.3%0.5%5.3%1.8%5.8%0.6%3.4%1.3%3.3%15.8%2.7%3.9%2.9%3.3%10.5%3.6%1.9%1.4%3.2%4.1%10.5%3.6%3.8%4.5%1.4%2.6%3.0%5.3%6.3%1.3%2.3%4.1%10.5%2.7%3.8%2.6%5.8%5.2%3.8%15.8%2.7%5.8%6.5%4.8%2.6%4.6%6.3%4.5%1.9%3.4%4.5%5.7%3.6%6.4%2.6%4.8%3.6%4.6%3.6%5.1%6.5%4.3%5.5%3.8%6.3%7.1%9.7%3.9%3.6%4.3%3.6%5.1%5.2%6.8%6.8%5.4%10.7%3.2%2.6%8.7%7.5%6.8%8.9%8.3%8.4%6.8%9.4%6.3%12.5%14.7%18.7%15.0%15.9%13.3%20171.9%1.9%1.3%20181.3%1.9%20191.9%202120202022100%2.4%191121561552073083682016感染领域心脑血管领域神经领域消化领域血液领域呼吸领域泌尿生殖领域免疫领域麻醉镇痛领域精神领域皮肤领域骨骼肌肉领域内分泌及代谢领域耳鼻喉领域眼科领域其他领域肿瘤领域中国2016-2022年改良型新药在研格局疾病领域17.5%0.9%3.1%5.4%8.4%5.4%4.5%7.5%3.6%3.3%4.2%1.6%3.3%10.1%3.6%6.8%10.9%微创新100%644数据来源：PharmaGo TM数据库，NextPharma数据库，数据说明：仅包含化学改良型新药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31。美国在研505(b)(2)药物各疾病领域占比分布1139866554444444硫酸阿托品紫杉醇多西他赛盐酸伊立替康盐酸右美托咪定丁苯酞右兰索拉唑阿立哌唑泊沙康唑醋酸阿比特龙枸橼酸托法替布利培酮氯醛沙库巴曲缬沙坦钠厂家数9865555555444西罗莫司紫杉醇氯硝柳胺berdazimer多西他赛布比卡因纳曲酮大麻二酚地塞米松拉坦前列素聚维酮碘曲伏前列素阿托品厂家数14.0%86.0%申报3家其他82.0%18.0%其他申报3家中美改良型新药/505(b)(2)药物都有通用名扎堆的现象，因素之一是这些药物的改良技术壁垒相对不高中国2016-2022年改良型新药在研格局通用名1美国505(b)(2)药物在研格局通用名1数据来源：PharmaGo TM数据库，数据说明：中国改良药仅包含化学药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31；1重点分析申报3家的通用名2特指微创新标签的美国地区的化药品种，截止2023.08.01中国在研2.2类改良型新药竞争激烈的剂型占比接近80%，其中特殊剂型占据半壁江山，复杂制剂如脂质体、胶束研发企业超过10家28242120151413121110999885555555注射剂 口腔速溶膜注射剂(冻干)缓释片 胶囊剂片剂口服溶液剂滴眼剂注射剂(脂质体)注射剂(胶束)注射剂(微球)鼻用喷雾剂颗粒剂 凝胶剂干混悬剂软膏剂 口腔崩解片分散片 多释片 无水吞服颗粒控释片 胶囊剂(缓释)厂家数76.9%23.1%申报6家其他中国2016-2022年改良型新药在研格局剂型153.8%申报6家普通剂型46.3%申报6家特殊剂型数据来源：PharmaGo TM数据库，仅包含化学改良型新药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31；1：重点分析申报6家的剂型分布中国在研改良型新药IND、NDA趋于集中在内资企业；内资企业改良类型集中在2.2类，外资企业集中在2.4类18182527303222272349105112352016201720182019202020212022840454876135144国产进口331636361411172212016120172018201920202021202214917272028国产进口中国2016-2022年改良型新药IND格局企业类型中国2016-2022年改良型新药NDA格局企业类型数据来源：PharmaGo TM数据库，TrialCube TM数据库，数据说明：仅包含化学改良型新药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31；1IND、NDA的品种同时属于不同注册分类时，每个注册分类重复计算中国2016-2022年改良型新药在研格局注册分类10.6%7.0%66.2%7.6%19.2%国产25.0%6.1%68.3%进口2.7%59.5%8.1%29.7%国产0.0%6.1%15.2%78.8%进口2.12.22.32.4INDNDA036912151821242730I期II期III期NDA上市强生阿斯利康健康元石药集团礼来辉瑞人福医药拜耳正大集团科伦药业IND产品数量平均研发阶段1罗氏东阳光药上海医药恒瑞医药科信必成葛兰素史克艾伯维百时美施贵宝力品药业和泽医药绿叶制药武田复星医药齐鲁制药贝海生物鲁南制药九洲药业诺华云晟研新中国在研改良型新药T0P企业中，外资企业平均研发进度较快；内资企业中，头部企业走在改良型新药赛道前端数据来源：PharmaGo TM数据库，数据说明：仅包含化学改良型新药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31；1特指通过给各研发阶段赋值，然后计算平均值得到平均研发阶段。其中各阶段赋值：IND、I、II、III期、NDA、上市分别是0.5、1、2、3、4、5。2重点罗列IND4个品种的企业中国2016-2022年年改良型新药在研格局企业2石药和丽珠都是通过多种改良方式阶梯式布局增加改良药品种 2002-09丁苯酞软胶囊上市2009-06米托蒽醌脂质体IND2022-10奥曲肽长效IND2022-09司美格鲁肽IND建立纳米技术平台（2004)8自有产品升级2021-08丁苯酞软胶囊2.4IND2010-03丁苯酞注射液上市2020-08米托蒽醌脂质体NDA2022-01米托蒽醌脂质体获批2007-11艾普拉唑肠溶片获批2015-02曲普瑞林微球IND建立微球技术平台（2012)42020-09艾普拉唑钠2.4IND2012-12注射用艾普拉唑获批2023-05曲普瑞林微球获批布局吸入制剂（2013)52022-08艾普拉唑微丸2.2IND2023-05艾普拉唑钠2.4上市2021-09曲普瑞林微球NDA制剂平台搭建大品种改良小结中国在研改良型新药TOP领域集中在感染/心脑血管/神经等领域，这些领域主要有依从性或有效性方面的需求参考美国在研集中领域，麻醉镇痛领域也有许多依从性和有效性方面的需求。有相关管线的企业可以考虑改良药布局另外安全性也是各领域可以考虑的方向目前不管是资本市场还是药企都有有意识向高端制剂靠拢。但高端制剂的技术壁垒以及研发成本是传统企业考虑的重要因素寻找相关技术人才或者合作技术平台；确立研发成功率较高、同质化较低的剂型是当下重中之重多种改良方式结合搭建制剂技术平台，筛选品种选择有临床需求的潜力品种，进行个性化改良对自身拳头产品进行改良，专利布局，延长产品生命周期药品药品改改良良型型新新药药研研发发展展望望改良型新药立项机会改良型新药立项机会挖掘-紧扣指导原则布局治疗领域企业自有领域涉足新领域寻找开发药物自有品种迭代全球上市药物全球在研药物寻找改良思路基于临床需求基于技术平台基于文献数据评估临床优势提高有效性提高安全性提高依从性立项思路确定改良情形适应症相同适应症不同改良API结构优化处方等改变给药途径改变给药间隔开发特定制剂确定改良类型2.1-活性成分改构2.2-新剂型/处方工艺/给药途径2.3-新复方2.4-新适应症美国10种先进制药技术的转化效率及临床试验成功率(1980-2017)0%5%10%15%20%25%30%5%10%15%20%25%X轴-学术研究到临床试验的转化效率临床试验与出版物的比（%）Y轴-临床成功率：美国产品与临床试验的比例（%）口服缓释制剂透皮贴剂气溶胶吸入剂粉末吸入剂喷雾吸入剂脂质体注射剂乳液注射剂微球注射剂悬浮液注射剂纳米颗粒注射剂优点缺点市场规模(top3占比）代表公司透皮给药给药方便避免首过效应全身不良反应少起效慢急、重症不适用130亿吸入剂起效迅速避免首过效应全身不良反应少需配合装置剂量控制难150亿（27%）微球长效、安全靶向生物利用度高院内使用50亿（84%）脂质体高荷载靶向性高给药途径多降低药物毒性技术壁垒高35亿（83%）口腔速溶膜起效快降低首过效应依从性高剂量限制溶解度限制口服缓控释提高依从性血药平稳停药、调整给药困难剂量限制数据来源：PharmaGo TM数据库，A Comprehensive Map of FDA-Approved Pharmaceutical Products.数据说明：仅包含化学改良型新药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31；2.2-可自身搭建制剂平台深耕，也可以和相关制剂平台公司进行合作高端制剂研发优劣势分析与代表厂家 2.2/2.4-关注特殊人群的剂型、剂量改良以及适应症扩展开发机会u 开发/扩展儿童应用：剂型/剂量/适应症改良参考儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）针对儿童进行剂型/剂量/适应症改良u 针对特殊人群：剂量改良参考日本“新剂量”类型审批品种，针对不同人种、身材、或者儿童，根据用药剂量的变化，将用量进行改良6247526870621055224373938525211141518122117202020192018201720222021125851041251201351742016新剂量新活性成分其他类型日本历年批准上市药品类型情况药品名称剂型规格适应人群用法用量玛巴洛沙韦颗粒剂10mg/包12岁儿童治疗40kg4包2040kg2包1020kg1包预防40kg4包2040kg2包日本历年批准上市新剂量品种实例数据来源：PharmaGo TM数据库；日本批准的新药及其审查周期：2022年批准结果和年度趋势调查疾病领域药物类型指南推荐复方组合形式呼吸领域COPD+哮喘LAMA+LABALAMA+LABA+ICSSAMA+SABASAMA+SABA+ICS心脑血管领域抗高血压药ARB（沙坦类）+噻嗪类利尿剂/CCB（二氢吡啶）ACEI（普利类）+CCB（二氢吡啶）噻嗪类利尿剂+CCB（二氢吡啶）/ACEI（普利类）/受体阻滞剂（洛尔类）ARB（沙坦类）+CCB（二氢吡啶）+噻嗪类利尿剂感染领域抗HIV病毒药整合酶抑制剂+NNRTI+NRTI蛋白酶抑制剂+肝药酶抑制剂/NNRTINRTI+NNRTI+NNRTI内分泌及代谢领域降糖药双胍类+SGLT-2（列净类）/格列奈类/DPP-4（列汀类）/磺酰脲类格列奈类+磺酰脲类SGLT-2（列净类）+DPP-4（列汀类）泌尿生殖领域避孕药雌激素+孕激素上市复方药物品种适组合形式汇总2.3-通过探索新复方等方式持续开发自研品种，做出更完美的药；不过这依赖于长期领域深耕和积累，利好大公司数据来源：PharmaGo TM数据库，NextPharma TM数据库，数据说明：仅包含化学改良型新药，数据时间范围为新化学注册分类实施时间（2016.03.04）至2022.12.31；针对适应症属于多个疾病领域的情况疾病领域重复计算高血压在研产品全球临床进展4110521103317441单药复方3431申报临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期临床申请上市高血压在研复方产品全球临床进展（II期及之后）3233111111112111氨氯地平+普利类/沙坦类+他汀类普利类/沙坦类+他汀类氨氯地平+沙坦类+利尿剂沙坦类+利尿剂氨氯地平+沙坦类沙坦类+沙库巴曲氨氯地平+洛尔类氨氯地平+利尿剂氨氯地平+他汀类沙坦类+达格列净普利类+他汀类+阿司匹林氨氯地平+洛尔类+普利类5322II期临床III期临床申请上市XX：降压药XX：降脂药XX：利尿剂XX：其它机制药物2.1-目前分子结构的改变国内没有走在前沿的公司，对于研发实力强劲的公司，可以进行尝试改构方向临床优效方向代表品种1手性拆分获得新适应症或增强疗效左氨氯地平、埃索美拉唑2PEG修饰改变体内分别特征纳洛西醇3活性代谢物可获得新药去甲文拉法、帕利哌酮4前体药物改善药物的理化性质福沙匹坦、福奈妥匹坦5氘代药物改变药动学特征多拉非尼、氘代丁苯那嗪6糖基化修饰改变药动学特征/7脂肪酸酰化实现多肽长效利拉鲁肽、索马鲁肽8胰岛素肽链的结构修饰优化胰岛素的各种药代动力学性质（超）长效胰岛素数据来源：CDE化学药品改良型新药临床试验技术指导原则;魔方全新打造改良新药模块，敬请期待查查药药品品查查进进度度查查改改良良特特征征专利剂型文献全球资讯实时更新动态监测市场机器+AI