2022年全球肿瘤免疫疗法技术与行业研究报告.pdf

Chapter 1 肿瘤免疫治疗技术与行业概述充满希望的新一代肿瘤治疗方法05Chapter 2 免疫检查点抑制剂：撤掉 T 细胞的“刹车”肿瘤免疫治疗金字塔的塔尖14Chapter 3 过继性细胞免疫治疗：“赋能”免疫细胞奋起直追的肿瘤免疫治疗“新星”25Chapter 4肿瘤疫苗：免疫系统的体外“开关”个性化治疗时代的启世者3645行业展望47结语49版权说明rQuMnNtRpNyQpRzRnMoRtO8O9R8OtRoOpNsQeRmMrMkPoPrO9PrQmQwMoNnRvPmNrO NMPA：国家药品监督管理局。FDA：美国食品药品监督管理局。CDE：国家药品监督管理局药品评审中心。IND：新药研究申请（Investigational New Drug），新药临床研究在进行临床实验前，需要进行的研究型新药（IND）申请。NDA：新药申请（New Drug Application），指药物完成临床试验后向 NMPA 提交的新药注册申请。临床研究：是医学研究和卫生研究的一部分，其目的在于建立关于人类疾病机理、疾病防治和促进健康的基础理论。临床涉及对医患交互和诊断性临床资料、数据或患者群体资料的研究。临床试验：任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究。已证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。药物靶点：存在于组织细胞内，与疾病发生有因果关系或参与疾病发展，与药物相互作用，并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子。药物靶点涉及受体、酶、离子通道、免疫系统、基因等。肿瘤：是指机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其正常生长的调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。癌症：又名为恶性肿瘤，由控制细胞分裂增殖机制失常而引起的疾病。名词释义3 免疫细胞：指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。包括淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。肿瘤-免疫循环：通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。肿瘤免疫逃逸：指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。T 细胞：来源于骨髓的多能干细胞。在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前 T 细胞迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的 T 细胞，主要功能是免疫调节。NK 细胞：自然杀伤细胞（nature kill cell，NK）是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。mRNA 疫苗：利用信使 RNA（message RNA，mRNA）的分子副本来产生免疫反应的疫苗，通过特定的递送系统将表达抗原靶标的 mRNA 导入体内，在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应。DC 细胞：树突状细胞（dendritic cell，DC），是机体功能最强的专职抗原递呈细胞（antigen presenting cells,APC），它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟的 DC 细胞具有较强的迁移能力，成熟的 DC 细胞能有效激活初始 T 细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。名词释义41.1 肿瘤21世纪人类健康路上的“拦路虎”1.2 肿瘤免疫疗法患者的“自救”之路1.3 全球肿瘤免疫疗法领域发展概述1.4 政策与法规的逐步完善为肿瘤免疫疗法提供发展动力5肿瘤免疫治疗技术与行业概述Chapter 1什么是肿瘤？肿瘤是正常细胞的恶性转化局部组织中的某一个细胞在受到各种致癌因素的作用下失去了对其生长的正常调控，并且导致其克隆性异常增生。肿瘤细胞一般被认为是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有细胞都来自于同一个突变细胞。肿瘤一般被分为良性和恶性两大类，良性肿瘤一般被统称为“瘤”，恶性肿瘤习惯被称为癌症。良性肿瘤对机体的影响较小，主要会形成局部压迫和阻塞等症状，但恶性肿瘤因其分化不成熟、生长较快，会浸润器官并对功能和结构造成破坏，以及极易发生转移等特点，对机体的影响较为严重。肿瘤治疗的市场份额在全球都具有较大空间，并且在未来将持续保持增长状态。Global Cancer 数据显示，2020 年全球癌症新发病例达 1929 万人，其中主要分布在中国、美国和日本等国家，中国以占比 23.7%位居第一，总数高达到 457 万人，相当于每分钟便有 8 个人被确诊为癌症患者，并且新发数量将持续增长，预计 2025年将增加到 520 万人，到 2030 年中国新发肿瘤患者人数增长率将与全球同期持平。长期以来，消化道肿瘤一直是中国的高发类型，但随着社会和经济发展，中国的癌症组成类型也逐渐发生变化，2022 年发布的2016 年中国癌症发病率和死亡率报告显示中国特有的高发癌症发病率逐渐减少，而发达国家高发癌症类型的发病率却逐渐上升，例如男性的前列腺癌和女性的乳腺癌等。因此在新发患者数量的日益增长和繁杂的癌症类型影响下，全球肿瘤治疗的市场规模在未来也将持续扩增。肿瘤21世纪人类健康路上的“拦路虎”6图 1丨左：2020 全球肿瘤新发人数各国占比；右：2020 与 2040 年全球及中国肿瘤新发人数对比（来源：Global Cancer、DeepTech）其他中国美国印度日本德国巴西针对肿瘤治疗，传统的方法主要包括手术治疗、放射治疗以及化学疗法等。在新型疗法兴起之前，传统疗法一直作为人类抗癌的主要武器，但其都伴随着不同程度的副作用以及相对有限的治疗效果，因此肿瘤治疗领域亟需新鲜血液的注入来对肿瘤的精准高效治疗。近年来随着生命科学领域基础研究的深入与临床试验的正向反馈，两种“抗癌新星”出现在大众的视野里：靶向治疗与免疫治疗。“抗癌新星”疗法：靶向治疗与免疫治疗7图 2丨肿瘤疗法的发展（来源：DeepTech）通过切除肿瘤组织来实现治疗目的，往往给患者带来痛苦体验 难以彻底清除肿瘤细胞，最终导致扩散。手术治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞造成伤害，进而引起皮肤损伤、恶心呕吐等不良反应。放射治疗化学药物治疗传统疗法：技术层面难以取得突破精准度高，毒性低在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（蛋白分子或基因片段）设计相应的治疗药物，使其进入体内后与致癌位点相结合而起作用。副作用小，疗效长通过介导激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。030201与放射治疗相同，除了对肿瘤细胞造成伤害之外，还会影响正常组织与细胞，进而引起不良反应。由于化疗药物一般为静脉注射或口服，相较于放射治疗会影响到更大范围的正常细胞。靶向治疗免疫治疗“抗癌新星”疗法靶向治疗与免疫治疗都以精准定位肿瘤细胞为出发点对肿瘤进行治疗。但不同的是，靶疗主要依靠外来药物来进行攻击，而这便意味着在药物还没到达靶向部位时便可能被降解掉，并且难以避免耐药性的产生，最终导致治疗效果一斑。而免疫治疗是指通过重启并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体对肿瘤细胞的正常免疫反应来识别控制并清除肿瘤细胞的一种治疗方法，与其他疗法相比具有以下优点：正常情况下，机体为杀死肿瘤细胞会启动一系列被称为“肿瘤-免疫循环”的免疫反应，激活 T 细胞，使其靶向攻击肿瘤细胞。但是作为“永生细胞”，肿瘤细胞往往会对免疫系统采取一系列策略来抑制其激活从而逃脱被杀伤，这种特征被称为“免疫逃逸”，因此当患者仅依靠机体自身的免疫反应难以对肿瘤细胞产生有效攻击时，免疫治疗将为其提供额外的帮助来清除肿瘤细胞。精准定位肿瘤细胞，免疫治疗重启并维持肿瘤-免疫循环8适用范围较广，在部分标准疗法失效后，免疫治疗仍具有疗效适用于多类肿瘤的治疗延长患者生存时间免疫细胞受到刺激，增殖分化成效应细胞，对肿瘤细胞进行杀伤免疫递呈细胞产生协同刺激分子与免疫细胞表面受体结合，并活化免疫细胞免疫递呈细胞识别肿瘤抗原，对其进行加工并递呈给免疫细胞010203图 3丨肿瘤免疫治疗的优点（来源：DeepTech）图 4丨肿瘤-免疫循环（来源：DeepTech）肿瘤免疫疗法的发展并非一蹴而就，诺贝尔生理学或医学奖中免疫学研究出现的数量高达 13 次，而免疫学研究体系的逐步完善，也为肿瘤免疫治疗的应用提供了夯实的理论基础，并在 21 世纪成为一种新兴疗法进入临床。溯源肿瘤免疫疗法：基础理论的积累推动疗法更新91893 年，Coley 利用细菌毒素治疗癌症，是免疫疗法的首次临床应用。1909 年，Paul 提出了免疫系统控制癌症发生的假说。1957 年，Frank Macfarlane Burnet 等提出“肿瘤免疫监视学说”。1957 年，E.Donnall Thomas 首次进行骨髓移植。1976年，Morales等学者采用卡介苗（BCG）结核菌素灌注治疗浅表性膀胱癌。1984年，Steven A.Rosenberg 成功利用高剂量 IL-2 治愈了晚期转移黑色素瘤患者，成为人类历史上第一个被免疫疗法治愈的癌症患者。1967 年，Jacques Miller 确认 T 细胞在免疫中的重要功能。1973 年，Steinman 发现树突状（DC）细胞。1975年，Klein 发现自然杀伤（NK）细胞。1984 年，Rosenberg 发明了 LAK 细胞疗法并获 FDA 批准进行临床试验，其被誉为“过继性细胞疗法的开创者”。1986 年，Rosenberg 发明了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。1987年，CTLA-4 首次被法国研究人员发现。1989年，Zelig Eshhar 开发第一代 CAR-T 细胞治疗技术。1992年，Tasuku Honjo 首次发现 PD-1。1997年，首款抗肿瘤单抗药物 Rituximab 通过FDA 批准上市。1999年，陈列平发现了 PD-1 的配体 B7-H1。2002年，Schreiber提出了“免疫编辑理论”。2010 年，FDA 批准了首个治疗性的肿瘤疫苗Provenge。2011年，第一个靶向 CTLA-4 的抗体Ipilimumab 获批上市。2013 年，癌症免疫治疗位列Science自然科学领域的十大突破榜首。2014 年，首款 PD-1 抗体 Opdivo 通过 FDA 审批。2016 年，FDA 批准了首款 PD-L1 单抗Atezolizumab 上市；免疫工程治疗疾病入选麻省理工科技评论十大技术突破。2017 年，首款 CAR-T 药物 Kymriah 获批上市。2022 年，FDA 批准首款 TCR-T 药物 Kimmtrak上市。2019 年，定制癌症疫苗入选麻省理工科技评论十大技术突破。CB Insights 数据显示，自 2013 年来，肿瘤免疫治疗领域融资总额与交易数量呈上升趋势，分别在 2015 年和 2018 年达到阶段性峰值，相对应的便是两款重磅产品的获批上市，为产业层面带来了大量的资金流入。未来肿瘤免疫治疗领域投融资规模在治疗需求侧的推动下、基础研究持续推进下以及法规制度逐步完善的影响下，将持续保持增长势头。肿瘤免疫治疗市场规模将持续扩增，IQVIA 数据预测到 2025 年，肿瘤免疫治疗药物支出预计将超过 500 亿美元。作为一种新型生物疗法，肿瘤免疫治疗产业发展迅速受益于疗法种类逐渐多样化以及药物上市相关政策及监管法规体系的完善，但也受限于产品与技术更新迭代的速度和成熟度。基础研究持续推进，大量研究实现临床化。Clinical Trials 数据显示，截至 2022 年3 月，全球免疫治疗临床试验共 3468 项，主要分布于美国、欧洲大陆和中国。在过去的五年时间里，肿瘤免疫治疗发展迅速，全球临床试验总数约增长一倍，欧美地区凭借基础研究和审查制度上的优势继续保持领先地位，而中国作为新晋研发国家，随着监管法规与利好政策的出台，临床试验总数约增加 2.6 倍，全球占比提高约 60%。临床试验数量的持续增长也预示着在未来相关上市药物种类也将持续丰富。全球肿瘤免疫疗法市场将持续保持增长趋势1002040608010012001000200030004000融资总额交易数量PD-1 药物获批CAR-T 药物获批（百万美元）（个）图 5丨2013 2021 年全球肿瘤免疫治疗行业投融资总额（来源：CB Insights、DeepTech）近些年来，肿瘤免疫治疗相关评审机制的改革为其产业化发展带来了极大推力。在技术不断进步的同时，政策持续加成使得肿瘤免疫治疗新药上市时间逐渐缩短。纵观目前全球肿瘤免疫治疗市场，中美及欧盟为主要聚集地，根据不同的研发水平及社会性质制定了相匹配的监管政策与法规。美国食品药品监督管理局（FDA）为了推动更多创新性研发及促进肿瘤免疫治疗行业的发展，在制度与法规上都给予研发单位充分的引导与支持。目前 FDA 对于肿瘤生物治疗产品监督，主要集中于肿瘤生物产品的生产规范和质量标准要进行重点监管和肿瘤生物产品的临床试验的监管。中国肿瘤免疫疗法相关政策与法规的态度大致经历三个阶段：最初的谨慎到完全禁止，以及目前的鼓励发展。百济神州的 PD-1 药物替雷利珠单抗以 6.5 亿美元首付款位列2021 年国产创新药 license out TOP10 交易首位，同时 2022 年 3 月传奇生物的CAR-T 疗法获 FDA 批准，实现了国产细胞疗法的首次“出海”。中国肿瘤免疫治疗领域在政策利好的情况下将迅速发展，有望占领全球领先地位。政策与法规的逐步完善为肿瘤免疫疗法提供发展动力1120212016201720152015 年 7 月，国家卫计委发布取消第三类技术准入审批，由医疗机构承担此类技术应用和管理。2016 年 12 月，国务院发布“十三五”国家战略性新兴产业发展规划提出要发展肿瘤免疫治疗技术。2016 年，“魏则西”事件发生后，国家卫计委要求停止细胞免疫治疗的一切临床应用。十三五时期，中国逐步完善药品安全监管体制机制，药品质量与数量有所提升。2021 年 12月 NMPA 发布“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划，主要发展目标为药品监管能力整体接近国际先进水平，药品安全保障水平持续提升。图 6丨2015 2021 中国肿瘤免疫治疗相关政策整理（来源：DeepTech）在过去几十年里，肿瘤免疫领域研究持续推进，相关技术不断取得突破，为产业革新提供了充足动力。目前根据介导肿瘤-免疫循环所依托的不同技术，肿瘤免疫治疗被分为免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗与溶瘤病毒等。21 世纪以来，不同类型的肿瘤免疫治疗药物相继上市，这也标志着肿瘤治疗进入新时代。2010 年，FDA 批准首个治疗性癌症疫苗用于治疗前列腺癌。此项批准不止是对肿瘤免疫治疗药物在经济方面的支持，更是对于利用患者自身免疫系统进行肿瘤治疗这一方法可行性的认可，并且为后续成分复杂的药物审批提供了参考。2014 年，全球第一款肿瘤免疫治疗药物 PD-1 单抗 Opdivo 正式上市。2017 年，作用于CD19 的 CAR-T 疗法在美国上市。随着肿瘤免疫治疗上市药物数量逐渐增多，更多创业者和投资机构注意到这一行业，纷纷加入市场。尽管从数量上看免疫疗法表现不错，但技术品类仍具有开阔天地。发展至今，肿瘤免疫治疗市场中仍以 PD-1/PD-L1 抗体药物占大部分，其次是 CAR-T 疗法。而肿瘤疫苗尽管是第一款获批上市的药物，但其发展速度相对缓慢，新冠疫情导致疫苗产业的发展、普及或许会为肿瘤疫苗带来新的机会与浪潮。全球肿瘤免疫疗法领域发展概述12免疫检查点抑制剂过继性细胞免疫治疗02肿瘤疫苗：HPV、mRNA0301溶瘤病毒：HSV-1小分子抑制剂：IDO 抑制剂0504图 7丨肿瘤免疫疗法类型（来源：DeepTech）肿瘤免疫疗法作为一大类生物疗法，在实验室研发阶段需要针对安全性及有效性进行细胞实验和动物实验等临床前研究，获得有效数据后提交 IND 申请，并在通过后开展期到期临床试验，最后提交 NDA 备案，因此每款新产品在进入临床应用之前需要经历较长的周期。同时，抗体、细胞、疫苗等生物药品的生产，需要大量资金投入在 GMP 工作车间的建立及试剂耗材的消耗等方面，因此企业在研发与产业化的过程中需要承担较大的经济压力。除此之外，由于肿瘤免疫治疗药品具有生物活性，大批量生产制备后的保存和运输仍需要进行成本投入，确保药物在使用前的安全性和有效性。在生产阶段所消耗的资金最终会体现在产品的价格，价格将很大程度影响产品的市场表现及企业营收，而营收又将决定企业后续研发活动的开展，因此如果没有办法将研发生产成本控制在合适的范围内，即便新产品获批上市，但仍有可能会形成恶性的循环，难以给企业的发展与患者的治疗带来积极影响。肿瘤免疫疗法发展面临的难题13免疫检查点抑制剂靶点种类单一保持发展重心在新靶点和新药物的开发过继性细胞疗法价格高，适应症少开发新靶点与新疗法，降低成本肿瘤疫苗评价体系不完善选择客观和精准的直接指标进行监控图 8丨三种肿瘤免疫疗法发展面临的难题与结解决方法（来源：DeepTech）2.1 技术：CTLA-4、PD-1/PD-L1 靶点主导市场，下一代靶点药物亟待开发2.2 人才：全球免疫检查点抑制剂研究相关杰出科研人员2.3 产品与企业：上市产品种类单一，企业积极开发新型靶点和疗法2.4 典型企业分析：百时美施贵宝全球上市产品靶点最丰富的企业14免疫检查点抑制剂撤掉 T 细胞的“刹车”Chapter 2免疫检查点（checkpoint）是在免疫细胞上表达的调控免疫激活程度的一些分子，在机体免疫反应中充当“刹车”的作用，而免疫检查点抑制剂（checkpointinhibitors）则是与其结合来撤掉免疫反应的“刹车”功能。T 细胞是参与肿瘤-免疫循环过程的重要免疫细胞，在体内与靶细胞特异性结合后通过破坏其细胞膜实现杀伤效果，而 T 细胞的行为主要受控于表面兴奋性和抑制性受体，兴奋性受体在受到刺激后，会激活 T 细胞，增强其杀伤能力，但目前还处于研究阶段，暂无上市药品；而抑制性受体在受到外界刺激后，则会减弱 T 细胞的攻击力，目前上市及在研的免疫检查点抑制剂药物主要围绕抑制性受体进行展开。CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，在临床应用上取得了成功，其中靶向 CTLA-4 的单抗最早上市，是全球第一个免疫检查点抑制剂药物，随后在 2014 年首款 PD-1 单抗获批上市用于治疗晚期黑色素瘤，后续全球多款免疫检查点抑制剂接连上市，肿瘤免疫治疗大门从此打开。截至 2022 年 3 月，全球范围内共有 19 款靶向 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的单抗药物，其中 PD-1/PD-L1 占比约 90%，已逐渐形成靶点垄断局势。2022 年 3 月，由靶向 LAG-3 的 Relatlimab 与纳武利尤单抗的组成的复合制剂 Opdualag 获 FDA审批上市，免疫检查点抑制剂迎来新靶点成员。免疫检查点抑制剂技术概述15图 9丨PD-1 单抗药物作用原理（来源：Bio Render、DeepTech）CTLA-4 最初并不在细胞表面表达，而是存储在细胞内，当抗原与 T 细胞受体结合后，CTLA-4 在细胞表面进行表达并抑制 T 细胞活化，其持续性表达有利于血液肿瘤和实体瘤的生长，而 CTLA-4 抗体则用于阻止 CTLA-4 和其配体（CD80 和 CD86）结合来阻断 CTLA-4 发挥功能。以 CTLA-4 作用机制为技术基础，百时美施贵宝（BMS）于 2011 年上市全球首款CTLA-4 单抗 Ipilimumab（Yervoy），其在研适应症主要有黑色素瘤、非小细胞肺癌和间皮瘤等。但由于毒副作用及有限的单药疗效，Yervoy 在上市后并没有掀起太大的风浪。转机出现在 Opdivo+Yervoy 联用方案的提出，数据显示对于BRAF 野生型晚期黑色素瘤，联用方案取得了更高的客观缓解率（ORR=61%），与单药效果相比具有统计学显著差异，并于 2015 年获得 FDA 审批，双免疫疗法的上市使得 Yervoy 的销量获得明显增长。Yervoy 的发展进程也为后续 CTLA-4 抗体药物的发展提供了方向，截至 2022 年 3月，Pharm Snap 数据显示全球仅有 1 款 CTLA-4 相关药物处于申请上市阶段中山康方生物的 Cadonilimab（靶向 CTLA-4 和 PD-1），而处于期临床的 4 款药物中双靶点药物占 50%，由此可以看出，新型双靶点药物将成为未来免疫检查点抑制剂药物的发展方向之一。CTLA-4：全球首个获批上市免疫检查点抑制剂类药物16图 10丨2012 2021 年 Yervoy 年销售额及变化率（来源：百时美施贵宝官网、DeepTech）-20%-10%0%10%20%30%40%50%050010001500200025002012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021年销售额增长率联用方案获批人体中的 PD-1/PD-L1 是为阻止非正常免疫反应而存在的，但这一用于保护机体的机制被却被肿瘤细胞“偷学”：肿瘤细胞为了逃避免疫系统的清除，会表达 PD-L1来“伪装”成正常细胞，并且与 PD-1 相结合来减弱 T 细胞的杀伤力，使自己“幸存”下来，进而继续大量增殖来影响人体健康水平。PD-1/PD-L1 抗体便是通过人为干扰结合过程来增强肿瘤免疫反应。Medarex 和小野制药共同研发的纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名 Opdivo）于2009 年被 BMS 收购，并在 2014 年于日本首次通过审批用于治疗黑色素瘤，成为全球首款 PD-1 抗体药物，同年在美国 FDA 审批通过，并于 2018 年在中国上市。Nivolumab 是完全人源化单克隆 IgG4 抗体，通过干扰 PD-1 和 PD-L1 的结合来阻止免疫抑制反应，目前在研适应症主要有食管癌、胃癌和肝细胞癌等。全球首款 PD-L1 单抗药物阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名 Tecentriq）由罗氏子公司基因泰克完成研发与申报，于 2016 年在美国获批上市，主要用于治疗尿路上皮癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌。Atezolizumab 可用于阻断 PD-L1 与 PD-1 和CD80 受体（B7-1Rs）的相互作用，继而消除抑制作用，使 T 细胞持续攻击肿瘤。PD-1/PD-L1 单抗作为目前市场的主导者，尽管是“孪生兄弟”，但在治疗效果和使用剂量上都有明显差异。有研究表明，PD-1 抗体的总生存与无疾病进展效果均优于PD-L1 抗体，同时 PD-1 抗体的使用剂量也低于 PD-L1 抗体：对于一位体重 70 kg的男性患者，PD-L1 抗体全年用量约为 18 克，这个剂量是 Opdivo 的 3.27 倍，是默沙东 PD-1 单抗药物 Keytruda 的 5.29 倍。对于产生这些差异的原因有研究认为，PD-1 抗体可以有效阻断 PD-1 与 PD-L1/PD-L2 的结合，而 PD-L1 抗体仅作用于PD-1 和 PD-L1 之间，所以产生相同抑制效果时的药物用量存在差异。因此，从单药使用效果出发，晚上市的 PD-L1 抗体药物难以通过“价格战”的方式来与 PD-1 抗体药物进行竞争。PD-1/PD-L1：免疫检查点抑制剂热门靶点17尽管免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗领域的热门焦点，但仍有大批药物处于临床试验阶段，其中不乏 LAG-3、TIM-3 和 TIGIT 等下一代靶点抗体药物，因此预计其在未来 5 到 10 年内有望改变目前市场的单调格局。活化 T 细胞表面高表达的 LAG-3 与肿瘤自身表达的 LAG-3 配体相结合来抑制 T 细胞功能从而实现免疫逃逸。全球首款 LAG-3 抗体瑞拉利单抗（Relatlimab）于 2022年在美国获批，与纳武利尤单抗联合用药治疗黑色素瘤，这是 CTLA-4、PD-1/PD-L1 药物获批以来，首款新类型免疫检查点靶标的药物。同时 BMS 的试验数据表明，Relatlimab 在有效撤掉免疫细胞的“刹车”时并不会引发不良副作用。LAG-3 作为新生代靶点，共有 23 款药物处于临床试验阶段，其中除了靶向 LAG-3 的单抗之外，还包括靶向 LAG-3 和 PD-1/PD-L1/CTLA-4 的双抗，在黑色素瘤、小细胞肺癌和胃癌等多种适应症上进行布局。TIM-3 抗体暂无上市药物，其中诺华的 MBG-453 和葛兰素史克的 TSR-022 进展最快均处于期临床试验阶段，分别用于治疗白血病和非小细胞肺癌。与 TIM-3 状况类似，TIGIT 靶点也暂无上市药物，但已有四款进展到期临床。若临床试验发展顺利，LAG-3 等新靶点药物及双抗药物将在近五年内迎来上市热潮，同时随着临床适应症范围的扩增，免疫检查点抑制剂的市场将迎来百花齐放的新时代。LAG-3/TIM-3/TIGIT：充满希望的下一代靶点1802040临床前临床申请临床期临床期临床期PD-1/PD-L1/CTLA-4LAG-3/TIM-3/TIGIT图 11丨左：TIGIT、LAG-3 及 TIM-3 靶点临床试验进展状况；右：期临床试验中药物靶点占比情况（来源：Pharm Snap、DeepTech）积极发现新型靶点，打破单调格局。尽管 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 药物已获批上市，但在临床使用阶段仍然有许多问题，如单药有效率低、不良副作用及患者产生耐药性等问题，因此仍需继续开发新靶点，让更多肿瘤患者受益。除了 LAG-3、TIM-3 和TIGIT 之外，PD-L1 所属的 B7 家族中其他成员也已有研究证实会被肿瘤细胞利用以逃避免疫监视，其中 VTCN1、CD276 及 VSIR 三类靶点药物已进入临床研究阶段，并且 CD276 已进入临床期，有望与 LAG-3 等一同成为“下一代”靶点，用于开发新型免疫检查点抑制剂。对于靶点更新，企业与科研人员们都在自己的领域内持续发力。2021 年 2 月，来自哈佛大学和麻省理工学院的研究人员们共同完成了发现潜在新靶点 CD161 的研究，研究显示 CD161 会抑制免疫 T 细胞的抗癌活动，有潜力成为胶质母细胞瘤免疫治疗的靶点，弥补 PD-1 治疗此类适应症的缺陷。9 月，由陈列平教授团队发现的 LAG-3配体 FLG-1 被中国学者进一步证明有望成为新型检查点靶点用于非小细胞肺癌的治疗中。同年 10 月，Nature刊登了一项耶鲁癌症中心的研究，记载 KDM5B 的缺失会促进 CD8+T 细胞数量的增加，从而抑制肿瘤增长，因此 KDM5B 也将成为未来免疫检查点抑制剂开发的新靶点之一。双靶点药物：提高疗效，减轻不良副作用。双抗药物是指通过一种药物同时靶向两个靶点，全球范围内共有 21 款处于临床阶段，靶点组合不止有 PD-1+CTLA-4 这对黄金组合，还包括了 PD-1/LAG-3、PD-1/TIGIT 以及 PD-1/TIM-3 等组合。其中 KN-046 是由康宁杰瑞自主研发的双抗药物，以 PD-1 和 CTLA-4 作为靶点，于 2020 年9 月获得 FDA 授予的孤儿药资格，被用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。相对于单抗药物而言，双抗可以更精准地锚定肿瘤细胞，抑制其生长并减少对正常细胞组织的影响，从而实现提高临床响应率并降低不良反应的双重效果。除此之外，双抗也将拥有更广的适用范围，数据显示 KN-046 的临床试验已经覆盖10 余个癌种，近 20 项不同阶段的临床试验均取得理想结果，双抗药物为更多肿瘤患者提供了新选项。产学研结合，积极发现新型免疫检查点抑制剂药物19免疫检查点抑制剂的实验室研究可追溯到上世纪 90 年代。1992 年，来自日本的研究人员首先在小鼠体内 T 细胞杂交瘤中发现并命名了 PD-1，但当时并未能阐明 PD-1 的相关功能。1999 年，华裔学者陈列平发表了相关论文阐述 B7-H1（PD-L1）的T 细胞调节功能，并在 2002 年首次发现 PD-L1 途径可能成为肿瘤免疫逃逸机制，并用抗体阻断该途径来恢复 T 细胞对肿瘤的攻击能力。2012 年，约翰霍普金斯大学医院和耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展 anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。2018 年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了两位在肿瘤免疫治疗领域做出杰出贡献的科学家。21 世纪肿瘤免疫治疗的飞速发展不止得益于上世纪基础理论的积累，当下仍有一大批科学家为这一疗法的更新与进步持续注入新鲜血液。Web of Science 数据显示，以 PD-1 和 PD-L1 为关键词的高频被引文献中，排名前五所的高校均来自美国，分别是哈佛大学、加州系大学、德克萨斯大学、约翰霍普金斯大学和耶鲁大学，而目前针对各类靶点的首款上市药物均来自于由美国制药企业研发申报。由此可以看出，科学研究层面上美国研究机构仍处于全球领先地位，而夯实的基础为产业转化提供了充足的动力。科研产出为免疫检查点药物产业发展提供动力20PD-1PD-L1图 12丨PD-1 与 PD-L1 相关论文数量（来源：Web of science、DeepTech）全球免疫检查点抑制剂研究相关杰出科研人员21Pierre Goldstein1987 年，首次发现并克隆 CTLA-4发表论文“A new member of the immunoglobulin superfamily-CTLA-4”Peter Linsley1991 年，首次发现 CTLA-4 的配体 B7.1 和 B7.2发表论文“CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7”Jeffery Bluestone1994 年，首次发现 CTLA-4 对于 T 细胞活化具有抑制作用发表论文“CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation”James Patrick Allison 诺贝尔生理或医学奖得主1990 年，Allison 发现 CTLA-4 可以抑制 T 细胞免疫反应。1996 年，Allison 提出用抗体阻碍 CTLA-4 可以增加对肿瘤的免疫反应，并发表论文“Enhancement ofantitumor immunity by CTLA-4 blockade”，将其命名为“免疫检查点阻截疗法”。Tasuku Honjo 诺贝尔生理或医学奖得主1992 年首次发现 PD-1 对免疫细胞活化的负调节机制，1999 年发现 PD-1 在免疫系统疾病中的抑制功能，并于 2005 年发表论文“Blockade of B7-H1 and PD-1 bymonoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity”，阐述PD-1 单抗的肿瘤免疫治疗功能。陈列平1999 年首次发现 B7-H1（PD-L1）及其对 T 细胞活性的调节功能，并于 2002 年发现 B7-H1 具有促进 T 细胞凋亡的功能，可用于肿瘤免疫治疗，并发表论文“Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:a potential mechanism ofimmune evasion”。受科研积累和法规完善程度影响，全球各地区在免疫检查点抑制剂的产业端表现也各不相同。从 Yervoy 上市至今十余年，全球范围内共 19 款产品获批上市，其中有 9款药物的原研单位是中国企业，由此可以看出尽管美国作为从事该领域研究的早期国家，但在医药研发水平逐渐提高和政策指引的影响下，在免疫检查点抑制剂领域内中国已处于全球领先水平。全球免疫检查点抑制剂药物上市情况22药物靶点原研机构获批国家/地区IpilimumabCTLA-4美国百时美施贵宝公司中国、美国、欧盟、日本NivolumabPD-1美国百时美施贵宝公司、小野药品工业株式会社中国、美国、欧盟、日本PembrolizumabPD-1默沙东中国、美国、欧盟、日本等AtezolizumabPD-L1基因泰克中国、美国、欧盟、日本等AvelumabPD-L1默克雪兰诺有限公司美国、欧盟、日本DurvalumabPD-L1MedImmune LLC中国、美国、欧盟、日本Cemiplimab-RWLCPD-1再生元欧盟、冰岛、列支敦士登等ToripalimabPD-1上海君实生物医药科技股份有限公司中国SintilimabPD-1信达生物制药有限公司中国CamrelizumabPD-1江苏恒瑞医药股份有限公司中国TislelizumabPD-1百济神州有限公司中国ProlgolimabPD-1Biocad Medical,Inc.俄罗斯SugemalimabPD-L1基石药业有限公司中国Dostarlimab-gxlyPD-1AnaptysBio,Inc.美国、欧盟、冰岛等PenpulimabPD-1中山康方生物医药有限公司中国ZimberelimabPD-1哈尔滨誉衡药业股份有限公司中国EnvafolimabPD-L1康宁杰瑞生物制药中国Nivolumab/RelatlimabPD-1、LAG-3美国百时美施贵宝公司美国SerplulimabPD-1上海复宏汉霖生物技术股份有限公司中国表 1丨上市的免疫检查点抑制剂药物基本情况（来源：Pharm Snap、DeepTech）从全球范围来看，免疫检查点抑制剂领跑企业将持续保持优势，例如百时美施贵宝和默沙东等，并且从目前发展状况来看，部分靶点研发赛道相对拥挤，仍需对新靶点进行研发布局。尽管前期起步阶段中国短暂落后于其他国家，但中国相关公司目前已在新靶点进行布局，在种类上对免疫检查点抑制剂类药物进行丰富。同时，与传统治疗方法联合使用也将是未来趋势之一，研究并推出治疗肿瘤的“鸡尾酒疗法”。从产业端来看，中国免疫检查点抑制剂行业起步相对较晚，目前仍处于初期发展阶段，近几年因为政策利好的因素，中国创新型药企发展快速，多种 PD-1/PD-L1 抗体药相继完成上市，打破市场上外企垄断的局面。随着国产抗体药成功上市，中国免疫检查点抑制剂市场规模不断扩大，预计将很快突破千亿人民币市场，上市药物数量已经赶超美国，预计在未来将有希望更改市场格局。全球投融资与企业资源图景23图 13丨全球免疫检查点抑制剂企业图谱（来源：DeepTech）君实生物信达生物百济神州恒瑞医药恒誉药业康放生物基石药业百时美施贵宝默沙东Biocad MedicalAnaptysBio礼来制药葛兰素史克阿斯利康默克诺华制药罗氏小野制药Merk GmbH百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb,BMS）是一家以研发为基础的全球性医药企业，以开发抗癌药物、心血管药物、中枢神经药物等药品著名。目前全球范围内上市药品共 75 款，肿瘤治疗相关药物共 41 款，其中包括 4 款免疫检查点抑制剂疗法：全球首款 CTLA-4 单抗 Yervoy、PD-1 单抗 Opdivo、PD-1 单抗与 LAG-3 单抗联用产品 Opdualag。在免疫检查点抑制剂药物方面，BMS 处于全球领先地位，在推出全球首款产品后再次上市全球首款联用疗法，并在近十年未出现新靶点药物的状况下，BMS 首款 LAG-3 单抗药物获批上市。除了获批上市产品，BMS 还布局多条处于临床试验阶段的研究管线，其中包括靶向 CTLA-4 和 PD-1 的药物在实体瘤等新适应症领域的拓展以及新一代靶点药物。根据公司财报，2021 年 BMS 总收入达 464 亿美元，同比增长 9%；研发投入 114亿美元，同比增长 2.3%。BMS 的产品业务集中于肿瘤、血液病、免疫病三大领域。在其 2021 年药物销售排名中，免疫检查点抑制剂药物 Opdivo 和 Yervoy 分别以 75亿美元和 20 亿美元位列第 3 名和第 7 名，同比增长 8%和 20%。尽管相比于 2020年，Opdivo 又重回增长势头，但囿于适应症、