糖尿病病因与发病机制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病病因与发病机制,支忠继,河北医科大学第三医院内分泌科,糖尿病的概念,糖尿病是多种病因引起的,持续性代谢紊乱,以长期空腹和餐后高血糖为特征,同时可以有蛋白、脂肪代谢异常,高血糖是,胰岛素,分泌不足,and/or,作用缺陷,1,型糖尿病胰岛素的分泌绝对不足,2,型糖尿病胰岛素抵抗,and/or,不足,长期代谢紊乱可引起多种,慢性进行性病变,组织器官损害：眼、肾、神经、心脏、血管,引起受累脏器组织功能缺陷,and/or,功能衰竭,病情严重或应激时可以引起,急性代谢紊乱,糖尿病酮症酸中毒昏迷（,DKA）,高渗非酮症糖尿病昏迷（,HNDC）,型糖尿病的病因和发病机制,遗传因素,环境因素,遗传环境因素相互作用,自身抗体和,1,型糖尿病,1,型糖尿病的发病机制,遗传因素,家族史,双亲有糖尿病史，其子女,1,型糖尿病发病率为,4%11%,；,兄弟姐妹间,1,型糖尿病的家族聚集的发病率为,6%11%,；,同卵双生子,1,型糖尿病发生的一致性不到,50%,。,人类白细胞抗原（,HLA）,基因位于,第,6,对染色体短臂上,，为一组密切连锁的基因群，,HLA,由、,3,类基因编码。,类基因区域,HLA-A,HLA-B,HLA-C,类基因区域,DR,DQ,DP,类基因区域,C,2,C,4,A,C,4,B,TNF,HSP,HLA,与1,型糖尿病,1,型糖尿病的家族中，相同,HLA,抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为,5%10%,，,而非,HLA,相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到,1%,，,在高加索人口中，,95%,1,型糖尿病患者拥有,HLA-DR,3,或,HLA-DR,4,，,而非糖尿病者为,45%50%,，,HLA-DR,2,对避免,1,型糖尿病的发生有保护作用，,HLA-DQ,基因是,1,型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定,B,细胞对自身免疫破坏的易感性的抵抗性。,HLA,与1,型糖尿病亚型,HLA-DR,3,/DR,3,，,将导致原发性自身免疫疾病，,HLA-DR,4,/DR,4,代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应，,HLA-DR,3,的1,型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病（如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等），并以女性多见，起病年龄较大，,HLA-DR,4,的1,型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。,环境因素,病毒,：腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、,E-,pstein,-Barr,病毒,牛奶,：牛血清白蛋白，已在大多数,1,型糖尿病患者体内检测到针对牛血清白蛋白的抗体，该抗体能与胰岛,B,细胞溶解物中的分子量,69000,蛋白质发生沉淀,乳球蛋白,、,酪蛋白,：亦被认为是,1,型糖尿病的独立危险因素,1,型糖尿病发病环境因素,病毒,B,细胞毒性物质其他,腮腺炎病毒苯异噻二嗪牛奶蛋白,风疹病毒噻唑利尿酮精神应激,柯萨奇病毒,B4,和,B5,四氧嘧啶不良生活方式,巨细胞病毒链脲霉素,脑心肌炎病毒戊双咪,Vacor,(CN-3,吡啶甲基,N-P-,硝基苯尿素,),遗传环境因素相互作用,遗传或环境因素对糖尿病发生的单独影响,素因境环,素因传遗,发病年龄,100岁,0岁,自身抗体和,1,型糖尿病,胰岛细胞抗体,(,ICA,),胰岛素抗体（,IAA,）,谷氨酸脱羧酶抗体（,GAD,抗体）,IA-2,和,IA-2,及其抗体,胰岛细胞抗体,(,ICA),一般普通非糖尿病人群,ICA,阳性率小于,3%,，而新诊断的,1,型糖尿病患者,ICA,阳性率为,60%-90%,ICA,分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体,80%-90%的1,型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病,2,年后消失；,10%-15%,的患者持续存在超过,3,年,在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：甲状腺和胃的自身抗体；其他自身免疫内分泌病；有强烈的其他自身免疫病的家庭史；女性多见；与,HLA-DR,3,/B,8,强烈相关,ICA,在临床,1,型糖尿病一级亲属中检出率明显高于一般人群，且,ICA,的检出与随后临床,1,型糖尿病的发生危险性增加相关,前瞻性研究报告：,ICAs,滴度在,49,JDF,单位和大于,20,JDF,单位的,1,型糖尿病一级亲属中,5,年内分别约,5%和35%,需使用胰岛素治疗，而,10,年内依赖胰岛素者达,60%79%,小范围临床报告应用,免疫抑制剂,和,烟酰胺,可明显预防或延缓高滴度,ICA,阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性,1,型糖尿病,成人隐匿自身免疫糖尿病（,LADA）,起病年龄常,15,岁,以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病,病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗,常在,1-4,年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素,ICA,阳性、,GAD-,Ab,阳性、,C,肽水平低及,HLA-DR,3/4,等,胰岛素抗体（,IAA）,可与胰岛素相结合的自身抗体,可出现于未用外源性胰岛素的,1,型糖尿病患者以及临床前期患者中,新诊断的,1,型糖尿病患者,IAA,阳性率为,40%-50%,现有的方法尚不能将,IAA,从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来,与,1,型糖尿病有关的,IAA,主要是,IgG,，,偶见为,IgM,IAAs,一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定,国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用,谷氨酸脱羧酶抗体（,GAD,抗体）,是抑制性神递质,一氨基丁酸的生物合成酶，存在于人类和动物的脑与胰岛组织内,两种异构体形式，,GAD65,和,GAD67,GAD,与1,型糖尿病患者胰岛,64000,蛋白抗原有许多共同的理化特征，被认为是,1,型糖尿病患者自身免疫反应的主要自身抗原,临床价值与,ICA,相似，但其阳性率和特异性均较,ICA,高,在,1,型糖尿病一级亲属,1,型糖尿病临床前期的个体中，,GAAs,阳性，而,ICA,和,IAA,有时阴性；在新诊断的,1,型糖尿病患者中,GAAs,阳性率,75%90%,，在病程长（,3-10,年）的,1,型糖尿病患者中阳性率仍可达,60%-80%,IA-2,和,IA-2,及其抗体,IA-2,和,IA-2,主要存在于胰岛,、,细胞，胰腺,、,细胞瘤，垂体、脑组织和肾上腺髓质等神经内分泌组织中,目前认为,IA-2、IA-2、GAD,和胰岛素均是,1,型糖尿病的自身抗原,文献报告,IA-2Ab,存在于,60%-80%,的新诊断的,1,型糖尿病患者中，在糖尿病前期的阳性率为,40%-60%,，而在健康人群中的阳性率约为,1%,IA-2Ab,在新诊断的,1,型糖尿病患者的阳性率为,45%60%,，稍低于,IA-2Ab,的阳性率，两者的阳性率均随着病程的延长和,1,型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降。,98%,新诊断的,1,型糖尿病患者至少存在,一种,胰岛自身抗体阳性,80%,存在,两种,以上,而健康人无一人同时存在两种以上抗体,3,种抗体（,IA-2Ab、GAD-,Ab,和,IAA）,均阴性的一级亲属,5,年内发生糖尿病的危险度小于,0.5%,仅一种抗体阳性的发病危险度为,15%,，两种抗体阳性为,44%,，三种抗体均阳性的危险度为,100%,1,型糖尿病的自然发病过程,第一期,（遗传易感染：与,HLA,某些位点有关）,环境因素如病毒感染,第二期,（启动自身免疫反应，胰岛,B,细胞损伤）,第三期,（免疫学异常：循环中可出现多种针对,B,细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常）,第四期,（胰岛,B,细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升高，以致出现糖尿病）,第五期,（临床糖尿病：胰岛,B,细胞残存量小于,10%,，显著高血糖伴临床症状）,第六期,（临床糖尿病历经数年或多年后，,B,细胞完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种不同程度的慢性并发症）,1,型糖尿病,分类,免疫介导糖尿病,标志有：,胰岛细胞自身抗体,(,ICA),胰岛素自身抗体,(,IAA),谷氨脱羧酶自身抗体,(,GAD,65,),酪氨酸磷酸酶,IA-2,和,IA-2,自身抗体,*,成人迟发自身免疫性糖尿病,(,LADA),-,起病年龄,15,岁以上，发病,6,个月内无酮症发生,-,发病时非肥胖,-,胰岛,B,细胞自身抗体,(,GAD，ICA,和/或,IAA),阳性,-,具有,1,型糖尿病易感基因,特发性糖尿病,呈,1,型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与,HLA,无关联,1,型糖尿病的发病率,特点,我国根据,WHO Diamond Project,对15,岁以下发病的,1,型糖尿病调查结果：,1988,年到,1995,年期间我国儿童,1,型糖尿病的年发病率在,0.19-1.26/10,万，显著低于欧美国家同期报道结果,中国不同地区儿童,1,型糖尿病发病率情况,地区,调查年份,发病年龄（岁）,年发病率/10万,高发年龄组（岁）,辽宁1988-1995 0-14 0.19,湖南1989-1994 0-14 0.23 10-14,山东1989-1993 0-14 0.36 10-14,福建1989-1995 0-14 0.4 5-9,天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14,黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14,吉林 1989-1994 0-14 0.56,齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77,上海市 1980-1991 0-14 0.72,1989-1993 0-14 0.96,北京市 1988-1994 0-14 0.97,新疆 1989-1993 0-14 0.47(汉族),1.26(维吾尔族),部分国家15 岁以下儿童1型糖尿病发病率,CHINA?,DENMARK,1,型糖尿病发病,年龄,6,个月以内婴儿很少发生,1,型糖尿病,而发病一般从,9,个月开始并持续升高,国外资料报道,12-14,岁达高峰,然后下降,我国,11,个地区,10-14,岁达高峰,成人,1,型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变化,1,型糖尿病发病率,季节,春夏季节发病率低,冬秋季高,提示感染因素参与的可能性,一些国家或地区,1,型糖尿病发病呈“流行”趋势,是否与传染病流行有关,?,1,型糖尿病发病率,地域、种族,各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，最低年发病率不足,1.0/10万,最高为,36.0/10万,相差,30,多倍,在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病率最低,孪生儿研究,同卵双胎发病一致率,50%,家族研究,1,型糖尿病兄妹累积发病率,20,倍于无家族史人群,基因研究,DQA1,和,DQB1,等位基因频率的不同可能决定了,1,型糖尿病的分布形式,1,型糖尿病的发病机制,(1),正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞,破坏耗竭,80%-90%,临床才出现糖尿病症状,目前认为，,1,型糖尿病是一种由,T,淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性,B,细胞损伤为特征的自身免疫性疾病,1,型糖尿病,胰岛炎,1,型糖尿病的发病机制,(2),风险预测,ICA,阳性的亲属,IAA,水平与,1,型糖尿病的发生率相,关,;,ICA,阳性,IAA,的阳性率明显高于,ICA,阴性的,人群,多种抗体联合检测可大大增加对,1,型糖尿病的预,测价值。,1,型糖尿病一级亲属同时检测,GAD-,Ab,ICA,和,IAA:,两种抗体同时阳性者，发生,1,型糖尿病的危险,性,3,年内为,39%，5,年内为,68%,；,三种抗体阳性者，,5,年内发生,1,型糖尿病的危险性,估计高达,100%,1,型糖尿病的自然病程,细胞(,T CELL),自身免疫,第一时相胰岛素分泌消失 (,IVGTT),糖耐量异常,(,OGTT),体液自身免疫,(ICA,IAA,Anti-GAD,65,IA,2,Ab,),触发因素,临床糖尿病,时间,-,细胞数量,糖尿病,糖尿病前期,遗传易感性,胰岛炎-,细胞损伤,100%,0%,1型糖尿病发生的三步曲,免疫失衡,遗传易感 启动免疫 抗体形成 血糖正常,免疫攻击,攻击细胞 细胞减少 分泌不足 血糖渐高,胰岛衰竭,细胞死亡 胰岛衰竭 血糖增高 出现酮体,-,细胞逐渐丧失导致1型糖尿病,遗传易感性+环境的诱导,针对胰岛细胞产生抗体,T,细胞介导的胰岛细胞损伤,时间（年）,100%,10年,0,50%,稳定性糖尿病,脆性糖尿病,（有诱因）,酮症酸中毒,（无诱因）,型糖尿病的病因和发病机制,遗传因素,环境因素,胰岛素抵抗,胰岛,B,细胞功能障碍,胰岛素抵抗和,B,细胞功能不全的关系,胰升糖素与,2,型糖尿病,胰岛淀粉样多肽与,2,型糖尿病,遗传因素,2,型糖尿病的家族聚集是常见的,2,型糖尿病,38%,的兄弟姐妹及,2,型糖尿病患者,1/3,的后代将表现为糖尿病或糖耐量异常,同卵双生子发生,2,型糖尿病的一致率为,90%-100%,，而发生,1,型糖尿病的一致率不到,50%,在欧洲人口中，如双亲患有糖尿病，估计其后代达,60,岁时，糖尿病发生率将达,60%,Visauanthan,等报告亚洲印第安人双亲患,2,型糖尿病，后代糖尿病患病率为,50%,，另有,12%,伴糖耐量减低,母亲患糖尿病的遗传倾向高于父亲，有糖尿病的父母所生子女的糖尿病发生年龄早于无糖尿病的父母,环境因素,肥胖,体重指数：男性,25,；女性,23,腹型肥胖或中心性肥胖（或称恶性肥胖）（一般腰围,/,臀围比值：女性,0.85,，男性,0.95,，或腰围：男性,98,cm，,女性,86,cm）,是预报,2,型糖尿病的一个较好标志,体力活动不足,(,n=1051),職 業 分 布,饮食结构不合理和能量摄入过多,高脂肪、低碳水化合物饮食和抑制代谢使体重增加而肥胖,热量摄入过多，如同时运动不足则过多的热量以脂肪的形式在体内储积而致肥胖,低脂肪、高碳水化合物和高纤维素饮食可增加胰岛素的敏感性,饮食中缺乏,锌,和,铬,等微量元素可使糖耐量减退,宫内营养不良,宫内营养不良、出生时低体重及生命早期营养不良可能成为成年后发生糖尿病的重要决定性因素,宫内营养不良或生命早期营养剥夺与胰岛,B,细胞发育障碍及脂肪细胞的减少有关,胰岛,B,细胞量的减少可能满足食物供给节俭时的要求，一旦食物供给充足，则可能发生胰岛素缺乏,同时体内脂肪细胞肥大，胰岛素抵抗加重，于是出现葡萄糖不耐受，甚至糖尿病,胰岛素抵抗,受体前水平,受体水平,受体后水平,己糖胺,/,葡糖胺代谢途径与胰岛素抵抗,游离脂肪酸与胰岛素抵抗,瘦素（,leptin,）,与胰岛素抵抗,TNF-,与胰岛素抵抗,脂联素与胰胰素抵抗,受体前水平,主要由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变引致胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成机体胰岛素抵抗，以致糖耐量减退或糖尿病发生,目前至少已发现,6,种,胰岛素或胰岛素原基因突变并引发胰岛素一级结构的改变或胰岛素原转变为胰岛素过程障碍,命名 突变位点 碱基置换,aa,置换发病机制,芝加哥,B25CC,苯丙亮胰岛素辨认受体的部位发生障碍,洛杉矶,B24TC,苯丙丝胰岛素辨认受体的部位发生障碍,哥山,A3GT,缬亮胰岛素与受体的结合部位发生空,间构象变化,罗得岛,B10CG,组门冬胰岛素空间构象及电荷改变，,使解酶不能接触其作用部位,京都65,GA,精亮,A,链和,C,肽不能裂解,东京65,GA,精组,A,链和,C,肽不能裂解,常染色体显性遗传；,空腹血糖正常或增高伴高免疫活性胰岛素血症；,自身血清中提取的胰岛素生物活性降低；,对外源性胰岛素的反应正常；,体内无胰岛素或胰岛素受体的自身抗体存在。,另外，某些患者的胰岛素降解加速（如妊娠时胎盘对胰岛素的降解加速）亦与胰岛素抵抗有关。,受体水平,胰岛素受体是由位于,19,号染色体短臂上的胰岛素受体基因（,150,万个碱基对）编码，由,22,个外显子和,21,个内含子组成,胰岛素受体突变大部分为,点突变,，包括无义突变、错义突变和拼接错误，少数为缺失，包括大段缺失及读码框架移位。,胰岛素受体基因突变可通过多种机制影响受体功能的发挥,受体合成时,mRNA,链提前终止，,mRNA,表达减少，受体的生物合成率下降致其数目减少；,胰岛素受体蛋白翻译后加工和折叠障碍，导致受体从细胞内细胞器向细胞膜转运及插入障碍，因而细胞膜受体数量减少；,受体降解加速；,受体酪氨酸激酶活性低下；,受体再利用障碍；,受体与胰岛素的亲和力下降。,胰岛素受体突变一般常有以下共同特点：,可呈显性或隐性遗传；,临床表现为高度胰岛素抵抗，黑棘皮病及卵巢性高雄激素状态为特征的,A,型胰岛素抵抗,，突变杂合子可仅表现胰岛素抵抗或糖耐量异常，而突变纯合子及复合突变杂合子则可表现为,2,型糖尿病；,儿童突变纯合子或复合突变杂合子除了表现为经典的,A,型胰岛素抵抗，尚可有宫内发育迟缓及面貌怪异（妖精外貌综合征）或伴松果体肥大，牙齿、指甲发育异常及腹部膨隆（,Rabson,-,Mendenall,综合征）；,胰岛素受体突变亦可见于经典的,2,型糖尿病、糖耐量受损或非糖尿病人群中，但发生率较低，估计为,5%,。,胰岛素受体抗体的产生也可导致胰岛素抵抗（,B,型胰岛素抵抗或,B,型综合征）,除具有,A,型胰岛素抵抗的某些表现外，血循环中存在胰岛素受体的抗体是其标志,患者常同时伴有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、关节炎和慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。,胰岛素受体的抗体可竞争性抑制胰岛素与其受体的结合，降低其作用，导致胰岛抵抗伴或不伴高血糖；但在一些患者中胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合后可能具有模拟胰岛素的作用而致空腹低血糖的发生。,受体后水平,葡萄糖运载体（,Glut）,胰岛素受体底物（,IRS）,葡萄糖激酶,线粒体基因突变,葡萄糖运载体（,Glut）,葡萄糖进入组织细胞内进一步代谢主要通过管道弥散和位于细胞膜上的特异性,Glut,运载,Glut,是一组结构相似的蛋白质，具有组织特异性,现已发现,5,种不同的,Glut,及其编码的基因，分别主要定位于不同的靶组织如,Glutl（,红细胞）,、,Glut2（,肝脏和胰岛,B,细胞）,、,Glut3（,大脑）、,Glut4（,肌内及脂肪组织）,和,Glut5（,小肠）,等,Glut4,表达的改变与胰岛素作用受损和胰岛素抵抗有关，已发现肥胖症和,2,型糖尿病患者的脂肪细胞内,Glut4,基因表达降低，含量减速 少及转位障碍。,胰岛素受体底物（,IRS）,是胰岛敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的一组信号蛋白，,包括,IRS1、IRS2、IRS3,和,IRS4,等，,其中与胰岛素生物效应关系较大的为,IRS1,和,IRS2。,葡萄糖激酶,葡萄糖激酶是葡萄糖代谢过程中的第一酶，它催化葡萄糖转变为,6,磷酸,葡萄糖，特异性地在肝脏和胰岛,B,细胞中表达。在肝脏中，它催化葡萄糖磷酸化，促进肝细胞对葡萄糖的摄取和代谢；在,B,细胞中，葡萄糖的磷酸化是兴奋,B,细胞分泌胰岛素的一个重要步骤。,青年发病的成人型糖尿病（,MODY,）,许多家系调查显示：葡萄糖激酶与,MODY,呈高度连锁,葡萄糖激酶突变病多见于,MODY,糖尿病较轻；,以,B,细胞分泌功能障碍为主；,早期无需应用胰岛素可纠正高血糖，至少,2,年；,非酮症趋向；,显性遗传；,起病年龄常,25,岁。,MODY,亚型,根据不同的突变位点将,MODY,分为,3,个亚型,MODY1：,定位于染色体,20,q,转录因子,HNF4,基因突变；,MODY3：,定位于染色体,12,q，,另一转录因子,HNF1,基因突变；,MODY2：,定位于染色体,7,q,的葡萄糖激酶基因突变。,线粒体基因突变,糖尿病及耳聋家系,多在,45,岁以前起病，最早,11,岁，但亦有迟至,81,岁才起病；,患者多为,2,型糖尿病，无酮症倾向，无肥胖，,伴胰岛,B,细胞功能减低，多数病人在病程中甚至起病时即需要胰岛素治疗；,常有轻度至中度神经性耳聋，但耳聋与糖尿病发病时间不一致，可间隔,20,年；,呈母系遗传。,游离脂肪酸与胰岛素抵抗,肥胖糖尿病患者的脂肪细胞表达,TNF-,增加，后者促进脂肪分解，血浆游离脂肪酸（,FFA）,的浓度增高。,不少研究报告血浆,FFA,增高可抑制胰岛素在胰岛素敏感组织（如肌肉组织和肝脏）中生物效应，同时抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。,血浆,FFA,在其生理浓度范围内（,501200,mol/L）,对组织摄取葡萄糖的抑制作用呈剂量依赖关系。,FFA,在正常人和,2,型糖尿病患者中均有同样抑制葡萄糖摄取的作用。,在肝脏，,FFA,还有促进葡萄糖的输出与糖原异生的作用。,应用,噻唑烷二酮衍生物如罗格列酮和吡格列,酮可明显降低血浆,FFA,的浓度，改善胰岛素抵抗。,瘦素（,leptin,）,与胰岛素抵抗,瘦素对胰岛素的分泌有直接和间接,抑制,作用：,瘦素抑制,NPY,基因表达，进而通过抑制副交感神经减少胰岛素分泌；,瘦素直接激活胞膜,ATP,敏感的,K+,通道，使胰岛,B,细胞超极化而抑制胰岛素的分泌。,脂联素与胰胰素抵抗,人血浆脂联素是由脂肪组织分泌的一种胶原样蛋白，血浓度为,1.9,mmol/L,2,型糖尿病患者血浆脂联素水平降低，低脂联素血症的程度与胰岛素抵抗和高胰岛素血症密切相关,在肥胖人群中，血浆脂联素也降低，如通过减肥，体重指数降低,215,，则指联素水平可升高,465,胰岛,B,细胞功能障碍,一般认为大多数,2,型糖尿病患,B,细胞功能障碍可能为继发,高血糖的毒性作用,所致；,最近有学者提出“,脂毒性,”对,B,细胞功能的影响，在,2,型糖尿病的发展中也起了重要的作用，认为长期高脂血症，主要是血浆,FFA,升高，可抑制,B,细胞对葡萄糖刺激后的胰岛素分泌，尤其在,2,型糖尿病易感的个体中。,胰岛素抵抗和,B,细胞功能不全的关系,显性,2,型糖尿病多同时存在外周胰岛素抵抗和胰岛细胞功能缺陷。,大多数糖代谢异常的发展进程为：遗传,+,环境因素（如肥胖和体力活动少等）胰岛素抵抗（机体代偿性高胰岛素血症伴可能在胰岛素的分泌缺陷，血糖正常）,IGT,阶段（胰岛素抵抗,+,高胰岛素血症,+,B,细胞岛素分泌缺陷，尤其是早期岛素分泌或第一时相分泌功能减退,+,餐后高血糖伴或不伴空腹高血糖）早期糖尿病（胰岛素抵抗,+,B,细胞功能进一步减退传闻或不传闻高胰岛素血症）临床显性糖尿病（空腹血糖,+,餐后高血糖，多数处于低胰岛素血症状态）。,胰升糖素与,2,型糖尿病,胰升糖素是对抗胰岛素的一种重要激素,2,型糖尿病患者胰升糖素正常或增高,2,型糖尿病空腹高血糖的发生主要与肝脏葡萄糖输出增加有关，提示高胰升糖素血症与,2,型糖尿病空腹高血糖的发生密切相关,尸检证实，,2,型糖尿病患者胰岛,细胞的量是增加的,2,型糖尿病发病模式,2,型糖尿病发病模式,第一期,遗传易感性（多基因遗传，单基因突变增加其发生危险，多基因突变具协同作用）,+,环境因素（肥胖、运动不足、能量摄入过多老龄化等）,第二期,（糖耐量受损：胰岛素抵抗,+,胰岛,B,细胞功能障碍明显高血糖伴或不伴明显症状）,第三期,（糖耐量受损：胰岛素抵抗,+,高胰岛素血症,+,胰岛,B,细胞功能陷）,第四期,（临床糖尿病：胰岛素抵抗,+,胰岛,B,细胞功能障碍明显高血糖伴或不伴明显症状）,第五期,（慢性并发症：许多,2,型糖尿病在临床起病时或若干年后出现不同程度的慢性并发症）,2型,糖尿病,多基因遗传,环境因素,胰岛素抵抗,胰岛分泌功能缺陷,肝糖输出增加,以,高血糖,为特征的糖、,脂肪、蛋白质,代谢紊乱,2,型糖尿病的发病机制,胰岛素分泌缺陷,高血糖,肝糖输出,增加,葡萄糖摄取,减少,胰岛素分泌,与,胰岛素敏感性,之间,动态相互关系,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：,2,型糖尿病发病机理,胰岛素,敏感性,胰岛素,分泌,大血管病变,30%50%50%,50%70%-100%,40%,70%150%10%,100%100%,2,型,糖尿病,糖耐量低减,血糖代谢,受损,正常糖代谢,2,型糖尿病的发生（经瑞典,S.,Karger,AG,和,Basel,的同意，引自,Groop,L.C,的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：,Leslie RDG,等，于,1997,年编著的,糖尿病发病的分子机制,一书的第,22,章，,131156,页。）,胰岛素分泌,胰岛素抵抗,血浆,胰岛素,?,信号,胰岛素分泌,与,胰岛素敏感性,的关系,血浆胰岛素,血浆葡萄糖,“胰岛素钳夹试验”评估,胰岛素敏感性,120,100,80,60,40,20,0,血浆葡萄糖,(,mg/dl),血浆胰岛素,(,U/ml),-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120,时间（分）,“,M”,葡萄糖输入率=代谢的葡萄糖,“M”,8,6,4,2,0,葡萄糖输入“,M”,(mg/,min),时间（分）,250,200,150,100,50,0,-80 -40 0 20 40 60 80 100 120,40352015105,0,动脉血糖锥(,mg/dl),葡萄糖输入率(,mg/kg/min),“胰岛素钳夹试验”评估,胰岛,细胞功能,胰岛素第一时相快速释放的临床意义,（细胞膜上的胰岛素等待释放）,维持正常血糖平衡所必需,正常肝脏胰岛素化的必需步骤,降低肝糖输出，抑制脂肪分解,一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高,动 态 葡 萄 糖 输 注,分,160,120,80,40,0,四等分,1,2,3,4,血浆胰岛素(,U/ml),-30 0 20 40 60 80 100 120,血浆葡萄糖浓度,与,胰岛素分泌,之间,动态相互关系,STARLING,曲线,OGTT,平均血浆,胰岛素分泌,(,U/ml),空腹血浆葡萄糖浓度,(,mg/dl),100,80,60,40,20,0,80 120 160 200,2,型糖尿病的病理生理,“,细胞的衰竭”,胰岛素：葡萄糖比率,正常,2,型糖尿病（空腹血糖,mmol,/L）,胰岛素缺乏,己糖胺,其它(?),TNF-,胰淀素(,IAPP),激素作用,脂毒性,FFA,TG,年龄,胰岛素抵抗,葡萄糖毒性,遗传,细胞功能,胰岛素抵抗,胰岛素分泌缺陷,高 血 糖,高血糖的毒性作用,胰岛素抵抗,基础(空腹)状态,胰岛素刺激下(餐后)状态,基础,(,空腹,),状态,(2.2,mg/kgmin),分泌,肌肉 20-25%,(0.5,mg/kgmin),肝脏20-25%,(0.5,mg/kgmin),大脑 50-60%,(1.2,mg/kgmin),空腹肝糖异生,对照组,T2DM,肝糖异生(,mg/kgmin),P0.001,3.0,2.8,2.6,2.4,2.2,2.0,1.8,1.6,肝糖输出与空腹血糖的关系,空腹血糖(,mg/,dL,),4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,100 200 300,HGP,(mg/kgmin,),对照组,T2DM,r=0.847,p 0.001,2,型糖尿病中,胰岛素对肝糖输出的影响,肝糖输出(,mg/m,2,min),门静脉胰岛素浓度(,U/,mL,),100,80,60,40,20,0,0 50 100 150 200 250,con,T2DM,*,*,胰岛素抵抗,基础(空腹)状态,胰岛素刺激下(餐后)状态,胰岛素刺激,(,进餐后,),状态,大脑,肌肉70-80%,肝脏20-30%,口服100,g,葡萄糖,下肢骨骼肌,葡萄糖摄取,(,mg/kg leg wt,Per min),时间,(分钟),16,14,12,10,8,6,4,2,0,对照,*,糖尿病,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180,*,*,*,*,2,型糖尿病中外周对葡萄糖的摄取降低,胰岛素抵抗,肝脏,肌肉,葡萄糖,输出,基础,(,空腹,),状态,葡萄糖,摄取,胰岛素刺激后,状态,胰岛素敏感性,与,胰岛素分泌,的关系,平均血浆,胰岛素浓度,(,U/,mL,),葡萄糖清除率,(,ml/m,2,min),DIABETICS(FPG,mmol,/L),150,100,50,0,400,300,200,100,0,CON,IGT,15,胰岛素分泌与2 型糖尿病的进展,Lilliojia,NEJM 318:1217,1998,100,120,160,200,240,300,360,Insulin Area OGTT,(U/,mL,x 3 h),OGTT,中血浆葡萄糖浓度曲线下面积(,mg/,dL,x 3 hr),1000,800,500,400,300,200,100,50,正常,糖耐量异常,糖尿病(,FG120 mg),糖尿病(,FG,=,120 mg),100,120,160,200,300,360,240,脂毒性(,Lipotoxicity,),胰岛素分泌受损,游离脂肪酸(,FFA),升高,肝糖输出,升高,葡萄糖摄取,减少,受损,细胞,分泌受损,高 血 糖 症,脂肪,分解升高,2 型糖尿病的发病机制(四重奏),肝糖输出,升高,葡萄糖摄取,减少,谢谢,