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从 CAR-T 出发看免疫细胞疗法面临的挑战及应对策略丁香园 Insight 数据库 11 月,2023概览摘要n 武装增强和双/多靶策略提升有效率免疫细胞治疗后复发仍然是临床治疗难点，武装增强策略能提升持久性和增殖能力，阻止细胞耗竭，提升杀伤力；双/多靶策略可通过提高抗原覆盖率，克服抗原逃逸与抗原异质性，提升有效率并降低复发率n 其他免疫细胞更好狙击实体瘤，突破实体瘤限制TIL 主要来源肿瘤组织，较 CAR-T 具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；TCR-T 识别抗原主要依赖 MHC 递呈，使其可靶向抗原范围更广，不局限表面抗原，同时也能更好的浸润实体瘤；巨噬细胞不仅容易浸润肿瘤环境，且具有促进抗原提呈和增强 T 细胞杀伤活性作用，为实体瘤开辟了新的可能性n 开关可条调节和逻辑门控，改善安全性可通过多种开关设计策略，使免疫细胞在“开关”之间灵活切换，能够精准控制活性；逻辑门控通过对正常细胞和肿瘤细胞抗原的区分，控制免疫细胞仅杀伤肿瘤细胞而不伤害正常细胞，起到精准杀瘤效果，限制脱靶毒性n 通用型免疫细胞解决可及性问题同种异体 CAR-T 能够预先批量规模化生产，缩短治疗周期，降低生产成本，有望解决自体 CAR-T 临床可及性困难，免疫排斥为其重点关注问题；基因编辑技术和其他细胞类型或可解决免疫排斥免疫细胞疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一，全球免疫细胞疗法进展迅速，研发热度高，细分类别众多，未来还有广阔的可探索空间，来解决更多未被满足的临床需求；故本报告旨在从当前发展最为成熟且已取得突破性进展的 CAR-T 视角切入，梳理免疫细胞疗法当前以及未来可能会存在的挑战与局限，并归纳总结相应解决策略。Insight 数据库专注于全球新药及系列模块数据的收集与结构化，为新药研发助力，提供更高效的行业洞察与分析视角3缩略词AcronymMM：多发性骨髓瘤B-ALL：B细胞急性淋巴细胞白血病B-NHL：B细胞非霍奇金淋巴瘤AML：急性髓系白血病NHL：非霍奇金淋巴瘤ALL：急性淋巴细胞白血病DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤LBCL：大B细胞淋巴瘤T-ALL：T细胞急性淋巴细胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤MCL：套细胞淋巴瘤PC：胰腺癌GC：胃癌CR：完全缓解OS：总生存期LFS：无白血病生存MRD：微小残留病（缓解率）DCR：疾病控制率DOR：缓解持续时间mPFS：中位无进展生存期CRS：细胞因子释放综合征ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征GvHD：移植物抗宿主病HvGR：宿主抗移植物反应NCI：美国国家癌症研究所OC：卵巢癌HCC：肝细胞癌BC：乳腺癌LC：肺癌CRC：结直肠癌GBM：胶质母细胞瘤NB：神经母细胞瘤PCa：前列腺癌TNBC：三阴性乳腺癌MHC：主要组织相容性复合物HLA：人类白细胞抗原TAA：肿瘤相关抗原TSA：肿瘤特异性抗原41.免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策 2.免疫细胞疗法竞争格局分析 CONTENT3.免疫细胞疗法热门赛道研发趋势与挑战4.总结与展望5免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策 016免疫细胞疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一肿瘤治疗手段不断从外源技术/药物向人体自身免疫系统治疗进化肿瘤免疫疗法通过激活免疫系统来治疗癌症，是继手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗之后的肿瘤治疗领域的新突破。肿瘤免疫疗法可分为主动免疫、被动免疫和联合免疫。主动免疫直接诱导自体免疫系统，使其能够识别肿瘤抗原，进而攻击癌细胞，主要指免疫细胞疗法；被动免疫则是借助外源物质发挥抗肿瘤作用，主要包括单克隆抗体、淋巴细胞和细胞因子等；由于大部分患者缺乏肿瘤特异性效应T细胞，被动免疫治疗存在一定限制性，然而这种限制可以通过免疫细胞疗法来克服。免疫细胞疗法：指在体外扩增、活化自体或异体免疫细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK 细胞）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL 细胞）、基因工程改造免疫细胞（CAR-T 细胞、TCR-T 细胞、CAR-NK 细胞和 CAR-M 细胞）等，再输入患者机体，增强免疫应答，直接或间接杀伤肿瘤细胞的过继性细胞疗法。手术外科手术切除肿瘤是唯一选择放疗高能量电离辐射杀死恶性肿瘤细胞化疗化学合成药物破坏或阻止肿瘤细胞生长靶向治疗以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止肿瘤细胞增长，包括小分子 ADC、单抗等免疫治疗通过主动免疫或被动免疫来激活人体自身免疫系统来治疗癌症，有望治愈癌症免疫细胞疗法过程及免疫细胞分类免疫细胞T 细胞TIL 细胞NK 细胞巨噬细胞DC 细胞CAR-TTCR-T TCAR-TTCR-TTregCAR-TregTCR-TregNKT、CAR-NKTTCR-NKTCAR-TILCAR-NKTCR-NKCAR-M7免疫细胞疗法发展历程198619881993200320122023202220222021201720161999TIL 用于小鼠肿瘤模型治疗癌症TILTIL 首次用于黑色素瘤临床治疗并取得积极疗效TILCD3 胞内结构域和 scFv 组成第一代 CARCAR-TTCR 基因转导至T 细胞后可产生细胞毒性T细胞TCR-T增加 CD28/4-1BB 共刺激域组成 CD19 靶向第二代 CARCAR-T首位白血病儿童接受 CAR-T 疗法，至今已存活 11 年CAR-T国内“魏则西事件”爆发，细胞疗法监管逐渐规范化负面事件FDA 首次批准 CAR-T 药物（Kymriah）治疗 BCP-ALLCAR-T上市NMPA 首次批准 CAR-T 药物（阿基仑赛）治疗 LBCL国内CAR-T首款 TIL 细胞疗法 Lifileucel 8月申请上市TIL 首款 TCR-T 细胞疗法 Afami-cel 12 月申请上市Lifileucel FDA PDUFA 延长至202402TIL TCR-T8 美国 FDA 的 CBER 监管体系，主要由法律、法规、管理制度与指南三部分组成。根据美国公共卫生服务法案，细胞治疗产品分为低风险产品和高风险产品两大类进行分类管理。美国在细胞治疗产品监管方面，通过分级分类管理和各监管主体明确制度，完善了一套较为成熟完整的监管体系。1984 年，美国即提出由 NIH 和 FDA 开展双监管模式对 CGT 行业进行监管。1991 年，美国首次提出了使用细胞和基因治疗应该思考和注意的方向，1998 年，FDA 正式发表了人体细胞治疗和基因治疗指南，自 1999 年发生杰西死亡事故后，美国进一步加强行业监管，FDA 和 NIH 先后颁布多项 CGT 行业监管法令。2007 年，FDA 发布人类细胞等供体资格的行业指南，并且在 2020 年分别发布基因治疗在血友病、罕见病、视网膜疾病领域的行业指南，2021 年，在 COVID-19 大流行阶段，FDA 更新了公共卫生服务法案并发布 COVID-19 突发公共卫生事件期间细胞和基因疗法行业指南，以解决公共卫生问题紧急情况。2023 年 7 月 14 日，FDA 发布人类细胞和基因治疗产品的生产变化与可比性的行业指南草案，提供了 FDA 目前对基于生命周期方法的 CGT 产品制造变更的管理和报告的想法，以及评估制造变更对产品质量影响的可比性研究。时间文件名称内容简要1991Points to Consider(PTC)in Human Somatic Cell and Gene Therapy首次提出了使用细胞和基因治疗应思考和注意的方向1998Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy人体细胞治疗和基因治疗指南2007Eligibility Determination for Donors of Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products;Guidance for Industry确定人体细胞、组织以及细胞和组织产品供体的资格2011Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products细胞治疗和基因治疗产品的效能试验2013Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products在研细胞与基因治疗产品临床前评估指南2017Regulatory Considerations for Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products:Minimal Manipulation and Homologous Use对人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品的监管注意事项2021Manufacturing Considerations for Licensed and Investigational Cellular and Gene Therapy Products During COVID-19 Public Health Emergency;Guidance for IndustryCOVID-19 突发公共卫生事件期间许可和研究性细胞和基因治疗产品的生产考虑行业指引2022Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products;Draft Guidance for Industry嵌合抗原受体(CAR)T 细胞产品开发的思考行业指南2023Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products;Draft Guidance for Industry人类细胞和基因治疗产品的生产变化与可比性行业指南草案美国免疫细胞疗法主要政策美国免疫细胞疗法监管发展历程及主要政策9自由发展阶段高速发展阶段调整发展阶段探索发展阶段90s-20092009-201620162016-至今时间文件名称内容简要2009医疗技术临床应用管理办法首批允许临床应用的第三类医疗技术目录自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞）治疗技术被列为首批第三类医疗技术2015关于取消非行政许可审批事项的决定取消了第三类医疗技术临床应用准入审批2015关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知对第三类医疗技术临床应用准入审批取消后加强事中事后监管提出工作要求，并制定限制临床应用医疗技术目录2016“十三五”国家科技创新规划开展基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医学等关键技术研究，研发一批创新医药生物制品，构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系2017细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）为规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作2018CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点对如何开展 CAR-T 细胞产品的质量控制检测研究和非临床评价两个方面提出指导性意见2018嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范加强 CAR-T 细胞治疗的质量管理，规范细胞制备过程，保证 CAR-T 细胞制剂在临床研究和应用时的质量2020免疫细胞疗法产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）为细胞治疗药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南2021免疫细胞疗法产品临床试验技术指导原则（试行）对免疫细胞疗法产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐2022嵌合抗原受体 T 细胞治疗药物临床应用技术规范（2022版）进一步规范临床医生、临床药师、护师及药企在 CAR-T 临床应用中的分工与职责中国免疫细胞疗法监管发展历程及主要政策中国免疫细胞疗法主要政策 中国在细胞治疗领域的基础研究和临床试验方面开展较早，但是监管政策法规相对滞后，法规约束性不强。2009 年，国内免疫细胞疗法技术被列为首批第三类医疗技术，随着多项鼓励创新药发展的政策发布，免疫细胞疗法项目骤增。2016 年，国内魏则西事件爆发，原卫计委全面叫停免疫细胞疗法用于临床应用，国内免疫细胞疗法发展受限，紧接着，我国开始加强生物安全、基因技术和生物医学等领域的立法。2017 年，细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）正式发布，国内免疫细胞疗法开始规范化健康发展。中国免疫细胞疗法发展较晚，但是发展迅速，目前免疫细胞疗法项目数仅次于美国，至今为止，NMPA 已批准上市 3 款 CAR-T 产品。10免疫细胞疗法竞争格局分析 021112注：数据来源于 Insight 数据库全球新药、全球临床模块，截止2023Q3全球免疫细胞疗法进展迅速，2016年后中国成为免疫细胞临床试验主要开展地区临床中(未知分期)临床I期临床II期临床III期批准上市23837630735030123623518098735832422912519816020716711410811231663002023Q320222021202020192018201720162015201420132012201120101471912141822404362110138158784129111715208133121112142120162017201820192020202120222023Q32016 年至今历年免疫细胞疗法全球/中国达到各个阶段的项目数2010 年至今免疫细胞疗法临床试验登记统计147191013171019173767829337323285135111121全球进度统计中国进度统计免疫细胞疗法临床试验全球登记数量试验地区包含中国的免疫细胞疗法临床试验登记数量2010.01.01-2023.09.30，全球共有 2555 项免疫细胞疗法相关临床试验登记，其中试验地区包含中国的共有1234项（48.3%）；2016年起，中国已成为免疫细胞临床试验主要开展地区13注：数据来源于 Insight 数据库全球新药模块，其中申报/获批临床、期临床并入早期临床阶段，/期并入期，/期并入期统计，截止2023.10.088%69%13%2%3%2%T细胞疗法CAR-TTCR-T T细胞疗法CAR-TTCR-TTreg细胞疗法CAR-TregTCR-TregNKT细胞疗法CAR-NKTTCR-NKT60810144951125913311非积极临床前未知分期早期临床临床II期临床III期申请上市批准上市7174922653533256116324432333312141NK细胞DC细胞TIL细胞巨噬细胞非积极临床前临床II期临床III期申请上市早期临床未知分期T细胞相关疗法热度最高，进展最快，细分类别众多，NK细胞有望成为下一个主流T细胞治疗细化类别统计T细胞相关细胞治疗研发阶段统计其他免疫细胞(除T细胞)治疗研发阶段统计T细胞NK细胞DC细胞巨噬细胞TIL细胞77%14%3%5%1%免疫细胞疗法类别统计14注：数据来源于 Insight 数据库医药交易模块，截止2023Q34631.513452.968264.915441.919109.542863.513765.188125.991916342471396251510137189111401020304050607080020004000600080001000012000140001600020162017201820192020202120222023Q32016 年至今全球免疫细胞疗法医药交易数量及金额近年免疫细胞疗法医药交易事件数全球呈波动状态，中国企业呈上升趋势，境内交易行为逐渐增多已披露交易总金额统计（百万美元）总交易事件数统计交易金额交易事件数16361211222531243324220162017201820192020202120222023Q3境内交易licence outlicence in2016 年至今中国企业免疫细胞疗法医药交易事件行为一览10425179.551022.66619.77224.5456.68438.92136511715171322533202468101214161802004006008001000120020162017201820192020202120222023Q32016 年至今中国企业免疫细胞疗法医药交易数量及金额已披露交易总金额统计（百万美元）总交易事件数统计交易金额交易事件数15注：数据来源于 Insight 数据库医药交易模块，截止2023Q3近 2 年全球免疫细胞疗法大金额交易事件频发，CAR-T 是最受青睐的交易技术类别转让方受让方交易类型交易时间技术类别关联新药项目交易总金额（百万美元）首付款金额（百万美元）Kite Pharma吉利德制药转让/收购2017-08-28CAR-T阿基仑赛11900-Poseida Therapeutics罗氏制药期权2022-08-03CAR-TP-BCMA-ALLO1,P-CD19CD20-ALLO16220110ArcellxKite Pharma合作,投资2022-12-09CAR-TCAR-T ddBCMA4225225Sangamo TherapeuticsKite Pharma合作,授权/许可2018-02-22CAR-TKITE-0373160150Fate TherapeuticsJanssen Biotech合作,期权,投资2020-04-02CAR-NK,CAR-TFT555,KLK2靶向iPSC来源CAR-T(Fate)310050Cellectis辉瑞制药合作,期权,投资2014-06-18CAR-T-285580CellectisAllogene Therapeutics合作2018-04-03CAR-TALLO-501A,ALLO 316,ALLO 715,ALLO-6052800-Quell Therapeutics阿斯利康制药合作,授权/许可,期权2023-06-09CAR-TregType 1 Diabetes(Quell),Inflammatory Bowel Disease(Quell)208585Adaptive Biotechnologies基因泰克合作2019-01-07TCR-T-2000300ImmaticsModerna Therapeutics合作2023-09-11TCR-T-1900120全球免疫细胞疗法交易金额TOP10交易事件免疫细胞疗法热门赛道研发趋势与挑战0316CAR-T疗法技术变迁17注：数据来源于 Insight 数据库，截止 2023.10.10，仅统计积极项目，中外合作开发项目重复统计迭代修饰因子特点1 代CD3-仅含 CD3-信号分子，无法有效激活 T 细胞持续增值，临床疗效甚微2 代CD3-+CD28/4-1BB增加了 1 个共刺激区 CD2 8或 4-1BB，增强 T 细胞增殖能力及杀伤力，临床疗效较好3 代CD3+（CD28-4-1BB）/（ICOS-4-1BB）引入 2 个不同的共刺激结构域（CD28-4-1BB/ICOS-4-1BB，较 2 代未获明显疗效提升4 代CD3-+CD28/4-1BB+IL-12基因在 2 代基础上，引入细胞因子（IL-12）表达基因，进一步增强疗效5 代CD3-+CD28/4-1BB+IL-2R增加细胞因子受体（IL-2R）胞内结构域，诱导JAK-STAT 通路激活，增强抗肿瘤效果 CAR-T 疗法技术不断迭代，已发展至5代；近几年全球CAR-T 研发热度不减，全球 CAR-T 管线历年新增数量呈逐年递增趋势 全球 CAR-T 活跃管线数量：1270 中国药企活跃管线数量：622 国外药企活跃管线数量：663；国内 CAR-T IND 申报/获批呈逐年递增的趋势，有望赶超国际先进水平2591036207712922638911216764173280100200300400临床前 申请临床 临床中临床I期 临床I/II期 临床II期 临床III期 申请上市 批准上市 中国海外国内外 CAR-T 管线研发阶段分布情况4257161626350712141722272017201820192020202120222023至今申请临床批准临床2017 年至今国内 CAR-T IND 申报/获批数量国内 CAR-T 发展迅猛，有望赶超国际先进水平115132178284356316201820192020202120222023至今全球 CAR-T 管线历年新增数量国内外 CAR-T 靶点适应症同质化严重，竞争激烈国内外 CAR-T 管线 靶点分布情况国内外 CAR-T 管线 适应症分布情况18注：数据来源于 Insight 数据库，截止 2023.10.10，仅统计积极项目，中外合作开发项目重复统计，红框代表差异部分 国内外 CAR-T 管线血液肿瘤靶点重合程度大，集中度高，Top 10 靶点均占据近 50%；实体瘤靶点相对较为分散，国内靶点集中度相对更高，Top 10 靶点占 20%国内外 CAR-T 管线血液肿瘤 Top 10 适应症几乎全部重合，实体瘤适应症具有一定差异；整体来看，国内较国外适应症集中度更高一些555891013202032101213131314223359114GUCY2CIL13RA2PD-L1GD2PSMAHER2B7-H3GPC3MSLNCLDN-18.2CD38CD20CD70CLL-1GPRC5DCD33CD7CD22BCMACD19中国4467789131419677101214353753151NKG2DLPSMACEACAM5B7-H3ROR1IL13RA2GD2MSLNGPC3HER2TAG-72CD70CLL-1CD7IL3RACD33CD22CD20BCMACD19海外实体瘤926461554343261914140255075100MMB-ALLB-NHLAMLNHLALLDLBCLT-ALLCLL/SLLMCL中国806051504539353113110255075100MMB-NHLAMLB-ALLNHLALLCLL/SLLDLBCLMCLLBCL海外2522191515131211990255075100GBMOCPCGCLCHCCCRCNBPCa TNBC海外48.7 20.4 50.1 13.7 血液肿瘤353623212513121110110255075100PCGCOCHCCGliomaBCLCLiver cancerCRCGBM中国全球已有 9 款 CAR-T 产品获批上市19注：数据来源于 Insight 数据库研发机构药品成分商品名靶点共刺激域价格上市地区首次获批时间获批适应症（最高线数）诺华，西比曼TisagenlecleucelKymriahCD194-1BB+CD3$47.5万EMA，美国，日本2017/8/30DLBCL（3线）FL（3线）B-ALLBCP-ALL吉利德，第一三共，复星凯特阿基仑赛YescartaCD19CD28+CD3$37.30万 中国，EMA，美国，日本，以色列，瑞士，英国2017/10/18DLBCL（2线）FL（3线）PMBL（3线）LBCL（2线）B-NHL（2线）吉利德，复星凯特Brexucabtagene autoleucelTecartusCD19CD28+CD3$37.30万 美国，EMA2020/7/24MCL（3线）BCP-ALL百时美施贵宝，药明巨诺Lisocabtagene maraleucelBreyanziCD194-1BB+CD3$47.09万 美国，日本，EMA2021/2/5DLBCL（2线）FL（2线）PMBL（2线）LBCL（2线）HGBL（2线）IDIBAPS，Immuneel TherapeuticsARI-0001-CD194-1BB+CD3-西班牙2021/2/10ALL蓝鸟生物，百时美施贵宝Idecabtagene vicleucelAbecmaBCMA4-1BB+CD3$48.15万美国，EMA，日本2021/3/3MM（4线）药明巨诺瑞基奥仑赛倍诺达CD194-1BB+CD3 129 万中国2021/9/1LBCL（3线）FL（3线）传奇生物，强生西达基奥仑赛CarvyktiBCMA4-1BB+CD3$50.43万美国，EMA，日本2022/2/28MM（4线）信达，驯鹿生物伊基奥仑赛福可苏BCMA4-1BB+CD3 116.6万中国2023/6/30MM（3线）全球共 9 款 CAR-T 上市产品，均属于二代 CAR-T，获批适应症均为血液肿瘤，靶点集中在B细胞肿瘤最常见的靶点 CD19 和多发性骨髓瘤特异性靶点 BCMA 中国自主研发的已上市 CAR-T 共 3 款，首款国产 CAR-T 瑞基奥仑赛于 2021 年 9 月获批CAR-T 疗法虽取得巨大成功，仍存在诸多挑战20注：数据来源于 Insight 数据库策略挑战持久性不足&高复发武装增强型 CAR-T双/多靶点 CAR-T有效性实体瘤靶点缺乏&肿瘤微环境差异化靶点+创新策略 CAR-T 替代疗法：TIL 和 TCR-T、CAR-M细胞因子风暴&非靶向肿瘤毒性可调节开关 CAR-T 逻辑门控 CAR-T 安全性制备流程复杂&价格昂贵异体 CAR-T/In Vivo CAR-T替代疗法：CAR-NK 可获得性21注：数据来源于 Insight 数据库挑战一：持久性不足&高复发武装增强型 CAR-T双/多靶点 CAR-T22注：数据来源于 Insight 数据库，企业官网，Pubmed Meta10-19 CAR-T 复发/难治性弥漫B-NHL首例受试者获得完全缓解并出院 给药剂量仅为常规 CD19 CAR-T 给药剂量的 5%成本可能将控制在 10 万元以内莱芒生物 代谢增强细胞治疗平台CAR-T 增强策略CycloCAR科济药业 CycloCAR平台CAR-T治疗后复发情况a.CycloCAR 平台，通过设计表达 IL-7 和 CCL21，构建靶向实体瘤 CAR-Tb.IL-7 作为一种细胞因子，可增强CAR-T细胞的增殖和存活，CCL21作为一种趋化因子，可驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位c.体内研究中，在实体瘤模型无需环磷酰胺预处理的条件下，显示出优于传统 CAR-T 细胞或 7x19 CAR-T细胞（共表达 IL-7 和 CCL19）的治疗效果Meta 10C 技术：基于前沿人工智能创新+免疫代谢重编程设计可表达 IL-10 CAR-T 促进终末耗竭T细胞氧化磷酸化代谢重编程再次激活终末耗竭T细胞，实现持续的增殖 据 NCI 统计 2012-2021 年 135 名接受 CAR-T 患者，复发率为 45%，抗原阳性复发率为 9.6%，阴性复发率为 35.5%工程改造以表达细胞因子及其受体 细胞因子可以自分泌方式增加 T 细胞的存活和扩增 以旁分泌方式发挥作用，调节周围环境，干扰 TME 中存在的免疫抑制细胞因子免疫检查点阻断（不能逆转耗竭）基因编辑敲除免疫检查共抑制分子 PD-1、CTLA-4、TIM3、TIGIT 表达分泌免疫检查点抗体 与免疫检查点抑制剂联合使用 CAR-T 治疗的抗原阳性复发，主要是由于 CAR-T 持久性和增殖能力不足导致 CAR-T 细胞耗竭，无法继续提供肿瘤杀伤作用，解决抗原阳性复发的核心关键为改善 CAR-T 持久性和增殖能力 基于细胞因子相关通路的增强型 CAR-T 成为 T 细胞耗竭破局关键点，增强血液肿瘤和实体瘤疗效武装增强型 CAR-T 改善细胞扩增能力和持久性注：数据来源于 Insight 数据库，企业官网，Pubmed类型并联型CAR串联CAR 串联环形CAR结构优点双重协同刺激制造成本低制造成本低效力高于串联缺点CAR 基因载体大转导效率低结构优化复杂结构优化复杂常见双靶 CAR 模式双/多靶点 CAR-T 临床在研项目 亘喜生物 CD19/BCMA 双靶点 CAR-T GC012F ORR 达到 100%，CR 为 78%R/R B-NHL 首次临床结果积极 EHA 2023 ChiCTR2100047061 多发性骨髓瘤 长期随访展现出持久缓解疗效 IMS 2023 NCT04935580ORR 达 100%；sCR 达 100%；MRD-100%MRD 代表癌症持续存在和临床进展可能16115910375240510152025CD19|CD22CD19|CD20CD19|CD20|CD22CD19|BCMACD19*XBCMA|GPRC5DBCMA*XCD33|CLL-1其他组合优卡迪 串联 CD19/CD22 CAR-T 急性淋巴细胞白血病/期临床结果（2023.04 Nature）分组CD19 CAR-T(n=122)串联 CD19/CD22 CAR-T(n=50)序贯 CD19/CD22 CAR-T(n=20)CD19 CAR-Tvs 串联 CAR-TCR83.0%98.0%95.2%P=0.006CR(高危)82.4%100.0%-P=0.017OS(2-year)59.2%76.3%77.6%P=0.0067LFS(1-year)61.7%71.1%71.1%-串联 CD19/CD22 CAR-T治疗组和序贯 CD19/CD22 CAR-T治疗组的完全缓解率均超过95%，2 年 OS 值均高于 76%，1 年 LFS 值均高于52%，明显优于 CD19 CAR-T39%至 97%的 NHL 临床样本会表达 BCMA56.7 CD19 占比双/多靶点 CAR-T 提升有效率，降低复发率双/多靶点 CAR-T 通过提高抗原覆盖率，克服抗原逃逸与抗原异质性，临床研究已证实其能够提升 CAR-T 有效率并降低复发率，长期缓解待更长时间验证进入临床阶段的双/多靶点项目 90 个左右，靶点组合主要集中在常见成熟靶点，如 CD19、CD20、CD22、BCMA，CD19 占据半数以上2324注：数据来源于 Insight 数据库挑战二：实体瘤 靶点缺乏&肿瘤微环境差异化靶点+创新策略 CAR-T 替代疗法：TIL 和 TCR-T、CAR-M25注：数据来源于 Insight 数据库，企业官网，PubmedCAR-T 实体瘤靶点项目状态分布 Insight 数据库靶点分析模块可助力寻找潜力靶点：处于第 1 象限的靶点如 CLDN-18.2、GPC3，项目积极比例高，但同时研发管线多，赛道拥挤，竞争激烈 处于第 2 象限的靶点如 CLDN6、DLL3，积极项目比例高，且在研管线少，具有差异化空间BNT211 CLDN6 CAR-T+CARVacCLDN6 靶点：CLDN 家族成员之一，在实体瘤细胞表面高度表达，正常人组织中未见表达41421231双抗ADC单抗CAR-T临床前批准临床临床期临床/期 C A R V a c 是 编 码 CLDN6 的 mRNA 疫苗，能够在患者体内激发 CAR-T 细胞的扩增，增强其持久性p FAP-CAR-T 增强浸润性成纤维细胞（CAF）为实体瘤微环境关键组成，FAP-CAR-T 能有效地克服物理屏障和TME 渗透进肿瘤巢FAP-CAR-T 与 TAA 靶向的 Meso-CAR-T 顺序给药，可增强肿瘤浸润和杀伤性，可能会成为治疗抵抗性实体瘤的突破口CAR-T 治疗实体瘤的关键障碍之一是缺乏高度特异性细胞靶标，寻找潜力靶点是做出差异化格局的重要策略特异性 CAR-T 联合其他新兴策略比如：1、增强浸润性；2、提高靶向性p 工程菌提供Target，精准定位肿瘤工程菌选择性地在肿瘤中生长，内含同步裂解电路，在肿瘤中裂解释放出 ProCAR-Target，招募 CAR-T至肿瘤细胞实体瘤/期临床结果（BNT211-01）创新策略寻找潜力靶点及创新策略或可助力 CAR-T 攻克实体瘤y轴：积极项目比例X轴：项目数CLDN6等+TIL/TCR-T 更好狙击实体瘤，有望突破实体瘤限制 TIL 细胞疗法：TIL 主要来源肿瘤组织，与 CAR-T 疗法相比，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势 TCR-T 细胞疗法：较 CAR-T 疗法不同，TCR-T 识别抗原主要依赖 MHC 递呈，使其可靶向抗原范围更广，不局限表面抗原，同时也能更好的浸润实体瘤TCR 和 CAR 比较：TCR 是一种异二聚体，由两条不同的跨膜多肽链 链和 链组成。TCR-CD3 复合物，通过识别并结合 MHC 呈递的抗原从而激活 T 细胞。CAR 是人工设计的单链抗体片段，将 TCR 胞外区替换成单链抗体 scFv，其只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活 T 细胞。TCR 和 CAR 与肿瘤细胞的识别和作用模式TIL/TCR-T vs CAR-T细胞来源是否基因改造实体瘤血液瘤MHC限制性细胞因子风暴CRS疗效持久CAR-TPBMC 等-TCR-TPBMC 等TIL肿瘤组织-注：“+“表示有，”-“表示无，数量越多程度越大TIL在研进展基因修饰TIL40%1319112申请上市临床II期临床I/II临床I期未知分期批准临床申请临床临床前1753812333 TIL 细胞疗法在研项目积极的有 90 项，主要进度集中在临床 期和临床前，最高进度为申请上市；近年来，通过基因修饰 TIL 提高靶向性/疗效成为主要趋势，目前基因修饰 TIL 项目占比达到 40%。TCR-T在研进展基因修饰TILTIL TCR-T 细胞疗法在研项 目 积 极 的 有 2 4 2 项，主要进度集中在临床 期和临床前，最高进度为申请上市注：数据来源于 Insight 数据库，截止 2023.10.10；企业官网，Pubmed182343742154申请上市临床II期临床I/II期临床I期临床中批准临床申请临床临床前TCR-T 项目数26缩短制备时间和基因编辑型TIL是下一步发展趋势 TIL 广谱抗实体瘤，在黑色素瘤上有显著疗效，首款申请上市的 TIL 细胞疗法有望 2024 年上市 TIL 细胞疗法制备难度大、操作流程复杂、商业化具备风险，制备工艺优化缩短制备时间和使用基因修饰方案打造基因编辑型 TIL 提高靶向性/疗效成为主要发展趋势策略1：缩短制备时间策略2：基因编辑型TIL利非伦塞（Lifileucel）-首款申请上市的TIL细胞疗法狙击黑色素瘤2022-08-25 2023-03-24 2023-05-26 2023-09-14滚动提交 BLA完成 BLA 申请延长 PDUFA 至2024-02-24FDA 受理TIL细胞疗法优化策略：LN-145 Gen 3 临床II期一般制备流程60-100天Gen 2缩短至22天Gen 3缩短至16天设计原理：Iovance 与 Cellectis 合作获得基因编辑平台 TALEN 技术支持，敲除 PD-1 编码基因，避免免疫抑制，增强了抗肿瘤活性。临床 I/II 期用于黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗(NCT05361174)，于 10.10 日首例给药IOV-4001 PD-1 inactivated TILCAR-TIL 设计原理：使用 CRISPR-Cas9 技术构建针对 PD1 和 CTALA4 的 scFv 等其他各种抗原的 CAR 并且敲除PD-1 基因 同时增加靶向性和抗肿瘤活性 目前处于临床I期用于实体瘤的治疗（NCT04842812）注：数据来源于 Insight 数据库，企业官网，Pubmed关键临床结果 C-144-012022 年 5 月公布的 Cohort 4(n=87)中，ORR 为 29%，其中 3 例完全缓解，22 例部分缓解；DOR 为 10.4 个月，中位随访时间为 23.5 个月；截至 2023 年 6 月 16 日，中位随访时间为 48.1 个月，4 年的 OS 为22.2%，最长的反应持续了 59.9 个月，一次性给药的 Lifileucel 显示出了持久的疗效，2023 年 10 月公布的 12 名晚期粘膜黑色素瘤患者治疗结果显示：ORR 为 50