中国慢性乙型肝炎防治指南解读.pptx

,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015,版中国慢性乙型肝炎防治指南,更新解读,推荐意见的证据等级和推荐等级,级别,详细说明,证据级别,A,高质量,进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心,B,中等质量,进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响,C,低质量,进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变,推荐等级,1,强推荐,充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；,2,弱推荐,证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐,2015,中国指南主要更新及推荐意见,主要更新,推荐意见,病原学、流行病学和预防,HBeAg,阴性,CHB,患者的比例有所上升；,2014,年中国,CDC,报告，,1-4,岁、,5-14,岁和,15-29,岁人群,HBsAg,检出率分别为,0.32%,、,0.94%,和,4.38%,推荐意见,1-4,自然史、病理和发病机制,钠离子,-,牛磺胆酸,-,协同转运蛋白,（,NICP,）是,HBV,感染所需的细胞膜受体,实验室诊断和临床诊断,cccDNA,：,HBsAg,消失后，仍可在肝脏检测到。代偿性肝硬化失代偿年发生率：,3%-5%,失代偿性肝硬化,5,年生存率：,14%-35%,基线抗,HBc,抗体的定量,预测治疗的疗效,血清,HBsAg,定量,预测疾病进展、疗效及强调预后,无创诊断技术,治疗原则和适应证,临床治愈概念（特定人群）,、提出三个治疗目标,治疗药物和方案选择以及监测,明确一线治疗恩替卡韦和替诺福韦、干扰素,（普通和长效）、提出干扰素与,NAs,联合或序贯治疗、推荐疗程、重视随访,推荐意见,5-11,特殊人群管理,植根临床服务临床针对热点问题篇幅大幅度增加，如母婴传播和小儿治疗,推荐意见,12-22,待解决问题,特别强调解决中国实际临床问题,流行病学的更新,更新了我国流行数据：,2014,年全国,1-29,岁人群乙型肝血清流行病学调查结果显示，,1-4,岁、,5-14,岁和,15-29,岁人群,HBsAg,流行率分别为,0.32%,、,0.94%,和,4.38%,。,重视乙型肝炎的预防,（推荐意见,1-2,）,推荐意见,1,：,对,HBsAg,阳性母亲的新生儿，应在出生后,24 h,内尽早（最好在出生后,12 h,内）注射,HBIG,，剂量应,100 IU,，同时在不同部位接种,10 g,重组酵母乙型肝炎疫苗，在,1,个月和,6,个月时分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（,A1,）,推荐意见,2,：,对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为,10g,重组酵母或,20g CHO,重组乙型肝炎疫苗（,A1,）,重视乙型肝炎的预防,（推荐意见,3-4,）,推荐意见,3,：,新生儿在出生,12 h,内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后，可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳（,B1,）,推荐意见,4,：,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量,（如,60g,）和针次；对,3,针免疫程序无应答者可再接种,1,针,60g,或,3,针,20g,重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第,2,次接种乙型肝炎疫苗后,12,个月检测血清中抗,-HBs,，如仍无应答，可再接种,1,针,60g,重组酵母乙型肝炎疫苗（,A1,）。,病原学更新,增加了肝细胞膜上的钠离子,-,牛磺胆酸,-,协同转运蛋白,(NTCP),是,HBV,感染所需的细胞受体这一重要研究成果。,自然史及发病机制,完善乙肝自然史认识：,HBsAg,消失后，少数患者肝脏中仍可检测出,cccDNA,，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生,新指南加入了发病机制部分，从固有免疫和,HBV,特异性免疫两方面简要阐述了免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。,实验室检测指标的更新,cccDNA,：,HBsAg,消失后，仍可在肝脏检测到。代偿性肝硬化失代偿年发生率：,3%-5%,基线抗,HBc,抗体的定量,预测治疗的疗效：,在,HBeAg,阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗,-HBc,抗体的定量对聚乙二醇干扰素（,Peg-IFN,）和核苷（酸）类似物（,NAs,）治疗的疗效有一定的预测价值,强调了血清,HBsAg,定量,预测疾病进展、疗效和预后,突出强调肝纤维化非侵袭性诊断,检测方法,组成,肝纤维化分期评估,需要检测,成本,APRI,*,AST,，血小板计数,F2,，,F4,（肝硬化）,血常规及生化检测,+,FIB-4,#,年龄，,AST,，,ALT,，血小板计数,F3,血常规及生化检测,+,FibroTest,-,谷氨酰转肽酶（,gGT,），接联球蛋白，胆红素，载脂蛋白,A1,，巨球蛋白,-2,F2,，,F3,，,F4,（肝硬化）,专项测验,实验室特定实验,商业试验,+,FibroScan,瞬时弹性成像,F2,，,F3,，,F4,（肝硬化）,专用设备,+,FibroScan,*,APRI=(AST/ULN)x100)/,血小板,(10,9,/L),#,FIB-4=(age(yr)x AST(IU/L)/(,血小板,(10,9,/L x ALT(IU/L)1/2),Fibroscan,用于肝脏硬度测定（,LSM,）阈值,Marcellin et al.Liver Int 2009;29:242-7.,Chan et al.J Viral Hepat 2009;16:36-44.,Oliveri et al.WJG 2008;14:6154-62.,3,75,KPa,7.4/9.4,10.6/12.4,17.5,F2,F3,F4,11,病理学诊断更新,新版指南对慢乙肝的病理特征描述更详细，,并首次推荐采用国际上常用的,METAVIR,73,评分系统，进行慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,建议采用,Laennec,评分系统进行肝硬化评价。,临床诊断更新,对隐匿性慢性乙型肝炎的诊断进行了补充：诊断主要通过,HBV DNA,检测，有时需采用多区段套式,PCR,辅以测序确认。,对肝硬化的诊断描述更加系统详尽，除按代偿期及失代偿期划分外，还描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况，以更准确的预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险。,（五期分类法：,1,期：无静脉曲张，无腹水；,2,期：有静脉曲张，无出血及腹水；,3,期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；,4,期：有出血，伴或不伴腹水；,5,期：脓毒血症。,1,、,2,期为代偿期肝硬化，,3,至,5,期为失代偿期肝硬化）,慢性乙型肝炎治疗总体目标更新,最大限度地长期抑制,HBV,复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、,HCC,及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。,在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求,CHB,的,临床治愈,，即停止治疗后持续的病毒学应答、,HBsAg,消失、并伴有,ALT,复常和肝脏组织学的改善。,抗病毒治疗的适应证更新要点,治疗前，强调动态评估，对于,HBeAg,阳性、,ALT,升高患者，先观察,3,-,6,月再决定是否治疗,持续,HBV DNA,阳性，达不到推荐治疗标准的，观察年龄缩小到,大于,30,岁,持续,HBV,阳性的,肝硬化患者,，应积极抗病毒治疗,需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的,ALT,升高，尚需注意应用降酶药物后,ALT,暂时性正常。,慢性乙型肝炎治疗药物的选择,核苷（酸）类药物治疗推荐疗程,HBeAg,（,+,）：建议至少,4,年，在达到,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换后，再巩固治疗至少,3,年（每隔,6,个月复查,1,次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（,B1,）。,HBeAg,（,-,）：建议达到,HBsAg,消失且,HBV DNA,检测不到，再巩固治疗,1,年半（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变时，可考虑停药（,B1,）。,干扰素的治疗推荐疗程,HBeAg(+):,推荐疗程为,1,年，若经过,24,周治疗,HBsAg,定量仍,20,000 IU/mL,，建议停止治疗（,B1,）。,HBeAg(-):,推荐疗程为,1,年。若经过,12,周治疗未发生,HBsAg,定量的下降，且,HBV DNA,较基线下降,2 Log10,，建议停用,IFN-,改用,NAs,治疗（,B1,）。,对初治患者优先推荐选用,ETV,、,TDF,或,PeglFN,（,A1,）,HBeAg,阳性患者抗病毒适应症,HBeAg,阳性,HBV DNA,20000 IU/mL,ALTULN,ALT1-2xULN,ALT2xULN,纤维化,2,治疗,监测,3-6,个月,评估,纤维化,治疗,纤维化,2,，,中度,-,重度炎症,监测,3-6,个月*,评估纤维化,/Bx,治疗,:,ALT,持续,1-2,年龄,25,岁,HCC,、肝硬化家族史,监测,肝活检呈中度,-,重度炎症反应：,HAI,的,Ishak,活性评分,3/18,或,METAVIR,活性评分,A2,或,A3,；,显著纤维化：,METAVIR,纤维化评分为,F,2,或,Ishak F,3,。,非侵入性,Fibroscan,：,LSM,值为,8,*，,APRI,17,HBeAg,阴性患者抗病毒适应症,HBeAg,阴性,HBV DNA,20 000 IU/mL,ALT2 x ULN,ALT,2xULN,ALT,1-2xULN,ALT,2xULN,ALT30,岁,若年龄,F2 metavir/IshakF3,纤维化,18,干扰素治疗的方案及疗效,长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的,HBeAg,血清转换率、,HBV DNA,抑制剂生化学应答率,从经济学角度考虑，现阶段,不推荐延长,干扰素治疗疗程,PegIFN-,与,NAs,联合或序贯治疗,PegIFN-,与,NAs,联合治疗对疗效的提高不确切，未能显著改善停药后的持久应答,（联合强攻,TDF,或,ETV,加,PegIFN,）,使用,NAs,降低病毒载量后联合或序贯,PegIFN-,较,NAs,单药在,HBe,血清学转换及,HBsAg,下降有一定优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估,（,前仆后继,:NAs,转,PegIFN,）,Marcellin P et al,，,Gastrenterology 2015,；,Ning Q,et al JH 2013;Ren H,et al Hepatology 2014(Abstract),NAs,治疗中预测疗效和优化治疗,首选高基因耐药屏障的药物，如,TDF,或,ETV,；若应用低基因屏障的药物，应进行优化或联合治疗,治疗,24,周病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率，即,NAs,治疗,CHB,的路线图概念,，,并因此进行优化治疗,核苷类似物的副作用,NAs,不良反应的描述中，新指南更加具体细致：,肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、,低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、,肌炎（主要见于替比夫定治疗）、,横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、,乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）。,抗病毒治疗推荐意见,-HBeAg,阳性患者,（推荐意见,5-7,）,推荐意见,5,：,对初治患者优先推荐选用,ETV,、,TDF,或,PeglFN,（,A1,）。对于已经开始服用,LAM,、,LdT,或,ADV,治疗的患者，如果治疗,24,周后病毒定量,300copies/ml,，改用,TDF,或加用,ADV,治疗,（,A1,）,推荐意见,6,：,NAs,总疗程建议至少,4,年，在达到,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换后，再巩固治疗至少,3,年（每,6,个月复查,1,次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（,B1,）。,推荐意见,7,：,IFN-,和,PegIFN-,的推荐疗程为,1,年，,若经过,24,周治疗,HBsAg,定量仍,20,000 IU/mL,，建议停止治疗（,B1,）。,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg,阴性患者,（推荐意见,8-10,）,推荐意见,8,：,对初治患者优先推荐选用,ETV,、,TDF,或,PeglFN,（,A1,）。对于已经开始服用,LAM,、,LdT,或,ADV,治疗的患者：如果治疗,24,周后病毒定量,300copies/ml,，改用,TDF,或加用,ADV,治疗（,A1,）。,推荐意见,9,：,NAs,治疗建议达到,HBsAg,消失且,HBV DNA,检测不到，再巩固治疗,1,年半（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变时，可考虑停药（,B1,）。,推荐意见,10,：,IFN-,和,PegIFN-,的推荐疗程为,1,年。若经过,12,周治疗未发生,HBsAg,定量的下降，且,HBV DNA,较基线下降,30Kg,，按成人剂量）,10,11,0.15,11,14,0.20,14,17,0.25,17,20,0.30,20,23,0.35,23,26,0.40,26,30,0.45,30,0.5,替诺福韦（年龄,12,岁）,35,300,儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量,儿童患者,抗病毒治疗推荐意见,妊娠,期患者的推荐意见,有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，应尽量在孕前应用干扰素或,NAs,治疗，以期在孕前,6,个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施。,妊娠期间乙型肝炎发作患者，,ALT,轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用,TDF,或,LDT,抗病毒治疗。,妊娠,期患者的推荐意见,抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠。,如应用口服,NAs,药物：若应用的是妊娠,B,级药物,(LDT,或,TDF),或,LAM,，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；,若应用的是,ETV,、,ADV,，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用,TDF,或,LDT,继续治疗，不建议终止妊娠。,妊娠,期患者的推荐意见,妊娠患者血清,HBVDNA,高载量是母婴传播的高危因素。,妊娠中后期如果检测,HBVDNA,载量大于,210,6,IU/ml,，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可于妊娠第,24,28,周开始给予,TDF,、,LDT,或,LAM,。,建议于产后,1,3,个月停药，停药后可以母乳喂养,妊娠,期患者的推荐意见,男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后,6,个月方可考虑生育；,应用,NAs,抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明,NAs,治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。,HBV,和,HCV,合并感染患者,推荐意见,HBV,合并,HCV,感染要综合患者,HBVDNA,载量、,HCVRNA,载量以及,ALT,情况，采取不同治疗方案。,对,HBVDNA,低于检测下限，,HCVRNA,可检出者参照抗,HCV,治疗方案,HBVDNA,和,HCVRNA,均可检出，应先用标准剂量,PegIFN-,和利巴韦林治疗,3,个月，如,HBVDNA,下降小于,2log10IU/mL,或升高，建议加用,ETV,或,TDF,治疗；或换用抗,HCV,直接作用抗病毒药物并加用,ETV,或,TDF,治疗。,HBV,和,HIV,合并感染患者,推荐意见,近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（,ART,）（,CD4+T,淋巴细胞,500/l,），如符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者，建议使用,PegIFN-,或,ADV,抗乙肝病毒治疗。,一过性或轻微,ALT,升高（,1,2ULN,）的患者，建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估。,CD4+T,淋巴细胞,500/l,时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始,ART,，优先选用,TDF,加,LAM,，或,TDF,加,FTC,。,HBV,和,HIV,合并感染患者,推荐意见,正在接受,ART,且治疗有效的患者，若,ART,方案中无抗,HBV,药物，则可加用核苷（酸）类似物或,PegIFN-,治疗。当需要改变,ART,方案时，除非患者已经获得,HBeAg,血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前中断抗,HBV,的有效药物。,核苷（酸）类似物抗病毒治疗是,HBV,相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。,NAs,多数以药物原型通过肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和,/,或剂量调整。,对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的,CHB,患者，应尽可能避免应用,ADV,或,TDF,。,有研究提示,LDT,可能具有改善,eGFR,的作用，但其机制不明。对于存在肾损害风险的,CHB,患者，推荐使用,LDT,或,ETV,治疗,。,合并肾脏疾病患者,抗病毒治疗推荐意见,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,慢性,HBV,感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗，尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中，大约有,20%-50%,的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。,高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。,建议选用强效低耐药的,ETV,或,TDF,治疗。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查,HBsAg,、抗,-HBc,和,HBVDNA,，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。,在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续治疗,6,个月以上。核苷,(,酸,),类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,对于,HBsAg,阴性、抗,-HBc,阳性患者，如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物（如抗,-CD20,、抗,-TNF,或大剂量糖皮质激素），可酌情给予,NAs,预防治疗已降低,HBV,再活动风险（,B2,）；也可密切监测患者,HBV DNA,和,HBsAg,，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗（,C2,）。,ALT2,倍正常值上限的患者,HBV DNA,载量高且,ALT,为,1,2ULN,的患者和,ALT,正常、年龄,30,岁的患者建议行肝组织活检（,B1,）。,如果肝组织学显示,Knodell HAI,4,，或炎症坏死,G2,，或纤维化,S2,，应积极给予抗病毒治疗（,A1,）,。,谢谢！,待解决的问题,生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；,肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用；,NAs,和,IFN-,联合,/,序贯方案的疗效确认及成本效果分析；,寻找预测,NAs,停药的临床标准及生物学标志；,待解决的问题,长期,NAs,治疗的安全性以及妊娠期,NA,治疗对母婴长期安全性的影响；,基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；,探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性,探索清除,HBsAg,的新疗法及,HBsAg,清除后的长期临床转归,谢 谢！,