抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位,浙江医院 钦光跃,.,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位,胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制,抗胆碱能药物作用机理,思力华如何积极影响疾病进程,主要内容,.,COPD:定义,慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可预防和可治疗的疾病，其特点是,气流受限，不完全可逆。,气流受限呈,进行性发展的,，与肺部对有害颗粒所产生的异常的炎症性反应有关。,尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的全身性后果。,Celli BR,et al.,Eur Respir J.,2004;23(6):932-946;GOLD Statement AJRCCM 2007.,.,COPD发病的危险因素,营养情况,传染病,社会经济状况,人口老龄化,吸烟,职业接触粉尘和化学品,被动吸烟,室内外的空气污染,GOLD 2008,.,Barnes PJ(1999;2000),COPD发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损,（肺气肿）,气道粘液过度分泌,（慢性支气管炎）,细胞因子,(IL-8),CD8,+,淋巴细胞,蛋白酶,有害物质,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩,气道痉挛,气道炎症通路,.,引自,:Hansel T/Barnes P.An Atlas of COPD.2004,气道上皮,中枢神经系统,迷走神经,副交感神经节,ACh,ACh,ACh,炎症细胞介质,粘膜下腺,毒蕈碱受体,刺激物,(如吸烟、细菌、病毒),气道平滑肌收缩,粘液,分泌过多,胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中主要的可逆因素,Barnes PJ.Mechanism in COPD.Chest 2000:117;10s-14s,.,Barnes PJ(1999),正常人,COPD,患者,迷走神经张力,抗胆碱能药物,气道阻力,1/,半径,4,乙酰胆碱,同等的迷走神经张力对,COPD,患者的气道阻力具有更显著的影响,抗胆碱能药物是,COPD治疗中最有效的支气管扩张剂,2,抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用，,从而扩张气道,.,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位,胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制,抗胆碱能药物作用机理,思力华如何积极影响疾病进程,主要内容,.,可逆因素,中央和外周气道平滑肌 的收缩,支气管内炎症细胞的聚集、,粘液的分泌和血浆渗出物,运动时肺动态充气过度,不可逆因素,气道纤维化性狭窄,肺泡破坏使弹性回缩力减弱,肺泡支撑破坏使小气道关闭,COPD治疗主要针对可逆因素,姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版,.,COPD,气流受限和气体陷闭,气体交换异常,粘液高分泌,肺动脉高压,COPD,的病理生理变化,GOLD 2008,.,气道阻力增加,（结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降）,肺泡弹性回缩力下降,正常,肺泡壁牵拉,/,牵张力,COPD,肺泡壁牵拉,/,牵张力减少,呼气流速受限的机制,.,COPD患者气流受限的机制,COPD,患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏,以及小气道狭窄而致气流受限,.,COPD患者呼吸状态,.,COPD患者动态过度充气的演示,IRV:补吸气量；EELV：呼气末肺容量,.,气体陷闭(Air Trapping)是一种病理生理学现象，累及所有COPD患者，造成肺过度充气(Hyperinflation),气体陷闭发生于COPD患者,静态和动态呼吸频率加快时，患者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出,气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合,以及肺泡弹性回缩力减退,气体陷闭与,COPD,患者产生气促感密切相关,气流受限与气体陷闭关联,随着,COPD,疾病进展，,FEV,1,进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时不断加重,气流受限、气体陷闭与COPD进展,.,气体陷闭导致的,COPD,临床后果,呼出气流受限,气体陷闭,呼吸困难,活动减退,健康相关生活质量变差,生理机能失调,COPD,致残,疾病进展,死亡,运动能力降低,急性加重,HRQoL,FEV,1,不断下降标志,着,COPD,进展，呼出气流受限进行性加重，气体陷闭同时加重,气体陷闭也是COPD急性加重发作的动因之一,.,扩张气道 缓解气体陷闭 改善预后,COPD,治疗的核心,呼出气流受限,气体陷闭,呼吸困难,活动减退,健康相关生活质量变差,生理机能失调,COPD,致残,疾病进展,死亡,运动能力降低,急性加重,HRQoL,呼吸困难好转,活动增加,健康相关生活质量变差,纠正生理机能失调,COPD,运动能力改善,减少急性加重,HRQoL,扩张气道,缓解气体陷闭,HRQoL,COPD治疗的核心,.,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位,胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制,抗胆碱能药物作用机理,思力华如何积极影响疾病进程,主要内容,.,正常人,COPD,患者,迷走神经张力,抗胆碱能药物,气道阻力,1/,半径,4,乙酰胆碱,Barnes PJ(1999),同等的迷走神经张力对,COPD,患者的气道阻力具有更显著的影响,迷走神经张力增高是造成,COPD,气道狭窄最主要的可逆因素,.,思力华(噻托溴铵)治疗6周时肺功能参数,IC,FVC,FEV,1,TLC,FRC,*,P,0.01,P,0.001,v,s,安慰剂,*,SVC,RV,思力华,安慰剂,(L),Maltais et al.Chest 2005;128:1168-78,增加深吸气量(IC),210mL,改善气体陷闭,增加FEV,1,230mL,FVC 410mL,扩张支气管,.,轻度,FEV,1,80%,预计值,中度,FEV,1,80-50%,预计值,重度,FEV,1,50-30%,预计值,极重度,FEV,1,30%,预计值,避免高风险因素 接种疫苗,按需加入短效支气管扩张剂,常规加入一个或多个,长效支气管扩张剂,加康复治疗,若有伴有反复急性加重,加吸入型糖皮质激素,伴有慢性呼吸衰竭需长期氧疗或考虑手术治疗,GOLD 2008,支气管扩张剂是控制COPD症状的核心治疗措施(A级证据),.,首选思力华（噻托溴铵）长期维持治疗强效缓解气体陷闭,胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的主要可逆因素,持续非特异性炎症致胆碱能张力增高,COPD患者气道中M受体表达增加,思力华,(噻托溴铵)是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂,针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭,针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS,用药安全性优于LABA/LABA+ICS,其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据,.,M,3,受体,扩张支气管,迷走神经,乙酰胆碱,气道阻塞,长效扩张支气管,阻断,M,3,受体,思力华,M,1,受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M,2,受体,抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,M,3,受体,介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多,思力华,高度特异性的长效M,3,受体阻滞剂,思力华,一天一次，24小时持续扩张气道，保持气流通畅,思力华,：,独一无二的M,3,受体阻断机制，能持续24小时保持气道通畅，同时减少粘液分泌,1,2,1、Casaburi R,Mahler DA,Jones PW,et al.A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir J.2002;19:217-224.,2、Disse B,Speck GA,Rominger KL,et al.Tiotropium(Spiriva):mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease.Life Sci 1999;64(6/7):457-464.,.,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位,胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制,抗胆碱能药物作用机理,思力华如何积极影响疾病进程,主要内容,.,COPD治疗目标,缓解症状,改善运动耐受性,改善健康状况,预防和治疗病情加重,短期,GOLD 2008,长期,预防和治疗并发症,预防疾病进展,降低死亡率,更好地生活，延长寿命,.,思力华,改善肺功能,(FEV,1,),影响,COPD,疾病进程的核心因素,思力华,改善FEV,1,COPD,增加 气体流量,FEV,1,减少 气体陷闭,IC,影响,COPD,的临床进程,减少 急性加重,改善,呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,.,噻托溴铵,PM,(n=35),Time(hours),9,AM,3,PM,9,PM,3,AM,9,AM,噻托溴铵,AM,(n=37),安慰剂,(n=33),FEV,1,(L),P,0.01 tiotropium,AM,and,PM,versus,placebo,Calverley P et al,.,Thorax(2003),思力华(噻托溴铵)24小时持续扩张气道,.,6,12,18,24,30,36,42,48,1.10,第,30天,(稳态),0,0,1,月数,*,*,*,*,*,*,*,*,*,87-103 mL,1.00,1.20,1.30,1.40,1.50,支气管扩张剂应用前,FEV,1,(L),噻托溴铵,n=2494,对照组,n=2363,基线,Tashkin DP et al.UPLIFT Study Investigators.N Engl J Med 2008;359:1543-54,UPLIFT研究证实思力华(噻托溴铵）持续4年显著稳定改善患者FEV,1,谷值,(P0.001),.,研究证实，FEV,1,与,COPD,急性加重具有相关性,FEV,1,50%是COPD急性加重的危险因素,FEV,1,%预计值与COPD急性加重的,比值比(OR)为1.26(p29%,23-29%,23%,0,100,200,300,400,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,天,FEV,1,与COPD急性加重发作的相关性,.,思力华,减少急性加重,影响,COPD,疾病进程的其它相关因素,影响,COPD,的临床进程,COPD,增加 气体流量,FEV,1,减少 气体陷闭,IC,减少 急性加重,改善,呼吸困难,改善 活动受限,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,思力华,改善FEV,1,纠正 生理机能失调,.,UPLIFT,研究证实与对照组相比,思力华,使,首次急性加重的发生时间显著延后,思力华,组,(N=2986),对照组,(N=3006),两组差异(月),中位数,(95%CI),中位数,(95%CI),中位首次急性加重,时间,(,月,),16.7(14.9,17.9),12.5,(11.5,13.8),-4.1,延长患者首次急性加重时间,4.1,个月,Tashkin DP.et al.N Engl J Med.2008;359:1543-1554.,.,UPLIFT,研究证实与对照组相比,思力华,显著降低患者急性加重次数,思力华,均值,(SE),对照组,均值(SE),相对危险比,95%CI,P-值,#急性加重次数/患者-年,0.73(0.02),0.84(0.02),0.86,0.81,0.91,0.001,与对照组相比,思力华,降低,14%,的年急性加重次数,Tashkin DP.et al.N Engl J Med.2008;359:1543-1554.,.,UPLIFT,研究证实与对照组相比,思力华,显著减少患者因急性加重导致的住院风险,风险比=0.86,(95%CI,0.78,0.95),p=0.002,(log-rank test),急性加重住院概率（）,月,Tashkin DP.et al.N Engl J Med.2008;359:1543-1554.,降低急性加重,住院风险,14%,.,思力华,改善呼吸困难,影响,COPD,疾病进程的其它相关因素,COPD,增加 气体流量,FEV,1,减少 气体陷闭,IC,减少 急性加重,改善,呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,影响,COPD,的临床进程,思力华,改善FEV,1,改善 健康状况,.,TDI总评分的临床意义,-1,轻度恶化 由于气促加剧而从事较轻工作和/或减少日常活动时间，包括任何比目前情况减退的表现,0,无变化,没有因气促所致的活动能力改变,+1,轻度改善 由于气促改善活动能力可以恢复至减退前水平或日常生活自理的能力比过去提高,TDI总评分改善达到1分或以上，才具有临床意义的改善,Witek TJ Jr,Mahler DA.Am J Respir Crit Care Med.2001:163:A316.,.,长期使用思力华,持续缓解呼吸困难,为期,1,年思力华,研究：,176,50,92,260,344,安慰剂(n,=,325),噻托溴铵(n,=,507),*,P,0.0001,*,*,*,*,*,天,TDI,总评分均值,T-P=1.14,Casaburi R et al.Eur Respir J(2002),TDI评分改变,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,.,思力华,提高运动耐力,影响,COPD,疾病进程的其它相关因素,影响,COPD,的临床进程,COPD,增加 气体流量,FEV,1,减少 气体陷闭,IC,减少 急性加重,改善,呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,思力华,改善FEV,1,.,*,P,0.05,*,P,0.01,*,基线,=,1,分,7,秒,(13.6%),=,1,分,45,秒,(21.4%),8,分,12,秒,*,思力华,(,n,=96),安慰剂,(,n,=91),Adapted from ODonnell,et al.,Eur Respir J(2004),思力华组运动耐受时间显著提高，从8分提高到10分,思力华,显著提高COPD患者的运动耐受时间,8,9,10,11,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,天,运动耐受时间,(,分,),.,思力华,提高健康相关生活质量,影响,COPD,临床进程的其它相关因素,影响,COPD,的临床进程,COPD,增加 气体流量,FEV,1,减少 气体陷闭,IC,减少 急性加重,改善,呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,思力华,改善FEV,1,.,圣,-,乔治呼吸问卷,(SGRQ),症状,呼吸道症状导致的不适感,活动,呼吸困难对体力活动及运动能力的干扰,影响,疾病相关社会心理影响,总评分,健康状况的总体情况,分值下降意味着健康状况的提高,分值改变,4,具有临床意义,涉及范围,疾病特异性评估工具,Jones P et al.Am Rev Respir Dis(1992)Jones P.Eur Respir J(2002),.,All p-values 0.001;*compared to Day 1,UPLIFT研究证实思力华,组SGRQ评分改善4个单位(达到最小临床差异)的患者比例持续显著高于对照组*,患者比例,(%),Tashkin DP.et al.N Engl J Med.2008;359:1543-1554.,.,健康相关生活质量,致残,疾病进展,死亡,气体陷闭,呼气气流受限,过度充气,生理机能失调,活动减少,运动能力下降,急性加重,COPD,呼吸困难,思力华,，多环节阻断恶性循环，,影响COPD疾病进程,思力华,思力华,思力华,思力华,思力华,思力华,思力华,.,我们的研究显示，在研究期内同时接受其他种类呼吸系统药物的COPD 患者中，加用噻托溴铵18g/d治疗4年并未影响肺功能下降率。,但噻托溴铵组患者有重要的肺功能获益，这种改善在4年内始终保持。噻托溴铵对健康相关生活质量也有积极影响，降低急性加重及其相关住院的风险，与其对COPD疾病进程的影响相符。,最后，噻托溴铵减少了呼吸系统疾病（包括降低呼吸衰竭风险）和心脏疾病的发生。,UPLIFT,出版:结论,.,UPLIFT研究再次证实思力华长期治疗良好的安全性,最常见不良事件为口干和便秘,显著降低心血管系统并发症风险,未见卒中和心肌梗死风险增加,显著降低下呼吸道并发症发生率,未见肺炎发生率增加且降低呼吸衰竭风险,.,总结,慢性阻塞性肺疾病（,COPD,）是一种以不完全可逆的，且呈进行性下降的气流受限为特征的疾病。不完全可逆的气流受限，气体陷闭，肺过度充气是,COPD,疾病重要的病理生理表现。,胆碱能性气道收缩是引起,COPD,疾病气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制之一。,思力华,是高度特异性的长效,M,3,受体阻滞剂，只需一天一次就可以,24,小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅。,长达,4,年的,UPLIFT,研究证实思力华,可以长期影响,COPD,疾病进程，且安全性良好。,思力华,是COPD及早干预、长期治疗的一线基本用药。,.,谢谢！,.,