第三章中药胶囊剂工艺与设计(第二编).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 中药胶囊剂工艺与设计,第一节,概述,胶囊剂系将药物装于空胶囊中而制成的制剂。空胶囊一般均以明胶为主要原料制成，所以又称明胶胶囊。在许多国家，胶囊剂的产值、产量已仅次于片剂和注射剂而位居第三位。到,1986,年，我国胶囊剂的生产能力已达,264,亿粒，其发展速度明显高于其它口服剂型，产品也已销往国际市场。,一、胶囊剂的特点,（一）掩盖不良气味，外观精美，容易吞服,（二）崩解快。释药迅速，生物利用度高,一、胶囊剂的特点,（三）提高稳定性，防止药物的氧化，光分解,（四）存留药性，弥补其它固体剂型的不足,（五）可定时定位释放药物,一、胶囊剂的特点,二、胶囊剂的分类,中国药典,（,2000,年版一部）制剂通则中将胶囊剂分为软胶囊、硬胶囊及肠溶胶囊三种。,二、胶囊剂的分类,1,、硬胶囊剂,指将一定量的药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒，填充于空心胶囊中制成的，或将药材粉末直接分装于空心胶囊中制成的胶囊剂。,二、胶囊剂的分类,2,、软胶囊剂,系将一定量的药材提取物加适宜的辅料密闭于球形、椭球形或其它形状的软质囊材中，用压制法制备。,二、胶囊剂的分类,3,、肠溶胶囊剂,系指硬胶囊或软胶囊经药用高分子处理或用其它适宜方法加工而成的不溶于胃液而溶于肠液的胶囊剂。,二、胶囊剂的分类,近年来，由于临床的需要，胶囊剂还可以制成以下特殊类型，如速释胶囊（即胶囊囊身和囊帽各有,10,个小孔，内装浸膏性粉末，在热水中能迅速溶解）、双室胶囊（即胶囊内有分隔层，用以控制放药物或者分装配伍禁忌的药物）、缓释胶囊、气雾胶囊、泡腾胶囊、植入胶囊、结肠靶向给药胶囊、磁性胶囊等。,二、胶囊剂的分类,三、胶囊剂的不足,(,一,),生产环境条件要求较高,(,二,),生产中受胶囊囊壳质量因素影响较大,三、胶囊剂的不足,(,三,),硬胶囊中装量差异较片剂难控制,(,四,),易溶化，易风化，易潮解，刺激性强的药物不宜制成胶囊剂,三、胶囊剂的不足,(,五,),贮存过程中质量不够稳定，特别是中药硬胶囊剂易吸潮而变质等,三、胶囊剂的不足,第二节,硬胶囊剂及其制备,一、囊材的组成及制备,制备胶囊的囊材的主要原料为明胶，辅料有甘油、食用色素、琼脂及防腐剂等。,一、囊材的组成及制备,二、空心胶囊的规格、标准及影响因素,(,一,),空心胶囊的规格、标准,1985,年卫生部颁布了空心胶囊的质量标准，其中对,0,3,号空心胶囊的长度及囊壁厚度都作了规定，如下表,8-1,：,二、空心胶囊的规格、标准及影响因素,表8-1 03,号空心胶囊长度和囊壁厚度质量标准,（单位,：,mm),二、空心胶囊的规格、标准及影响因素,(,二,),影响空心胶囊质量的因素,1,、明胶质量的影响,明胶的粘度能影响囊壁的厚度，明胶的冻力则决定胶囊的强度。,二、空心胶囊的规格、标准及影响因素,2,、制备工艺条件的影响,影响囊壁厚度和均匀度的主要因素是胶液的温度、粘度、均匀度及模杆的温度。,二、空心胶囊的规格、标准及影响因素,3,贮存条件的影响,贮存时空气的温度与湿度对空心胶囊的质量稳定有明显影响。空心胶囊一般含水分,12,15,，在高温,(,高于,38,),贮存，可使囊体变形，相对湿度的改变可影响囊壳的含水量，囊壳的水分低于,10,，易发脆和皱缩，高于,16,易软化。,二、空心胶囊的规格、标准及影响因素,(,三,),空心胶囊的合理选择,1,、选用的胶囊必须符合药用要求。,2,、选用大小适宜的空胶囊。,3,、根据药物特征性质选用不同胶囊。,4,、根据医疗用途选用速溶、肠溶胶囊。,二、空心胶囊的规格、标准及影响因素,三、硬胶囊剂的填充,填充于硬胶囊中的药物，除特殊规定外，一般均要求是混合均匀的细粉,(80,100,目,),或颗粒。小剂量制备时可手工填充，大生产时则采用全自动或半自动填充机。,三、硬胶囊的填充,（一）填充的工艺流程,填充的工艺流程,三、硬胶囊的填充,(,二,),填充注意的几个问题,1,、复方药物中，若几种药粉比重差异大，为防止不匀，应将药粉制成颗粒后再填装。,2,、定量药物物料在填充时常发生小量的损失而导致含量不足，故在配方时应按实际需要量多准备几个分量，全部填充后将多余药粉弃去即可，但麻醉、剧毒药物不按此处理。,三、硬胶囊的填充,3,、填充小剂量的药粉，尤其是麻醉、剧毒药物，应先用适宜的稀释剂,(,如乳糖、淀粉,),稀释一定倍数，混匀后再填充。,三、硬胶囊的填充,4,、易引湿或混合后发生共溶的药物，可根据情况分别加入适量的稀释剂,(,如氧化镁、碳酸镁等,),混匀后再填充，但此种胶囊不宜久贮。,三、硬胶囊的填充,5,、中药浸膏药粉填充时应保持干燥，否则囊壳易软化。填充浸膏类药物时，生产环境应保持干燥。,三、硬胶囊的填充,6,、从药材中提取的挥发油应先用吸收剂吸附后再填充。如为中药复方的可用处方中粉性较强的药材细粉吸附，也可以与,-CD,包合后成为固体粉末再填充。,三、硬胶囊的填充,(,三,),影响填充量的因素,硬胶囊剂填充量的大小取决于物料的堆密度与流动性两个因素。,三、硬胶囊的填充,1,、堆密度,(,Buik,density),又称松密度，是指单位体积粉粒的质量。填充药物时应调节颗粒与细粉的比例，使物料的堆密度达到最大。,三、硬胶囊的填充,一般物料的堆密度大小排列顺序为：,水提全浸膏粉,醇提全浸膏粉,半浸膏粉,生药原料物料；,混合颗粒,全颗粒,全细粉。,三、硬胶囊的填充,堆密度的调节主要是改变物料中颗粒,(14,40,目,),与细粉,(,小于,40,目,),的比例。若颗粒间隙呈不饱和状态，可增加细粉填充间隙，增大堆密度；颗粒间隙呈饱和状态时，堆密度最大。,三、硬胶囊的填充,2,、物料的流动性,(,Fluidity),胶囊剂的填充分装，要求物料具有良好的流动性，以保证分剂量的准确。流动性可用测定休止角的方法进行控制。,三、硬胶囊的填充,一般要求胶囊剂填充物料的休止角控制在,35,以下。若休止角大，可用滑石粉调节，用量不超过,2,为宜。或将物料的水分控制在,2,以下，也能减小休止角，增大流动性。,三、硬胶囊的填充,由于中药浸膏粉的吸湿性大，稳定性差，流动性不好，会给填充造成困难，为降低浸膏分的吸湿性，除增大生药粉的用量以外，还可以添加适量的抗湿剂、助流剂等附加剂。常用的助流剂如微粉硅胶、微晶纤维素等。,三、硬胶囊的填充,第三节,软胶囊及其制备,以明胶甘油为囊材，将挥发油包裹在其中，掩盖了挥发油的异臭，且外形美观，分散均匀，服用方便，生物利用度也有很大提高。,一、软胶囊处方的选择,中药制备成软胶囊在处方选择上要有所考虑，原则上药味简单，挥发性成分含量较高，以及含糖类、淀粉量少的组方适宜制成较胶囊。,一、软胶囊处方的选择,二、中药软胶囊剂内容物的制备,软胶囊可以填充各自种油类或对明胶无溶解作用的液体药物或混悬液，也可以填充固体药物。,二、中药软胶囊剂内容物的制备,中药软胶囊剂与西药软胶囊不同，西药软胶囊内容物成分单一且多为脂溶性成分，易于制成油溶液，比较容易囊化，而中成药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。因此中药软胶囊内容物现多制成混悬体或糊状物，客观上要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要具有良好的流动性。,二、中药软胶囊剂内容物的制备,目前有两种制备方法，一种是浸膏直接制备，另一种是粉末制备。,二、中药软胶囊剂内容物的制备,(一),由浸膏制备,根据处方中药材的性质，采用适当的提取溶剂将其提取出有效成分，制成一定相对密度的浸膏。由于浸膏与油难以直接混合，因此可将油中加入助悬剂、乳化剂，制成凝胶，再将浸膏注入。,二、中药软胶囊剂内容物的制备,但此方法不适用于含水量多的内容物，因为药物本身具有亲水性，内容物含水量超过,5,时就能使软胶囊囊壳软化或溶解，易造成软胶囊渗漏。故采用此方法制备时，浸膏含水量宜低，油量需加大。药物量较少时，也可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬。,二、中药软胶囊剂内容物的制备,(,二,),由干膏粉制备,即将药材提取物采用适宜的方法干燥并粉碎成细粉，再与油混合制成混悬液或糊状物。,二、中药软胶囊剂内容物的制备,从制备混悬体的角度来说，采用粉末制备效果好。从混悬液的沉降公式,(,Stocks,公式,),V=2r,2,(d,1,-,d,2,)g,9,(V,为微粒沉降速度，,r,为微粒半径，,d,1,为微粒密度，,d,2,为分散介质密度，,为分散介质的粘度,),可以推知，减小粒度，增加分散媒粘度都可以有效地减小沉降速度，保证混悬液的稳定性，所以干膏粉的粒度越细越易混匀。一般粒度应小于,100,目，可以达到比较理想的效果。,二、中药软胶囊剂内容物的制备,三、分散介质的选择,软胶囊多选用植物油作为混悬液的分散介质，如精制食用油、豆油、花生油等。,三、分散介质的选择,一般提取物与所用介质的比例为,1:11:2,之间。也有选用非水但能与水混合的赋形剂，如液状的聚乙二醇,(,PEG),或液体石蜡等作为药物的载体的。,PEG,毒性小，在胃肠道易于吸收，能显著地增加药物的溶解度，故常用作软胶囊剂的赋形剂，常用的有,PEG400,，,PEG600,等。,三、分散介质的选择,四、辅料的选择与种类,中药软胶囊剂的制备，单纯依靠粉末与油混悬，还不能起到较理想的效果，常出现内容物性关不均匀，易分层等缺点，从而造成分装量的不准确。选择适宜的润湿剂和助悬剂使用内容物保持长时间的稳定是软胶囊制备的关键。,四、辅料的选择与种类,润湿剂一般为表面活性剂类，如吐温类、司盘类等。助悬剂可选用能增加分散媒粘度的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维类,(100,CP),等。,四、辅料的选择与种类,对于以植物油作基质的软胶囊剂，通常使用的助悬剂是,10,30,油蜡混合物，其组成为氢化大豆油,1,份，熔点为,3338,的短链植物油,4,份；对于非油状基质，则常用,1,15,PEG4000,或,PEG6000,。,四、辅料的选择与种类,软胶囊剂内容物的稳定性试验方法：,（一）沉降比的测定,将软胶囊内容物置于直径相同的量筒中，充分混匀，测定分散相的原始高度,(,Ho),与经过静置后沉降示的高度,(,Hu,),，,计算沉降比,F(F,二,Hu,Ho,X,l00,),，,F,值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，内容物混悬体系越稳定,。,四、辅料的选择与种类,（二）浊点的测定,软胶囊剂一般采用压制法制备，压丸温度为,24,2,，干燥温度在,29,2,左右。因此要求软胶囊剂的内容物在此条件下应稳定，不能产生凝聚现象。所以，内容物混悬液的凝结点应大于,40,，且在,23,左右溶液应稳定,。,四、辅料的选择与种类,(,三,),流变学参数的测定,以测定塑性粘度,，,塑变值,f,，,触变指数,M,等来作为选择助悬剂，评价混悬液质量的依据。一般用作软胶囊的助悬剂，粘度须大于,500,cp,，,并显示触变的效应。,四、辅料的选择与种类,五、软胶囊囊壳的制备,软胶囊囊壳的制备也是十分关键，它直接关系到胶囊的成型和美观。囊壳的制备包括胶料、增塑剂、水、附加剂四类物质的选择。胶料主要为明胶、阿拉伯胶。增塑剂常用的有甘油、山梨醇，二者单独或混合使用。,五、软胶囊壳的制备,附加剂包括防腐剂,(,如对羟基苯甲酸甲酯,1.6,，对羟基苯甲酸丙酯,0.04,的混合物,),、色素,(,FDdc,与,Ddc,所批准的水溶性染料单独或混合使用,),、香料,(,如乙基香荚兰醛，香精等,),、遮光剂,(,如,TiO,2,),等，以及肠溶材料,(,如辛二甲酸醋酸纤维素,),。,五、软胶囊壳的制备,囊材处方中各种物料的配比是根据药物的性质和要求来确定的。明胶与增塑剂的重量决定胶囊的硬度。一般为,1:0.4,0.6,。若比例为,1:0.3,时，胶壳变硬，若达到,1:1.8,时胶壳变软。原则上，中药软胶囊囊材的含水量宜低，这样可减少药物从胶壳中吸取水分。,五、软胶囊壳的制备,由于中药内容物的特殊状态，不宜采用透明胶壳，一般应采用的胶壳色泽深于内容物的颜色，并应试验填充物以及药物与明胶之间有无引起色泽变化等配伍问题。例如感冒软胶囊的囊壳制备的处方配伍为，明胶,-,甘油,-,蒸馏水（,100:35:80,）。,五、软胶囊壳的制备,六、软胶囊剂的压制及生产设备,中药材经适宜方式提取后，需经球磨机或胶体磨将提取物与辅料制成适于压制的软胶囊内容物。球磨机耗时多，乳化效果差，现多采用胶体磨。压制前，先将助悬剂加入油中熔融，然后与药材提取物或干膏粉经胶体磨研匀，即得软胶囊的内容物。,六、软胶囊剂的压制及生产设备,第四节,肠溶胶囊剂及其制备,某些遇到胃液的酸性易变质，以及易被胃蛋白酶破坏的药物，或对胃刺激性太强，或需作用于肠道的驱虫药、肠道消毒药，以及需其在肠道中保持较久时间以延长作用的药物，均需做成肠溶胶囊。,目前肠溶胶囊的制备有以下几种方式：,一、甲醛浸渍法,二、明胶喷酒法,三、包肠溶衣,第五节,中药胶囊剂的质量控制,一、外观性状标准,二、水分含量检查,三、装量差异检查,四、崩解时限,