内分泌治疗的临床新标准.pptx

#,单击此处编辑母版标题样式,2019/1/16 Wednesday,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,绝经前辅助内分泌治疗,OFS,的地位,2,OFS,临床关键问题,OFS,方式和选择,？,OFS,的获益人群,？,OFS,联合方案的选择,？,OFS,用药时机,？,GnRHa,最佳疗程,？,GnRHa,辅助治疗的安全管理,？,雌激素水平检测,？,1,2,3,4,5,6,7,3,关键问题,OFS,方式和选择,OFS,的获益人群,OFS,联合方案的选择,GnRHa,用药时机,GnRHa,最佳疗程,核心内容,4,诺雷得,vs.,卵巢切除多中心、随机临床研究设计,主要终点指标：,FFS,（无失败生存），,OS,（总生存）,次要终点指标：,ORR,（客观缓解率），安全性及内分泌指标,Taylor CW et al,J Clin Oncol 1998;16:994-999.,随机,入组,(136,合格,),诺雷得组,3.6mg/,月,(n=69),卵巢切除组,(n=67),绝经前,H,R+,转移性乳腺癌,(N=138),Intergroup Study,5,诺雷得,vs.,卵巢切除多中心、随机临床研究结果,内分泌指标,诺雷得治疗后患者达到绝经后状态,雌二醇,(pg/mL),FSH(IU/L),LH(IU/L),患者例数,33,38,36,基线平均水平,117.4,18.3,16.1,8,周后平均水平,21.6,9.7,5.5,Taylor CW et al,J Clin Oncol 1998;16:994-999.,FSH=,卵泡刺激素,;LH=,黄体生成激素,6,诺雷得,vs.,卵巢切除多中心、随机临床研究结果,FFS,Taylor CW et al,J Clin Oncol 1998;16:994-999.,诺雷得组：,6,个月,卵巢切除组：,4,个月,FFS,HR=0.73,95%CI:0.51-1.04,FFS=Failure Free Survival,7,诺雷得,vs.,卵巢切除多中心、随机临床研究结果,OS,FFS=Failure Free Survival,Taylor CW et al,J Clin Oncol 1998;16:994-999.,诺雷得组：,37,个月,卵巢切除组：,33,个月,OS,HR=0.80,95%CI:0.53-1.20,8,小结,诺雷得与卵巢切除的,FFS,和,OS,相似，可有效替代手术去势,指南推荐：,GnRHa,（如诺雷得）能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因此建议将药物去势,(GnRHa),作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌,OFS,的首选,9,关键问题,OFS,方式和选择,OFS,的获益人群,OFS,联合方案的选择,GnRHa,用药时机,GnRHa,最佳疗程,核心内容,10,SOFT,：研究设计,Regan MM,et al.Breast.2013 Dec;22(6):1094-100,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46,人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者,2003.12-2011.1,间随机入组,3066,例中位年龄,43,岁，,35%,淋巴结阳性,ITT,人群：,2033,例，中位随访,67,个月,末次化疗后,8,个月内保持绝经前状态,进行随机分组,，,而后给予,OFS,手,术,无化疗,(47%),绝经前，术后,12,周内,(,中位自手术时间,1.8,个月,),既往化疗,(53%),接受化疗并化疗后仍为绝经前,（根据当地评估的绝经前水平）,(,中位自手术时间,8.0,个月,),随机*,他莫昔芬,20mg/d,+,OFS,*,*,，,5,年,(n=1015),依西美坦,25mg/d,+,OFS,*,*,，,5,年,(n=1014),他莫昔芬,20mg/d,，,5,年,(n=1018),患者,注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治疗药物,*：,GnRHa(triptorelin 3.75mg/28d),或卵巢切除或卵巢放疗,分层,11,联合,OFS,未能改善总体患者人群的疗效,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46,（,Supplementary Appendix,）,12,联合,OFS,可显著改善绝经前既往化疗亚组患者的疗效,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46,（,Supplementary Appendix,）,13,联合,OFS,可提高,35,岁亚组患者的临床获益,Francis P,et al.2014 SABCS S3-08,11.5%,的患者,(350,例,)35,岁，其中,94%,接受了化疗,14,E-3193,：对于淋巴结阴性、病灶,3cm,的患者，,OFS+,他莫昔芬并未改善生存获益,Tevaarwerk AJ,et al.J Clin Oncol.2014 Dec 10;32(35):3948-58.,15,2015 St.Gallen,：,绝经前患者联合,OFS,治疗时需考虑的因素已达成共识,Coates AS,et al.Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1533-46,www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511219/,16,2016 ASCO OFS,指南,Burstein HJ,et al.J Clin Oncol.2016 Feb 16.pii:JCO659573.,临床问题,推荐,证据分级,1.ER,阳性的绝经前乳腺癌患者是否应当在标准辅助内分泌治疗方案中加入卵巢功能抑制？应当纳入哪一类患者？,1.1,具有复发风险患者,在内分泌治疗的基础之上，应当接受卵巢功能抑制治疗，低危患者则不需要使用卵巢功能抑制。,证据级别：中等；,推荐,级别：中度,1.2,临床分期为,II,或,III,期患者推荐接受辅助化疗的患者，在辅助内分泌治疗的基础之上应当加用卵巢功能抑制治疗。,证据级别：,高等,；,推荐,级别：中度,1.3,临床分期为,I,或,II,期考虑使用化疗的高危患者，也可以考虑内分泌治疗的基础上加用卵巢功能抑制。,证据级别：,高等,；,推荐,级别：中度,1.4,临床,I,期且不需要接受化疗的患者，需接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢功能抑制治疗。,证据级别：,高,等；,推荐,级别：强烈,1.5,淋巴结阴性且原发灶小于,1cm,的（,T1a,，,T1b,）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢功能抑制治疗。,证据级别：,高,等；,推荐,级别：强烈,17,小结,高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含,OFS,（诺雷得等）的内分泌治疗；中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐,OFS,治疗,建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案,18,关键问题,OFS,方式和选择,OFS,的获益人群,OFS,联合方案的选择,GnRHa,用药时机,GnRHa,最佳疗程,核心内容,19,ABCSG 12,研究：,OFS+AI,vs.OFS+,他莫昔芬临床获益结果相似,（,n=1803,，,中位随访,4,年,）,OS,HR=1.75,(95%CI,1.08-2.83),P=0.02,DFS,HR=1.08,(95%CI,0.81-1.44),P=0.591,中位随访时间,:62,月,Gnant M et al.Lancet Oncol 2011;12:631-41,20,SOFT&TEXT:,OFS+AI,对比,OFS+TAM,有更好的生存获益,20,AI+OFS,的,5,年,DFS,率提升,3.8%,AI+OFS,的,5,年,BCFI,率提升,4.0%,21,SOFT,：,对于,35,岁的患者，,OFS+AI,显示了优于,OFS+,他莫昔芬的明显趋势,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46,（,Supplementary Appendix,）,22,Gnant M,et al.N Engl J Med 2009;360:679-91,Pagani O,et al.N Engl J Med.2014 Jul 10;371(2):107-18,根据危险因素选择,OFS+,他莫昔芬还是,AI,ABCSG 12,SOFT/TEXT,患者基线特征,中位年龄,45,岁,T1,期患者占,75%,淋巴结阴性患者占,66%,G1/2,占,75%,大多数为较低危患者,35y,患者比例为,10%,淋巴结阳性患者达,42.2%,既往化疗患者达,57.5%,患者危险度更高,高危患者更能够从,OFS,联合,AI,治疗中获益，而低危患者则获益较小,23,Coates AS,et al.Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1533-46,=35,岁,辅助化疗后绝经前雌激素水平,3,级,累及,4,个淋巴结,多基因检测的不良结果,2015 St.Gallen,：,采用,OFS+AI,而非,OFS+,他莫昔芬时考虑的因素,24,Burstein HJ,et al.J Clin Oncol.2016 Feb 16.pii:JCO659573.,2016 ASCO OFS,指南：,临床问题,推荐,证据分级,2.,如果推荐卵巢抑制，是否应将卵巢抑制与,TAM,或,AI,联用？,2.1,可以考虑将卵巢功能抑制与他莫昔芬或,AI,类联用。,证据级别：高,等,；,推荐类型：,强烈,。,专家组支持,OFS+AI,用于较高风险和较年轻的患者,25,小结,对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌年轻及高危患者，建议,OFS,（诺雷得等）联合,AI,治疗。,26,关键问题,OFS,方式和选择,OFS,的获益人群,OFS,联合方案的选择,GnRHa,用药时机,GnRHa,最佳疗程,核心内容,27,临床试验,治疗方案,ECOG 5188 INT-0101,CAF OFS(5,年,),他莫昔芬,IBCSG VIII,CMFOFS(18,个月,),ZIPP,初始治疗,(,手术、放疗、化疗,)OFS(2,年,),GABG IV-B-93,CMFOFS(2,年,),EC-CMFOFS(2,年,),Pretoria,CMF depo-buserelin,MAM 01 GOCS,CMF OFS(2,年,)+,他莫昔芬,多柔比星,CMF OFS(2,年,)+,他莫昔芬,Arriagada,辅助化疗,OFS(,放疗、手术或曲普瑞林,3,年,),既往多项研究：化疗后序贯,OFS,Goel S,et al.Cochrane Database Syst Rev.2009 Oct 7;(4):CD004562,Tevaarwerk AJ,et al.J Clin Oncol.2014 Dec 10;32(35):3948-58,28,Pagani O,et al.N Engl J Med.2014 Jul 10;371(2):107-18,TEXT,：化疗同步,OFS,疗效良好,29,ASTRRA,研究：辅助化疗结束后卵巢功能恢复情况,Kim HJ,et al.SABCS 2015 P5-12-08.,0,6,12,18,24,0,20,40,60,80,100,%,OFR,化疗后时间,(,月,),累积发生率,卵巢功能恢复,0,6,12,18,24,0,20,40,60,80,100,%,OFR,化疗后时间,(,月,),0,6,12,18,24,0,20,40,60,80,100,%,OFR,化疗后时间,(,月,),累积发生率,卵巢功能恢复,累积发生率,卵巢功能恢复,部分患者在,1-2,年后恢复卵巢功能,不推荐确认卵巢功能状态后再使用,GnRHa,，可能丧失接受,OFS,和,AI,治疗的机会,FSH,E2,月经状况,(,百分比以及累积率,),30,小结,根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案,GnRHa,（诺雷得等）可以在化疗结束后直接序贯使用,GnRHa,（诺雷得等）同步化疗不影响患者的生存获益,已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用,GnRHa,（诺雷得等）,31,关键问题,OFS,方式和选择,OFS,的获益人群,OFS,联合方案的选择,GnRHa,用药时机,GnRHa,最佳疗程,核心内容,32,特征,ZEBRA,IBCSG VIII,ABCSG-5,患者类型,ALL,ALL,ER+,治疗组,OFS,CMF-OFS,TAM,+OFS,对照组,CMF,CMF,CMF,OFS,疗程,2,年,2,年,3,年,疗效对比,ER+,亚组,中位随访,7.3,年时的,RFS:,HR=1.05,ER+,亚组,12,年,DFS,：,77%,vs,69%,5,年,RFS,：,81%,vs,76%,既往有关,OFS,的重要研究采用了,2,年或,3,年疗程,Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003 Aug;39(12):1711-7,Karlsson P,et al.Ann Oncol.2011 Oct;22(10):2216-26.,Jakesz R,et al.J Clin Oncol.2002 Dec 15;20(24):4621-7.,33,3-4,年后：,ER,阳性患者的复发风险显著高于,ER,阴性患者,J Clin Oncol.,2015 Jan 1;33(1):65-73,34,长期获益：,ER,阳性差于,ER,阴性患者,JCO-2016-Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up:Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V,35,0,年,2-3,年,5,年,辅助内分泌治疗趋势：延长治疗,TAM,Post-,AI,menopausal,AI,TAM,TAM,AI,TAM,AI,AI,TAM,TAM,TAM,AI,Pre-,TAM,menopausal,TAM,TAM,TAM,AI,OFS+TAM,？,OFS+AI,？,5,年,10,年,36,SOFT,：,5,年,OFS,治疗后，患者的,5,年,DFS,、无乳腺癌生存率和,OS,令人满意,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46,37,国内外指南推荐的,OFS,疗程,指南,/,共识,推荐的,OFS,疗程,ASCO,（,2016,）,1,推荐,OFS,疗程为,5,年,ESMO,（,2015,）,2,OFS,最佳疗程通常为,2-5,年,St Gallen,（,2015,）,3,OFS,最佳疗程为,5,年,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范,(2015),4,采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是,2-5,年,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识,(2015,）,5,建议卵巢功能抑制治疗的时间为,5,年,；对于一部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗,2-3,年,1.Burstein HJ,et al.J Clin Oncol.2016 Feb 16.PMID:26884586.2.Senkus E,et al.Ann Oncol.2015 Sep;26 Suppl 5:v8-30,3.Coates AS,et al.Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1533-46 4.,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,.,中国癌症杂志,.2015;25(9):641-703,5.,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组,.,中国癌症杂志,.2015;25(9):755-60,38,小结,建议,GnRHa,辅助内分泌治疗的疗程为,2-5,年，若,GnRHa,联合,AI,，基于,SOFT&TEXT,研究方案应选择,5,年,39,总结,常用的,OFS,药物有戈舍瑞林等,高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含,OFS,的内分泌治疗,中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐,OFS,治疗,对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌年轻及高危患者，建议,OFS,联合,AI,治疗,根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案，治疗期间不推荐激素水平检测,建议,GnRHa,辅助内分泌治疗的疗程为,2-5,年，若,GnRHa,联合,AI,，基于,SOFT&TEXT,研究方案应选择,5,年,