冻干制品的生产以及质量保证技术.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,冻干制品的生产以及质量保证技术,培训课程,参考资料,国家食品药品监督管理局培训中心,课程概要,1.,冻干制剂的特性和要点,月,22,日,包括验证的思维方法,2.,验证事例介绍,5,月,23,日上午,：,工艺验证,确认,清洁验证,3.,设施设备的构筑,月,23,日下午,：,布局,分区,关键核,隔离装置,4.,设计事例介绍,5,月,2,4,日,上午,：,各工程设备设计要点,GMP,要件对应,记录文件要点,【,参考资料,】,公用系统验证,C&Q,概要,本章节概要,公用系统设备的验证,制药用水的设计与验证,空调系统的设计与验证,C&Q,CSV,支撑药品品质的重要设备,制药用水设备的设计及验证,设备构建规程,设备构建流程,原水的设定,原水水质的,把握,要求水质的,设定,要求水量的,设定,设备能力,讨论,/,决定,设备组成,讨论,/,决定,水源种类,供应的稳定性,原水水质数据,水质分析结果,污染情况,年间变动,剂型,机器种类,日本药典,C-GMP/USP,水的管理方法,（,各用水点的用量,）,生产设备的公用系统概要,生产日程,（,用水时间,）,缓冲罐供应,能力的讨论,（,水的管理方法,）,（,灭菌,/,杀菌方法,）,（,Initial Cost/,Running Cost,）,设备能力,各设备的,INPUT/OUTPUT,水质条件,（,保证条件,）,水的管理方法,灭菌方法,Initial Cost/,Running Cost,公用系统条件,原水的决定,原水水质数据,（,设计用,）,各用水点设备,（,储罐,/,路线,etc,）,材质,制药用水设备,能力,/,系统参数,缓冲罐,容量,管道尺寸,设备构成,制药用水设备,公用设施概要,监测项目,PFD,P&ID,制药用水设备数据单,OUTPUT,INPUT,设计阶段,制药用水设备的基本组成,活性炭塔,原水,制药用水生产设备,膜装置,脱装置,(,精製水,),（膜装置）,水,注射用水,蒸馏器,纯蒸气发生装置,純蒸気,纯水,生产装置,纯水,供应装置,纯蒸气发生装置,注射用水生产装置,纯蒸气供应装置,注射用水供給装置,原水从哪里来,？,水质如何,？,与剂型相符的何种水如何,生产供应,？,无热原水,用水点,注射用水,用水点,纯蒸气,用气点,WFI,使用量,频率,公用系统概要,设备能力讨论,/,决定例,设备能力讨论,/,决定例,运行时间表,流量,AM8:00,AM9:00,AM10:00,AM11:00,AM12:00,PM1:00,PM2:00,PM3:00,PM4:00,PM5:00,PW,使用量,(,/min),(,/,日,),工程,A,房间,-11,7,21,房间,-21,7,21,房间,-31,7,21,房间,-41,7,21,房间,-51,7,21,房间,-61,7,21,房间,-71,7,21,房间,-81,7,工程,B,房间,-12,准备,20,560,CIP,130,87.1,房间,-22,准备,20,420,CIP,130,87.1,房间,-32,准备,20,560,CIP,130,87.1,房间,-42,准备,20,420,CIP,130,87.1,工程,C,房间,-,13,洗净,7,21,房间,-,23,洗净,7,21,房间,-,33,洗净,7,21,工程,D,50,4200,20,240,15,180,工程,E,50,475,15,142.5,15,180,15,30,设备能力讨论,/,决定例,缓冲罐与供应能力的讨论,WFI,使用量与,WFI,供应量,10000,9000,8000,7000,6000,5000,4000,3000,2000,1000,0,8:00 AM,8:15 AM,8:30 AM,8:45 AM,9:00 AM,9:15 AM,9:30 AM,9:45 AM,10:00 AM,10:15 AM,10:30 AM,10:45 AM,11:00 AM,11:15 AM,11:30 AM,11:45 AM,12:00 AM,12:15 AM,12:30 AM,12:45 AM,1:00 PM,1:15 PM,1:30 PM,1:45 PM,2:00 PM,2:15 PM,2:30 PM,2:45 PM,3:00 PM,3:15 PM,3:30 PM,3:45 PM,4:00 PM,4:15 PM,4:30 PM,4:45 PM,5:00 PM,5:15 PM,时间,WFI,使用量,/,供应量,(,L),WFI,使用量,WFI,供应量,交点,：,缓冲罐容量,斜率,：,供应能力,WFI,TANK,用水点,供应,STILL,设备能力讨论,/,决定例,缓冲罐与供应能力的讨论,WFI,使用量与,WFI,供应量,10000,9000,8000,7000,6000,5000,4000,3000,2000,1000,0,8:00 AM,8:15 AM,8:30 AM,8:45 AM,9:00 AM,9:15 AM,9:30 AM,9:45 AM,10:00 AM,10:15 AM,10:30 AM,10:45 AM,11:00 AM,11:15 AM,11:30 AM,11:45 AM,12:00 AM,12:15 AM,12:30 AM,12:45 AM,1:00 PM,1:15 PM,1:30 PM,1:45 PM,2:00 PM,2:15 PM,2:30 PM,2:45 PM,3:00 PM,3:15 PM,3:30 PM,3:45 PM,4:00 PM,4:15 PM,4:30 PM,4:45 PM,5:00 PM,5:15 PM,时间,WFI,使用量,/,供应量,(,L),WFI,使用量,WFI,供应量,交点,：,缓冲罐容量,斜率,：,供应能力,WFI,TANK,用水点,供应,STILL,STILL,小,大,TANK,大,小,WFI,储罐,低液位,开始生产,清算结束,:WFI,储罐液位,(L),:,流量,(L/min),18/47,储罐与蒸馏器的恰当容积设计,WFI,储罐,高液位,设备能力讨论,/,决定例,仅,使用,蒸馏器,用水点,大型蒸馏器,、,储罐,运行成本高,初始化成本低,灵活性小,均,2,天循环生产,蒸馏器,用水点,中型蒸馏器,、,中型储罐,运行成本低,初始化成本一般,灵活性大,均,4,天循环生产,罐,罐,罐,蒸馏器,累计使用量,:,20.0 m,3,累计使用量,:,4.5 m,3,最大流量,:,15.0 m,3,/hr,最大流量,:,5.5 m,3,/hr,用水点,小型蒸馏器,、,大型罐,运行成本低,初始化成本低,灵活性小,设备能力讨论,/,决定例,制药用水设备的基本组成,活性炭塔,原水,制药用水生产设备,膜装置,脱装置,(,精製水,),（膜装置）,水罐,注射用水储罐,蒸馏器,纯蒸气发生装置,纯蒸气集气管,纯化水,生产装置,（）,纯化水供应装置,纯蒸气发生装置,注射用水生产装置,纯蒸气供应装置,注射用水供給装置,决定大致的生产供应能力,决定各储罐容量和供应能力,。,无热原水,用水点,注射用水,用水点,纯蒸气,用气点,各功能结合的技术,组成单元,去除对象,离子,微粒,微生物,致热源,有机物,活性炭塔,离子交换器,精密过滤,反渗透膜,超滤膜,蒸馏器,紫外线,灭菌灯,（,死灭,）,基本完全去除,、,去除效果好,、,去除效果一般,、,反效果,、,对象外,各功能结合的技术,特点,：,造价高,水质好,细菌污染性低,节省空间,（,无化学排水,）,纯水,水罐,原水,水罐,：,活性炭,：,反渗透,：,电去离子装置,M/B,特点,：,造价低,运行成本低,细菌污染性强,需要化学中和设备,纯水,水罐,原水,水罐,：,活性炭,：,混床式离子交换器,基本组成,活性炭塔,原水,制药用水设备例,膜装置,去离子装置,(,纯化水储罐,),（,膜装置,）,水储罐,无热原水,用水点,注射用水,用水点,纯蒸汽,用气点,注射用水储罐,蒸馏器,纯蒸汽发生装置,纯蒸汽集气管,纯化水,生产装置,纯化水,供应装置,纯蒸汽发生装置,注射用水生产装置,纯蒸汽供应装置,注射用水供应装置,验证,制药用水设备验证的要点,制药用水设备验证的关键有以下,3,点,（,根据,FDA,高纯水系统检查指南,）,(1,）,能获得目的水质,（,与药品质量相符,）,证明,合理性的数据充分。,(2),该,具有科学依据，并显示有恒常性。,(3),年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。,制药用水验证,制药用水设备验证要点,原水,制药用水,制药用水生产设备,制药用水生产,SOP,原水水质,季节变动,对原水水质变化无影响的水质,L,设备的,DQ,IQ,、,OQ,思考方法相同,从前,段开始,、,按顺序进行。,水质管理项目,管理程序最适化,年,长期能力的确认,对潜在的季节变动进行评价，确认能采取对应措施,2-4,周,证明一贯设定的范围内能运行,证明能生产并供应符合一贯要求水质的水,2-4,周,设定适当的运行条件,设定并决定运行,、,清洁,、,维修规程,证明能生产并供应所要求水质的水,期间,主要目的,阶段,摘自,ISPE Baseline Vol.4 Water and Steam Systems 1st Edition/January 2001,的提醒事项,污染的可能性,用水点产生的逆向污染 使用后的软管连接处的处理,管理基准值,：,警告水平,、,行动水平,取样点,、,取样频度,取样方法,：,是否模拟实际操作,超出基准值时的对应措施,（,并和出场判定相联系,）,计划,、,实施,结果记录的检查,批准体系,制药用水验证,设备验证项目和步骤,(,）,实施检查和试验,机器,：,塔,槽类,(A),材料检查,（,mill sheet,）,事先不索要的话，以后很难到手。,(B),耐压,气密性试验,耐压试验以设计压力,1.5,倍,、,气密性试验以,1.25,被进行,。,(C),外观,尺寸检查,目视检查尺寸是否符合设计图，通气口的个数和位置是否正 确，外观是否有伤痕等,(D),焊接检查,目视检查确认是否按规程进行了焊接,溶接,。另外，还要检查是 否收集了正确的焊接记录（焊接员，焊接时间，温湿度）。,验证,设备的验证项目和步骤,(,）,实施检查和试验,（,续,）,(E),表面,处理检查,机械研磨或电解研磨,（）,处理品,：,检验片等进行比较,(F),清洁确认,出厂前进行。通常，用白手套等进行测试确认。,(G),现场验收确认,出厂后,、,到现场搬运的过程中没有损伤吗？,(H),现场安装确认,在现场按设计图进行了安装吗？,对操作性,（,维修空间是否足够或仪器是否在容易操作的地 方,),等进行再确认,（,这些原本必须在设计确认即,DQ,阶段必须进行 确认的,。）,验证,制药用水设备验证的要点,管道,(A),管道的线路检查（,LINE CHECK,）,应根据,（,管道仪表流程图,）,而非管道图进行检查,(B),焊接检查,、,记录,每日早晚制作检验片，以确保提高施工质量,。,(C),倾斜度检查,（,卫生管,）,供应环路或排冷凝水，排水部分管道有足够的倾斜度,对于松弛的管道，应在支持点的前后增加测定点,。,(D),检查,（,卫生管,）,即所谓的,“,死角,”,检查,(E),管道冲洗确认,用水或空气对管道进行冲洗后，检查冲洗流体所经过的过滤 器上是否有异物，以确认管道施工时是否有碎渣等遗留。,验证,小型,、,单元机器,：,单元,、,单元,、,灭菌灯等,(A),规格确认,是否购入安装了符合规格的机器,(B),厂商检查成绩表的确认,确认所购仪器出厂前的检验记录。,(C),设置确认,确认是否设置了符合规格要求的机器,仪表,(A),规格确认,是否购入安装了符合规格的机器,(B),厂商检查成绩表的确认,确认所购入仪器出厂前的检验记录。,(C),设置确认,确认是否设置了符合规格要求的机器,验证,(D),校正,（,仅重要仪表,）,确认重要仪表与标准仪表的误差。,在记录里附上所使用的标准仪表的校正说明 书以及追溯体系图,。,至于环路仪器,、,必须使用感应器,、,转换器,、,指针,记录仪各自的误差的综合判定标准 （各组成要素的误差的平方和的平方根）。,验证,控制盘,(A),外观,尺寸检查,确认是否符合规格要求。也进行操作性的再确认,。,(B),现场安装确认,确认是否符合规格要求,。,作业性,、,维修空间等的检查。,(C),绝缘检查,检查控制盘的绝缘性,。,(D),环检查,（,I/O,检查,）,包括检查自动阀的动作，进行指示警报等的,LC,(E),程序测试,系统测试,出厂前,、,根据模拟器进行程序及设置前的系统测试,(F),公用系统确认,确认运行所需的公用系统的供应状态,验证,（）（,安装确认,）,应把,和施工管理分开考虑,。,事先准备好试验要领,要领,、,记录里应明确判定标准，但检查不合格的情况下,如何处理也应在要领里明确记载。,（）,调试与,(A),连锁序列测试,动作确认,现场的仪表,、,线路完工后进行,也进行警报,联锁的确认,。,(B),调试,从前段工程导入常水，设定各装置,(C),生产能力确认,生产能力与水质有密切联系，因此生产能力的最终确认应 在确保得到设定的水质之后进行。,验证,（）,调试与,（,续,）,(D),热水杀菌功能的确认,以确认保温功能、冷点为主,调试剂摸索最适参数的行为,设定参数的最终确认在,阶段进行,(E),灭菌功能的确认,（,保温功能、冷点的确认,）,进行蒸汽灭菌,（）,时同上。,(F),水质分析,确认各种水质符合水质规定,保证纯蒸汽的质量,制药用水设备的总结,制药用水不仅仅是公用系统也是药品的组成部分之一，必须在设计,、,施工,、,运行以及日常运用的整个过程中进行验证。,设计思想必须与生产设备相统一,迅速捕捉各法规或最新动向，在满足所需水质及用途的同时，也必须考虑到包括成本在内的设备最适化。,支撑药品质量的重要设备,空调系统设计与验证,设备设计要点,设备构建流程,划分清洁度,划分气流,室压,计算风量,空调系统图,各生产区,空调分区,计算热负荷,机器构成,控制系统,机器,风管,配管,布局等,室内环境监测,生产工艺,设置,AL,(,根据需要,）,换气次数,室内环境重要参数,清洁度的规定,CFU/10ft,3,(CFU/m,3,),0.5m,200,20,000,3,500,000,Grade,D,Pharmaceutical,(with local monitoring),3,500,000,None,Sterile,Support,Areas,100,20,000,3,500,000,2,000,350,000,Grade,C,Controlled,Areas,(,管理区域,）,25,(88),100,000,(3,530,000,）,Class,100,000,350,000,Other,Processing,Zones,10,2,000,350,000,0,3,500,Grade,B,Class,10,000,3,500,Critical,Processing,Zones,1,0,3,500,0,3,500,Grade,A,Critical Areas,(,关键区域,）,1,(3.5),100,(3,530),Class,100,0.5m,CFU,/m3,5m,0.5m,5m,0.5m,最大允许,微粒数,个,/m3,最大微生物数,最大允许微粒数,個,/m3,最大允许微粒数,个,/m3,最大,微生物数,允许,微粒数,个,/ft3,(,个,/,m3),In,Operation,(,动态,）,区域说明,In Operation,(,动态,）,At Rest,(,静态,）,区域说明,区域说明,In Operation,(,动态,）,ISO 13408-1,EU-GMP Annex-1,FDA,无菌制剂指南,ISPE Guide,设备设计要点,洁净室四原则,不带入尘埃（微生物）,不产生尘埃（微生物）,若产生,尘埃（微生物），迅速清除,不堆积,尘埃（微生物）,防止交叉污染,以上是空调设计的重要原则,！,设备设计要点,-,不带入尘埃（微生物）,供气侧设置,HEPA,过滤器,确保室压差,（,防止从低洁净度的区域的流入空气,）,循环方式,VS,全外气方式,用洁净蒸气进行加湿,进入不同洁净度的洁净室需进行更衣,重要区域尽量减少作业人员的介入,设备设计要点,-,不产生不带入尘埃（微生物）,恰当更衣,生产设备的产尘量最小化,湿度的维持和管理,（,为了抑制微生物繁殖,）,设备设计要点,-,若产生尘埃（微生物），迅速清除,适当的换气次数,重要区域的单向流单元,局部排气,室内供排气口的配置合理,设备设计要点,-,不堆积尘埃（微生物）,内装平滑容易清扫,房屋形状凹凸少,配管,、,电线线路,、,换气口无难清扫的凹陷,空调系统充分考虑灭菌性,（,确保灭菌时的气密性及熏蒸后的排气系统,）,设备设计要点,防止交叉污染,合理的空调分区,（,空调系统分离,）,确保室间压差,（,防止不同制剂生产区空气的互流,）,全外气方式,、,或是循环风管管道里的,HEPA,过滤器,（,危害性,、,高致敏性产品等多品种生产设施,）,空气进入口,、,排气口的配置合理,设备设计要点,确保室间压差,：,室压差的设定,安瓶清洗室,填充室,轧盖密封室,检查收集室,无菌走廊,隧道灭菌柜,关键区域,确保气流方向为洁净度高的区域流向洁净度低的区域,充注意填充室的室压（绝对值）不要过高,注意各室间压差不要过大,（,特别是填充室,VS,安瓶,清洗室,、,轧盖密封室,VS,检查收集室等,倒瓶,）,洁净走廊,无菌更衣室,气流方向,：,设备设计要点,FDA:0.05 inch=12.5 Pa,EU-GMP:10,15 Pa,取中间点,12.5 Pa,左右恰当吗,？,确保室间压差,：,室间压差的最适值是多少呢,？,12.5 Pa,25.0 Pa,10.0,15.0,控制幅,22.5,27.5,控制幅,17.0,20.5,传感器 允许误差,最差情况,3.5 Pa,的压差,设备设计要点,确保室间压差,：,室压控制方法,HEPA,VD,VD,HEPA,VD,HEPA,PCD,CAV,CAV,：,风量调节阀,：,CAV,压差阀,：,CAV,室压控制阀,CAV,；,定风量装置,：,压力控制阀,设备设计要点,循环方式,VS,全外气方式,HEPA,R,F,M,F,21,万个,/ft3,at 0.5m,最差情况,10,万个,/ft3,at 0.5m,11.5,万个,/ft3,at 0.5m,10,外气,120,万个,/ft3,at 0.5m,50,效率,at 0.5m,99.99,at 0.5m,12,个,/ft3,at 0.5m,HEPA,R,F,M,F,120,万个,/ft3 at 0.5m,60,万个,/ft3,at 0.5m,50,效率,at 0.5m,99.99,at 0.5m,60,个,/ft3,at 0.5m,循环方式,全外气方式,设备设计要点,用洁净蒸汽进行加湿,用含,四氢化氮,N2H4,（,还原剂,：,有致癌可能,）,等蒸 气锅用防腐蚀剂的蒸气进行加湿是不合理的,防腐蚀剂的使用浓度应为,FDA,所批准的食品添加剂 规定浓度以下,使用以软水作为原水的间接加湿器是解决办法之一,设备设计要点,适当的换气次数,换气次数和清洁度的恢复时间,（,EU-GMP,推荐,15,20,分钟,）,10,万,1,万,100,洁净度,時間（分）,设备设计要点,适当的换气次数,100,000,级,(,动态,),区域,、,换气次数一般为,20,次,Hr,10,000,级,(,动态,),区域,、,换气次数大多为,30,50,次,Hr,无菌工程室相邻的,A/L,、,更衣室的洁净度静态时,100,（,EU-,GMP),是必要的，但最低换气次数需要,50,次,Hr,左右,设备设计要点,室内供排气口的合理配置,洁净室有以下种类型,置换型,（,单一方向流单元,：,100,级,）,稀释型,（,乱流型,：,10,000,级,、,100,000,级,）,若为稀释型,、,则需要注意空气送气口的合理配置以 防产生死角,吸气口,、,原则上设置在地面近处的墙壁上,室内环境监控,为了确认恰当维持了生产环境，需要对重要参数进行检测,重要参数的监控频率根据以下,3,点而决定,对生产产生的影响的重大性,短时间（短期间）内测定值的变化可能性,控制机器若发生故障，测定值变化可能性,（,例,：,室压控制阀,VS,手动风量调节阀,）,监控对象也许根据上叙,3,点决定,监控的必要性,室内环境监控,监控项目,长期监控例,项目,对象区域,室压,无菌室,、,重要工程室,室间压差,无菌,非无菌的边界,温度,原料,产品长期停留的房间,湿度,原料,产品长期暴露的房间,洁净度,无菌室,、,重要工程室,单向流单元风速,单向流单元内,室内环境监控,监控项目,定期监控,试验,例,项目,频率,对象区域,室压,1,次,/,天,洁净区域的所有房间,（,气压计,）,洁净度,or2,次,/,年,无菌室,、,重要工程室,（,无长期监控的情况下，应更加频繁的,监控,）,风量,换气次数,1,次,/,年,洁净区所有房间,HEPA,完整性试验,or2,次,/,年,所有,HEPA,过滤器,（,也有根据重要程度度进行划分的,）,空调设备的验证,验证对象设备如下：,直接,影响系统,：,验证对象,无菌,/,洁净区空调设备,环境监控设备,间接,影响系统,：,验证对象范围外,一般区域空调系统,（,Unclassified,External),中央监控设备,冷水设备,、,蒸气设备等,验证对象设备,直接影响系统,：,对产品质量产生直接影响的设备,空调设备的验证,IQ,、,OQ,连锁顺序,安装,line check,环警报检查,校正,flushing,风量室压的粗调,安装,渗漏试验,风量测定,室压测定,温度湿度测定,清洁,清洁度测定,清扫,设置前,清洁度测定前,：,：,校正,：,施工,调试,：,风量室压的微调,空调设备的验证,（）,检查和试验,（）,IQ,（,安装确认,）,确认机器，部件，风管等是否按规格要求 正确的安装,应把,IQ,和,施工管理,分开考虑,把仪表校正作为,IQ,的一环实施的情况也很多,设备验证步骤和对象设备,空调设备的验证,（）,调试及,OQ,(A),连锁顺序,动作确认,现场的仪表,、,线路完工后进行,也进行警报,联锁的确认,。,(B),调试,机器单体的运行测试,、,供排气的平衡调整以及,根据变化状态对控制系统进行适当的调整和,（,C),重要装置的性能确认,HEPA,过滤器的渗漏试验,（,包括单向流单元的,HEPA,过滤器,）,设备验证步骤和对象设备,空调设备的验证,（）,调试及,（,续,）,(D),室内重要环境参数的测定,风量,/,换气次数测定,室间压差测定,单向流单元内的风速,/,气流方向确认,温湿度测定,洁净度测定,设备验证步骤和对象设备,空调设备的总结,空调设备是对产品质量有直接影响的,(,公用系统,),。,通过对室内环境的监控而进行日常管理。,构建从生产设备的启动停止乃至各种外部发生情,况下都能确实的维持室内环境的可靠系统是很重,要的。,Q&A,：,结束,谢谢您的恭听,请提问,