结直肠癌肝转移转化治疗策略.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,5/21/2016,#,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,5/21/2016,#,结直肠癌肝转移转化治疗策略,结,直肠癌的流行病学,2015,Chinese Journal of Cancer Research,Vol 27,No 1 February 2015,发病率,死亡率,50%,25%,ADAM R,et al.Oncologist.,2012;17:1225-39.,Van,Cutsem E,et al.Ann Oncol 2010;21(S5):v93,.,Tanaka K,Ichikawa Y.Int J Clin Oncol 2011;16:452-463,.,肝脏,是结直肠癌最常见转移,部位,约,25%,的患者初次诊断时已经有,转移,约,50%,的,CRC,患者会发展成为肝转移,20-30,%,患者，肝脏是唯一的转移,部位,50,%,结直肠癌死亡患者伴有,肝,转移：主要,致死,原因,绝大部分肝转移患者是初始不能切除,Nordlinger B,et al,Eur J Cancer 2007;43:2037-2045,结直肠癌,可切除,10%,-20%,不能切除,80%,-90%,手术,化疗,五年生存率,30-40%,5,年生存率,1-2%,10-30%,可以转换成可切除,肝转移,Eric Van Cutsem,et al.EJC,2006;42:2212-2221,蔡建强,.,结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践,.,人民卫生出版社,2013,年第,1,版,.,治愈,性,治疗显著提高长期,生存,姑息性治疗,治愈性治疗（手术）,生存率,治愈性治疗,姑息性治疗,不进行治疗,时 间,肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：,5,年,OS50%,，,10,年,OS20%,即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间,肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长,2015ESMO,指南,-,fit/unfit,：,是否,适合积极治疗,V,an Cutsem E,et al.WCGC2015,fit,unfit,适合积极治疗,不适合积极治疗（但可能获益）,不适合积极治疗,？,，,氟尿嘧啶类药物,+-,贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗,EGFR,抗体,转移性,mCRC,的治疗（,2015ESMO,共识,）,患者的临床分类,适合,目标,不适合,(,但可能适用,),FP+/-,贝伐珠单抗,，减,量双联化疗，抗,EGFR,抗体,不适合,BSC,NED,单纯手术,手术伴围手术期,/,术后,CT,转移灶明显,可切除的患者,疾病控制,(,控制进展,),减少肿瘤负荷,(,肿瘤缩小,),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗,+,抗,EGFR,抗体,三联化疗,+,贝伐珠单抗,双联化疗,+,贝伐珠单抗,再评估,/,每,2,个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,减少肿瘤负荷,(,肿瘤缩小,),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,CT+,靶向治疗,不常见,参见文章,CT+,贝伐珠单抗,再,评估,/,每,2-3,个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,一线治疗选择的关键的问题,判断患者是否耐受“标准治疗”方案,-Fit/Unfi,-年龄、PS评分、脏器功能、合并症等,确定患者的治疗目标,No evidence of disease(,无瘤,),Cytoreduction,（以“减瘤”为治疗目标）,Disease Control,（以“疾病控制”为治疗目标）,选择用药方案时了解患者基因数据,-RAS、Braf,初始,不,可,切除,mCRC,肝转移,：转化治疗,初始不可,切除,mCRC,肝转移,转化治疗,多学科评估,不可切除,可切除,手术,辅助化疗,ESMO,POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015,维持治疗,转化性治疗的相关问题探讨,化疗方案的选择,三药,双药,靶,向药物的选择,靶向药物的获益,CET,vs.BEV,化疗与靶向的配伍,手术时机的选择,三药,vs.,双药,GONO,研究,OLIVIA,研究,TRIBE3,研究,*Douillard Lancet 2000,*Masi Ann Oncol 2004,GONO,研究,分层,中心,PS 0/1-2,辅助化疗,FOLFIRI,CPT-11180 mg/m2 1-h d.1,L-LV100 mg/m2 2-h d.1-2,5FU400 mg/m2 bolus d.1-2,，,q2 wks x 12,5FU600 mg/m2 22-h d.1-2,R,FOLFOXIRI,CPT-11165 mg/m2 1-h d.1,LOHP85 mg/m2 2-h d.1,，,q.2 wks x 12,L-LV200 mg/m2 2-h d.1,5FU3200 mg/m2 48-h CI d.1,FOLFIRI,(122 pts),FOLFOXIRI,(122 pts),RR,34%,60%,RO,6%(7 pts),15%*,(18 pts),既往未治疗不可切除,mCRC,R,Bev+FOLFOXIRI,Bev+mFOLFOX,OLIVIA：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 or FOLFOXIRI II期临床,Endpoint,mFOLFOX6-BEV(n=39),FOLFOXIRI-BEV(n=41),Difference,P,Resection R0/1/2 rate,%(95%CI),48.7(32.465.2),61.0(44.575.8),12.3(11.035.5),0.271,Histopathological response rate,n(%)*,7/14(50),10/20(50),0,1.0,Radiological response rate,%(95%CI),61.5(44.676.6),80.5(65.191.2),18.9(2.140.0),0.061,Median progression-free survival,mo(95%CI),12.0(9.514.1),18.8(12.421.0),0.0009,R0/R1,13.6(9.815.9),21.0(16.031.8),R2/other outcome,10.3(7.412.4),12.4(8.519.6),TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合FOLFOXIRI与FOLFIRI的III期研究,主要终点：,PFS,次要终点：缓解率，二次,R0,切除率，,OS,，安全性，生物标志物评价,Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.,既往未治疗的不可切除,mCRC,(n=508),Bev+FOLFOXIRI,(最多12个周期),R,Bev+5-FU/LV,Bev+5-FU/LV,PD,PD,Bev+FOLFIRI,(最多12个周期),诱导阶段,维持阶段,FOLFIRI+Bev,(n=256),FOLFOXIRI+Bev,(n=252),P,ORR(%),53,65,0.006,FOLFIRI+Bev,(n=256),FOLFOXIRI+Bev,(n=252),P,根治性目的的二次手术,(%),21,26,0.210,R0,切除,(%),12,15,0.327,仅肝转移亚组,n=46,n=59,根治性目的二次手术,(%),41,39,1.000,R0,切除,(%),28,32,0.823,FOLFOXIRI,对比,FOLFOX/FOLFIRI+,贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项,III,期研究的荟萃分析,结论：,FOLFOXIRI,作为一线治疗,mCRC,，疗效和不良事件发生率与,FOLFOX/FOLFIRI+,贝伐珠单抗相似,2015 ESMO,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,ASCO#3510,：,TRIBE,的分子分型亚组分析,哪些患者能真正从,FOLFOXIRI,治疗中获益？,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,TRIBE,研究中,FOLFOXIRI+bev,组有,PFS,获益,表明,BRAFm,的患者可能最能够在,FOLFOXIRI,中获,益,三药,vs.,双药 小结,FOLFOXIRI,可以提高缓解了和,R0,切除率,研究提示,FOLFOXIRI,不显著增加毒副反应,基因突变状态（,BRAF,突变）可能是,FOLFOXIRI,疗效的预测因子。,V308,研究,主要终点：,PFS,；次要终点：,OS,、,RR,、,安全性,Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237,FOLFIRI,进展,进展,进展,A,组,B,组,进展,R,FOLFOX6,FOLFIRI,FOLFOX6,mCRC,转移不可切除,距辅助化疗结束,6,月,N=226,1:1,一线,二,线,FOLFOX vs.FOLFIRI,PF,S,P,=0.64,OS,P,=0.99,Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237,V308,研究,V308,研究：,不良反和二次手术率,Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237,由于神经毒性，所以,FOLFOX,比,FOLFIRI,发生更多的,3/4,级不良反应（,74%vs53%,，,P=,.,001,）。,但,FOLFIRI,比,FOLFOX,有更多的严重不良反应（,14%vs5%,，,P=.03,）,转化率高,二次手术率,不同的细胞毒药物,与,肝损伤的相关性,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.,脂肪,性肝炎,显著增加,术后死亡率,和,肝脏衰竭,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.,不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响,结论,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.,奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。,FOLFOX对照FOLFIRI治疗转移性,结直肠癌,一项系统性回顾的,meta,分析：,ORR,（,8,项研究,）,meta,分析显示,：,FOLFOX,方案反应率（,ORR,）显著高于,FOLFIRI,Sasse A and Saito H.2011 WCGIC,FOLFOX vs.FOLFIRI,小结,FOLFOX,与,FOLFIRI,均可选择,两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同,45,35,38,38,57,48,64,57,57,40,57,34,BEV,+,CT,(n=402),CT,(n=411),BEV,+CT,(n=699,),CT,(n=701),Pani,+CT,(n=325,),CT,(n=331),cetuximab,+,CT,(n=362,),CT,(n=367),cetuximab,+,CT,(n=316,),CT,(n=350),cetuximab,+,CT,(n=82,),CT,(n=97),Response rate(%),p=0.004,AVF2107g*(ITT),p=0.99,NO16966(ITT),p=0.018,PRIME*(KRAS wt,),COIN*(KRAS wt,),p=0.049,CRYSTAL*(KRAS wt),p12m,ECOG PS 0-1,CALGB 80405,：,OS,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,分组,N(,事件,),中位,OS(,月,),95%CI,化疗,+Cetux,578(375),29.9,27.0-32.9,化疗,+Bev,559(371),29.0,25.7-31.2,时间,(,月,),%,无事件,P=0.34,HR=0.925 (0.78-1.09),29.0,29.9,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,72,84,化疗,+Cetux,化疗,+Bev,CALGB 80405,：,PFS(,研究者判断,),Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,分组,N(,事件,),中位,OS(,月,),95%CI,化疗,+Bev,559(498),10.8,9.7-11.4,化疗,+Cetux,578(499),10.4,9.6-11.3,100,80,60,40,20,0,0,12,48,24,36,P=0.55,HR=1.04(0.91-1.17),%,无事件,时间,(,月,),化疗,+Cetux,化疗,+Bev,CALGB 80405,：,OS(FOLFOX,亚组,),Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,分组,N(,事件,),中位,OS(,月,),95%CI,FOLFOX+Cetux,426(277),30.1,26.6-34.8,FOLFOX+Bev,409(290),26.9,24.7-30.0,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,72,84,%,无事件,时间,(,月,),P=0.09,HR=0.9(0.7-1.0),FOLFOX+Cetux,FOLFOX+Bev,CALGB 80405,：,OS(FOLFIRI,亚组,),Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,分组,N(,事件,),中位,OS(,月,),95%CI,FOLFIRI+Bev,150(81),33.4,27.3-41.3,FOLFIRI+Cetux,152(98),28.9,25.6-34.2,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,72,%,无事件,时间,(,月,),P=0.28,HR=1.2(0.9-1.6),FOLFIRI+Bev,FOLFIRI+Cetux,化疗与靶向的配伍,：,（,CALGB80405,结果公布,之,后,）,贝伐珠单,抗,+,FOLFOX,XELOX,FOLFIRI,FOLFOXIRI,西妥,昔单抗,+,帕,尼单抗,+,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX,FOLFIRI,贝伐珠单,抗,+,FOLFOX,XELOX,FOLFIRI,FOLFOXIRI,西妥,昔单抗,+,帕,尼单抗,+,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX,抗,EGFR vs.,抗,VEGFR,小结,KRAS,野生型：西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌肝转移在,OS,无差异；,KRAS,突变型：考虑,CET;,KRAS,突变型：考虑用,BEV,；,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,初始,不,可,切除,mCRC,肝转移,：,转化治疗,初始不可,切除,mCRC,肝转移,转化治疗,多学科评估,不可切除,可切除,手术,辅助化疗,ESMO,POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015,When,？,一旦转化、尽早手术,2015ESMO,对于术前评估和手术时机的推荐,ESMO,POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015,转化治疗,2,月后应该评估肿瘤的可切除性，以避免错失切除机会,化疗,+,西妥昔单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后,3-4,周可安全进行,化疗,+,贝伐单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后,6,周可安全进行,总,结,转化治疗可将一部分初始不可切除的,CRC,转化为可切除，从而提高总生存。,转化,治疗需要有一个高反应率和最好的缩瘤率的,方案。,RAS,突变型患者，推荐,FOLFOXIRI,贝伐单抗，或者双联细胞毒药物,贝伐单,抗。,RAS,野生型患者，推荐,FOLFOX,或者,FOLFIRI+,抗,EGFR,药物。,有,meta,分析显示,：,1,、,FOLFOX,方案反应率（,ORR,）显著高于,FOLFIRI,；,2,、,FOLFOX,联合西妥昔单,抗,反应率（,ORR,）显著,高于,FOLFIRI,联合西妥昔单,抗。,注意手术时机，一旦转化，尽早手术。,