MODY识别与诊疗.ppt

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Scientific Sessions(2013),Dr.Graeme Bell,Insulin is not a cure for diabetes,it is a treatment.,Genetics,also,is not a cure for diabetes,but can lead to better treatment.,单基因糖尿病研究的意义,单基因糖尿病,细胞功能遗传缺陷,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）,新生儿糖尿病,线粒体糖尿病,胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）,其他特殊类型糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）,青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onset Diabetes of the Young,MODY）,历史,1928年 有明显遗传倾向年轻起病 的家族性糖尿病,1974年 提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病,1975年 开始引用MODY术语,1991年 染色体20q21存在MODY致病基因,1992年 MODY2突变基因位于染色体7p,1996年 确定MODY3致病基因HNF1A,确定MODY1致病基因HNF4A,发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征,分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病,目前公认的6个MODY的责任基因,MODY,亚型,MODY1,MODY2,MODY3,MODY4,MODY5,MODY6,责任基因,HNF-4,GCK,HNF-1,IPF-1,HNF-1,NeuroD1,MODY分型,Froguel P,et al.N Engl J Med.1993;328:687-702.Yamagata K,et al.Nature.1996;384:458-460.Yamagata K,et al.Nature.1996;384:455-458.Stoffers DA,et al.Nat.Genet.1997;17:138-139.Horikawa Y,et al.Nat.Genet.1997;17:384-385.Malecki MT,et al.Nat.Genet.1999;23:323-328.,与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子,胰岛素分泌的代谢信号分子,共同病理生理特点：胰岛,细胞胰岛素分泌功能缺陷,MODY的临床特点,常染色体显性遗传,发病早,非胰岛素依赖,其他：细胞功能障碍、非肥胖体型,具备前三项即可明确MODY的临床诊断,常染色体显性遗传模式,主要的孟德尔遗传方式之一,致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病,a 代表致病等位基因,A代表正常等位基因,AA 正常纯合体,Aa 杂合体,aa 致病纯合体,等位基因,基因型,表型,正常个体,患者,患者,典型常染色体遗传系谱特点,患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体,患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等,患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现,双亲无病时，子女一般不患病,致病基因：肝细胞核因子4（HNF-4 ）,染色体位置：20q12,外显子：13个,基因表达：肝脏、胰腺,MODY1,HNF-4 靶基因和生理作用,调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列1,调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等2,调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ113,参与胚胎发育4,对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用5,Gene Dev,2000,14:464-474,PNAS,1997,94:13209-13214,JCI,2005,115:1006-1015,Gene Dev,21994,8:2466-2477,Diabetes 1997,46:1652-1657,HNF-4 基因突变种类,Endocr J.2003;50(5):491-9.,Diabetes.1999,48:1459-1465,DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4不能与靶基因结合,转录活性降低,突变的分子机制：,MODY1临床表型和治疗,起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病,细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低14%/年）,胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B,糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似,治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗,Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483,致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK）,染色体位置：7p15.3,外显子：12个,基因表达：肝脏、胰腺,MODY2,GCK生理作用,葡萄糖代谢第一个限速酶,胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器,促进肝糖生成,Glyon AL et al.Diabetes 2003;52:2433-2440.,Al-Hasani H,et al.Mol Interv 2003;3:367-370.,GCK基因突变种类,Osbak KK,et al.Hum Mut 2009;30:1512-1526.,MODY2的病理生理机制,酶动力学失活1,与葡萄糖亲和力降低,与ATP亲和力降低,催化活性明显下降,葡萄糖拐点水平升高,蛋白表达下降2,蛋白热稳定性下降2,3,1.Davis EA,et al.Diabetologia 1999;42:1175-1186.,2.Sagen JV,et al.Diabetes 2006;55:1713-1722.,3.Kesavan P,et al.Biochem J 1997;322:57-63.,MODY2临床表型与治疗,起病：非常隐匿,临床特点,空腹血糖值升高是MODY2的固有特征,无胰岛素抵抗表现,糖尿病并发症：很少发生,GCK突变与妊娠：,治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗,Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483,2025/12/16 周二,20,致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1 ）,染色体位置：12q24.2,外显子：10个,基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛,MODY3,HNF-1 基因靶基因和生理作用,肝脏：调节脂蛋白生物合成1,胰岛细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因2,肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）3,胚胎发育4,1.Mol Cell Biol.1992,12(3):1134-48.,2.Engl J Med,2001,345:971-980,3.EMBO Rep,2000,1:359-365,4.EMBO J,1993,12:4229-4242,HNF-1 基因突变种类,Endocr J.2003;50(5):491-9.,蛋白稳定性下降1,DNA识别和结合缺陷2,转录活性降低3,影响HNF-1自身二聚体和异二聚体形成2,丢失HNF-4结合位点4,MODY3的病理生理机制,Diabetes,2004,53:500-504,Diabetes,1997,46:1504-1508,Hum Mutat,2000,15:173-180,Diabetes,1997,46:1648-1651,MODY3临床表型和治疗,起病年龄：平均23岁,胰岛素分泌与细胞功能：,与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重1,细胞功能随着年龄的增长进行性减损,肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标2,糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变,治疗：,对磺脲类药物具有超敏感性3-4,低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物5,Diabetes,1998,47:1459-1463,Diabet Med,1998,15:816-820,Diabetologia,1998,41:607-608,Diabetes Care,1999,22:867-868,Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,484,MODY3与1型糖尿病的鉴别,鉴别要点,常染色体显性遗传家族史,缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志,使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好,即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒,日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%,致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）,染色体位置：13q12.1,外显子：2个,基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠,成年期：胰岛细胞和细胞,MODY4,IPF-1 基因靶基因和生理作用,促进胰腺发育和胰岛细胞成熟1,调控葡萄糖刺激的INS基因转录2,3,促进GLUT24、GCK5等基因转录,EMBO J,1993,12：4251-4259,PNAS，1993,90:3865-3869,PNAS，1996,93:15057-15062,Mol Endocrinol,1996,10:1327-1334,Diabetes,1996,45:1478-1488,MODY4 IPF-1基因突变种类,P63fsdelC,E224K,P33T,Exon,1,2,Transactivation domain(1-38),Homeodomain(146-206),转录激活能力降低,突变蛋白 显性负效应,核着位信号缺失，IPF-1无法入核,蛋白降解增加，转录激能力下降,突变分子机制：,Metabolism,2005,54:983-988,JCI,1998,102:232-241,JCEM,2003,88:4398-4406,MODY4的临床表型和治疗,起病年龄：1367岁，平均35岁,胰岛素分泌1：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）,胰腺外表现2（P33T突变）：,低出生体重,流产及新生儿夭折,治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素,1.Clocquet AR et al.Diabetes,2000,49:1856-1864,2.Gragnoli C et al.Metabolism.2005,54:983-988,致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1）,染色体位置：17q12.3,外显子：9个,基因表达：肝脏、肾脏,MODY5,HNF-1 基因靶基因和生理作用,与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络,参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统,参与葡萄糖调节,靶基因：HNF-4、HNF-1、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等,HNF-1基因突变种类,Endocr J.2003;50(5):491-9.,影响HNF-1正常二聚体形成,DNA结合缺陷,显性负效应,突变的分子机制：,糖尿病表现,起病年龄一般25岁,细胞功能进行性受损,胰岛素抵抗 1:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗,血脂异常 1:高甘油三酯、低HDL-C,并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变2,肾脏表现3:所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病,以肾囊肿最为常见,其他器官发育异常的表现 4-8,治疗,多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效,MODY5的临床表型和治疗,1.Diabetes Care,2004,27:1102-1107,2.Joslin 糖尿病学（第十四版）,3.Diabetologia,2001,44:387-388,4.J Pediatr,2007,150:313-314,5.Hum Mol Genet,2004,13:3139-3149,6.Daibetes Care,2007,30:1613-1614,7.Ann Intern Med,2004,140:510-517,8.Nat Genet,1997,17:384-385,致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1）,染色体位置：2q32,外显子：2个,基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛,生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因,突变的分子机制：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC）1,2,临床表型特征尚不明确,MODY6,Nat Genet,1999,23:323-328,Gene Dev,1997,11:2323-2334,MODY不同亚型间的比较,Kahn CR et.Al.Joslin 糖尿病学（第14版）478-479。,严晋华等。中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定。中山大学学报，2009,30(4):437-441。,Ng MC et.al.Familial early-onset type 2 diabetes in Chinese patients:obesity and genetics have more significant roles than sutoimmunity.Diabetes Care,20014,24(4):663-671.,MODY与2型糖尿病的临床表现的差别,临床表现,MODY,2型糖尿病,糖尿病中相对频率,15%,90%,遗传方式,单基因，常染色体显性遗传,多基因，基因与环境共同作用,起病年龄,儿童或青少年，多在25岁以前,成人，多在40岁以上,家族发病,多代垂直遗传,非多代垂直遗传,外显率,8095%,不定，1040%,体型,非肥胖,常有肥胖,代谢综合征表现,少见,多见,病理生理,胰岛素分泌缺陷,胰岛素缺陷与胰岛素抵抗,N Eng J Med,2001,345:971-980,病例,主诉：发现血糖升高6年余,现病史,六年前体检发现空腹血糖7.0 mmol/l，控制饮食后血糖正常,五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l）,75g OGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6 mmol/l）,诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好,40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg、身长48.5 cm）,葛某，女，30岁，已婚,产后,OGTT（产后10周）:FPG 7.1 mmol/l;2hPG：9.5 mmol/l,现单行饮食治疗，空腹血糖在67 mmol/l之间,糖化血红蛋白6.5%-8.4%,家族史,母亲患糖尿病10余年，平时饮食控制，空腹血糖6.17.0 mmol/l之间,餐后7-8mmol/l之间,未发现糖尿病慢性并发症,哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空腹血糖6.17.5mmol/l之间,餐后不详,3年前先后测得患者女儿(3岁）和侄女（哥哥的女儿，8岁）空腹血浆血糖大于6.0 mmol/l,体检及其它检查,BP 126/70 mmHg、Wt 52 kg、Ht 165 cm、BMI 19.10 kg/m2,一般检查：发育正常，体型较瘦，其余体检无异常,实验室检查,肝肾功能、血脂全套、血尿酸水平正常,空腹血清胰岛素：6.24 IU/ml（正常值：4.0-25 IU/ml）,ICA、GAD、IA-2抗体阴性,超声：肝胆脾胰双肾未见异常,合并症筛查：眼底照相、神经传导速度、尿微量白蛋白排泄率均正常,-4,NN,FPG 4.7,-3,NM,FPG 6.5,-2,NM,FPG 6.2,-1,NN,FPG 4.2,-8,NN,FPG 4.3,-9,NN,FPG 4.3,-7,NN,FPG 4.9,-3,NA,-4,NM,FPG 6.3,-5,NM,FPG 7.1,-6,NN,FPG 5.2,-2,NN,FPG 5.0,-1,NA,-5,NN,FPG 4.5,-6,NN,FPG 4.8,-4,NN,FPG 5.2,-3,NM,FPG 8.1,-2,NA,-1,NN,FPG 4.6,-2,NA,-1,NA,Proband,:女性；:男性；黑色阴影:糖尿病；灰色阴影:空腹高血糖,常染色体显性遗传模式,家系图,常染色体显性遗传：家族发病，累及3代,早发病：2名受累家族成员年龄在25岁以下,非胰岛素依赖：先证者及其母亲病程超过5年，均,不需要胰岛素治疗,MODY临床诊断,临床诊断（1）,不需药物治疗：所有患者均通过控制饮食治疗（除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外）,轻度高血糖症,出现时间早（IV-3：3岁发现空腹高血糖）,空腹血糖波动范围小（6-8mmol/l）,空腹血糖随时间轻度恶化（II3饮食控制超10年，空腹血糖6.17.0 mmol/l）,无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管和大血管并发症,MODY2临床诊断,临床诊断（2）,MODY 分型？,基因诊断,(MODY2),339Glu,339Lys,339Glu,339Lys,339Glu,339Lys,339Glu,339Lys,临床诊断,基因诊断,基因突变的,功能学研究,治疗和遗传咨询,突变型,野生型,酶动力学,酶热稳定性,葡萄糖拐点水平升高,(GK E339K突变),Human Genetics,2010,治疗和遗传咨询,治疗：饮食、运动,预后：良好,GCK突变与妊娠：GCK妊娠糖尿病进行治疗和胎儿生长有关，是否需将MODY2母体血糖降到正常水平，取决于胎儿的基因型,基因型,胎儿,母亲基因型,突变,正常,正常,突变,巨大儿,正常体重儿,正常体重儿,低体重儿,Nat Genet 1998;19:268-270.,Diabetologia 2000;43:1060-1063.,Diabetologia 2007;50:620-624.,不需严格控制血糖,需严格控制血糖,MODY家系分子遗传学筛查策略,MODY临床诊断,MODY1-6致病基因突变筛查,未检出突变,对家族和临床,病史重新评估,候选基因,筛查策略,MODYx,连锁分析,检出突变,未检出,突变,检出突变,MODY分型,对家族成员,作遗传分析,突变基因携带者,治疗或随访,确定新致病基因,MODY1,MODY2,MODY3,MODY4,MODY5,MODY6,MODYX,报道地,0%,0%,1.3%,0.7%,0.7%,1.1%,96.2%,0%,4%,5%,91.0%,3.5%,8%,0%,1.8%,0%,86%,0%,63%,21%,0%,0%,16%,5%,12.5%,65%,17.5%,46.6%,53.4%,0%,MODYX：突变基因尚不明确的MODY,欧美人群：约占MODY的15-20%,亚洲人群：占80%以上,上海1-6,香港7,日本8,法国9,英国10,加拿大11,1.中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定,2.上海医学，2004,27:462-465,3.Mol Cell Biochem,2007,303:115-120,4.Acta Diabetol,2004,41:137-145,5.中华医学遗传学杂志，2004,21:329-334,6.中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定,7.Diabetes Care,2001,24:663-671,8.Diabetes,1997,46:1652-1657,9.Diabetologia,1998,41:1017-1023,10.Diabetes,2001,50(S1):S94-S100,11.Clin Invest Med,2004,27:135-141,MODY中国研究现状和面临问题,研究较少,主要致病基因不明确,各亚型构成比不明确,患病和诊断治疗情况无全国性的相关数据,单基因糖尿病全国登记项目,网络数据库,网络平台地址：,为单基因糖尿病（包括MODY）提供全国性数据资料，包括其构成比各型的患病率、致病基因情况,实现患者的个体化诊疗与遗传咨询,建立临床标本资源库,开展相关科学研究,预期目标,项目手册、知情同意书,项目进展,共30中心共提供提供35个病例,20个审核，正在进行家系成员的收集,联系方式,项目执行组：monogenicdiabetes,梁华：letitia.yw,李卓：lixingzhuo,