CRPC进展知识讲解.ppt

*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,CRPC,治疗进展,前列腺癌疾病进程,Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.,Hofland J,et al.Cancer Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.,*,LHRH,：促黄体激素释放激素,经,LHRH*,激动剂和,无症状,有症状,肿瘤体积和活性,转移前,影像学转移,化疗,抗雄激素治疗后,死亡,化疗后,雄激素去势治疗,局部治疗,时间,晚期前列腺癌（去势抵抗）,前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展,去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论,几乎所有病人最终都会进展成,CRPC,积极监测,放疗,根治性前列腺切除术,(RP),根治性前列腺切除术,(RP),盆腔淋巴结清扫,放疗,去势治疗（,ADT,）,风险程度,推荐治疗方案,欧洲泌尿科学会,(EAU),指南,美国国立综合癌症网络,(NCCN),指南,低危局限性前,列腺癌,积极监测随访,观察等待,中危局限性前,列腺癌,观察等待治疗,根治性前列腺切除术,(RP),放疗,积极监测观察,根治性前列腺切除术（,RP,）,盆腔淋巴结清扫,高危局限性或,局限性进展期,前列腺癌,观察等待治疗,根治性前列腺切除术,(RP),盆腔淋巴结清扫,转移性,前列腺癌,观察等待治疗,去势治疗（,ADT,）,抗雄激素治疗,去势治疗（,ADT,）,放疗,去势抵抗性前,列腺癌,（,CRPC,）,无限期持续去势治疗（,ADT,）,细胞毒性治疗,多西他赛,/,米托蒽醌,+,泼尼松,/,氢化可,的松、,卡巴他赛、阿 比特龙,放疗,双磷酸盐、地诺单抗,紧急干预治疗（脊髓手术或减压放疗）,维持去势睾酮水平,临床试验,观察,抗雄激素撤除治疗,多西他赛、米托蒽醌、,阿比特龙、卡巴他赛,目前国际指南推荐治疗方案,盆腔淋巴结清扫,去势治疗（,ADT,）,放疗,去势治疗,放疗,去势治疗（,ADT,）,非类固醇抗雄激素治疗,根治性前列腺切除术,(RP),放疗,酮康唑、类固醇、己烯,雌酚 或其他雌激素治疗,地诺单抗或唑来膦酸,Sipuleucel-T,治疗,放疗,CRPC,去势抵抗性前列腺癌,(Castrate-resistant Prostate Cancer,CRPC),接受药物或外科去势治疗并且睾酮水平达到去势水平,(50ng/ml),患者出现,PSA,上升，或影像学证据提示前列腺癌进展。,CRPC,的定义,-AUA,标准,CRPC,的定义,-CUA,标准,经过初次持续雄激素,剥夺治疗（,ADT,）,后疾病依然进展的前列腺癌。,应同时具备以下,2,个条件：,血清睾酮达到去势水平（,50ng/dl,或者,1.7nmol/L,）。,间隔,1,周，连续三次,PSA,上升，较最低值升高,50%,以上。,非转移性,CRPC,、转移性,CRPC,（,mCRPC,）,2014 CUA,前列腺癌诊断治疗指南,转移性,CRPC,（,mCRPC,）,*,M=,转移。如果存在一个以上的转移部位，则采用最高分类。,pM1c,为最高分类。,M0,M1,M1a,M1b,M1c,无远处转移,有远处转移,非局部性淋巴结,骨转移,罹患或未罹患骨科疾病的其他部位的转移,影像研究,99mTc-MDP,闪烁成像术,(,骨扫描,),10,磁共振成像,(MRI),11,计算机断层扫描,(CT),12,描述,广泛用于检测高风险或,晚期前列腺癌患者骨转移,帮助对前列腺癌进行定位和分期,观察前列腺区域的解剖学状况,用于检测结节转移性疾病,不用于确定局部扩散前列腺癌,前列腺癌转移程度的分期类别,(AJCC),鉴别转移性前列腺癌的放射学方法,American Joint Committee on Cancer.Prostate Cancer Staging.7th ed.Chicago,IL:American Joint Committee on Cancer;2009.,前列腺癌肿瘤细胞可产生雄激素以促进自身生长,肿瘤本身可以产生雄激素，从而无需依赖于其它来源的睾酮。,尽管接受了,ADT,治疗，,CRPC,患者肿瘤组织中的雄激素水平仍足以激活雄激素受体。,在转移性前列腺癌细胞中，不论是利用肾上腺雄激素前体还是重新产生雄激素，与雄激素产生有关的酶均增加。,Locke JA,et al.Cancer Res.2008;68(15):6407-6415.Mohler JL,et al.Clin Cancer Res.2004;10:440-448.,Titus MA,et al.Clin Cancer Res.2005;11(13):4653-4657.StanbroughM,etal.Cancer Res.2006;66(5):2815-2825.,在,CRPC,中，即使低水平的雄激素也可促进肿瘤生长,临床前研究显示，肿瘤对其微环境中的低水平雄激素的敏感性不断增高是导致,CRPC,的原因之一,肿瘤通过增加和,/,或保持雄激素受体数量稳定，以尽可能利用所有的雄激素,雄激素受体对低水平雄激素更加敏感，提高了二氢睾酮促进肿瘤生长的效应,Chen CD,et al.Nat Med.2004;10(1):33-39.,Gregory CW,et al.Cancer Res.2001;61:2892-2898,在,CRPC,中进一步降低雄激素水平可能带来临床获益,睾酮的去势水平通常定义为,50ng/dL,一项对采用,ADT,治疗的男性非转移性前列腺癌患者（,N=73,）的回顾性研究确定了具有临床意义的睾酮水平，结果发现更大比例的患者睾酮水平降至,20 ng/dL,后无,PSA,进展生存期更长,National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines;2010.,Oefelein MG,et al.Urology.2000;56(6):1021-1024.Morote J,et al.J Urol.2007;178:1290-1295,1.0,0.8,0.6,0.4,20-50 ng/dL,0.2,0.0,0,24,48,72,96,120 144 168,192 216,240,ADT,治疗时间,(,月,),累积,PSA,无进展生存率,50 ng/dL,P=0.0207,mCRPC仍依赖于雄激素的生成,mCRPC,肿瘤和基质细胞内增加雄激素生物合成的表达，导致睾酮和双氢睾酮的水平增加。,Stanbrough M,et al.Cancer Res,2006;66(5):2815-2825,良性前列腺,原发性前列腺癌,mCRPC,通过免疫组化分析,AKR1C3,蛋白的表达（石蜡切片）,AKR1C3,介导雄烯二酮向睾酮的转化。,随着时间推移，尽管雄激素处于去势水平，,但是,mCRPC,肿瘤细胞可能具有增殖的能力,低水平睾酮,雄激素受体,前列腺肿瘤细胞内,Pienta KJ,Bradley D.Clin Cancer Res,2006;12(6):1665-1671,肿瘤细胞如何在雄激素去势水平条件下存活？,肿瘤可能通过胞内过程自身产生雄激素以满足进展需要,1,肿瘤（组织）中雄激素水平足以激活雄激素受体（,AR,）信号转导,2,3,在雄激素受体过表达的情况下，肿瘤可能对低水平雄激素也敏感,3,雄激素仍然是肿瘤进展的主要驱动因素，甚至微量雄激素仍可导致肿瘤生长,4,降低雄激素的生成至最低水平是,mCRPC,治疗的关键,4,5,1.Stanbrough M,et al.Cancer Res,2006;66(5):2815-28252.Montgomery RB,et al.Cancer Res,2008;68(11):4447-44543.Chen CD,et al.Nat Med,2004;10(1):33-394.Pienta KJ,Bradley D.Clin Cancer Res,2006;12(6):1665-1671,5.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991,肿瘤细胞内雄激素合成可能导致前列腺肿瘤生长,肿瘤细胞内雄激素合成,雄激素,雄激素受体,肿瘤细胞,Hofland J,et al.Cancer Res,2010;70(3):1256-1264,AR的基因改变可能促进肿瘤进展,高达,50%,的,mCRPC,肿瘤存在,AR,突变,1,未治疗的肿瘤中罕见,AR,突变,大多数,AR,突变是功能获得型突变,1,AR,表达水平增加,使,AR,对低水平雄激素敏感,部分点突变可能导致“异位”（,promiscuous,）,AR,激活,1,2,1.Koochekpour S.Asian J Androl,2010;12(5):639-657,2.Taplin M.Expert Rev Anticancer Ther,2008;8(9):1495-1508,降低雄激素的生成是mCRPC治疗的关键,前列腺肿瘤对雄激素敏感，即使是低水平的雄激素仍可能使肿瘤生长,1,降低雄激素的生成至最低水平是,mCRPC,治疗的关键,2,1.Chen CD,et al.Nat Med,2004;10(1):33-392.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991,泽珂,（醋酸阿比特龙片）,全源阻断雄激素生物合成,一种新型口服雄激素生物合成抑制剂,作用机制：通过抑制,17-,羟化酶,和,C17,20-,裂解酶,阻断雄激素的合成，可抑制,睾丸、肾上腺,以及,肿瘤组织,三条途径的雄激素合成,1-3,1.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991,2.,Attard G,et al.J Clin Oncol,2008;26(28):4563-4571,3.,泽珂,药品说明书,前列腺癌疾病进程,Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.,Hofland J,et al.Cancer Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.,*,LHRH,：促黄体激素释放激素,经,LHRH*,激动剂和,无症状,有症状,肿瘤体积和活性,转移前,影像学转移,化疗,抗雄激素治疗后,死亡,化疗后,雄激素去势治疗,局部治疗,时间,晚期前列腺癌（去势抵抗）,前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展,去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论,几乎所有病人最终都会进展成,CRPC,是否有新型药物可以抑制合成通路,Mostaghel,E.A.Best Practice&Research Clinical Endocrinology&Metabolism 22:243-258.,Penning,T.M.(2010).Diabetes and Obesity 17:233-239.,激素代谢产物,反馈调节机制,雄激素合成通路,7-9,CYP17 C17,20-,酶,双 氢 睾 酮,睾,酮,去 氢 表 雄 烯 二 酮,17-,羟基,-,孕酮,孕,酮,反馈机制,皮 质 醇,11-,脱氧皮质醇,雄 烯 二 酮,17-,羟基,-,孕烯诺龙,皮质醇激素,醛固酮,去氧皮质酮,孕 烯 诺 龙,胆 固 醇,促肾上腺激素,反馈机制,肾素,-,血管紧张素系统,CYP17,17,-,羟化酶,5,-,还原酶,总结,前列腺癌与雄激素密切相关，激素治疗是前列腺癌的基本治疗理论,去势抵抗性前列腺癌,(CRPC),仍为雄激素依赖性癌症,前列腺癌肿瘤细胞自身可以产生雄激素，所以前列腺癌三相产生雄激素,在去势抵抗性前列腺癌（,CRPC,）患者中，降低雄激素水平有助于延长患者生存期,CYP17,是雄激素合成过程中的重要代谢酶，抑制,CYP17,可从源头减少雄激素水平,让我们共同期待,