结直肠癌的folfox化疗方案-.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,2017/6/13,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,结,直肠癌,FOLFOX,方案,的,形成,与发展,武警医院内三科,张蕊,结直肠,结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，据,2016,年最新发布的中国肿瘤统计（,Cancer Statistics in China,，,201,5）显示，我国结直肠癌在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和死亡率均已跃居第三位。,化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的地位,:,早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险,;,新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期,;,对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗可以延长生存期，改善病人的生存质量。,因此，如何提高化疗疗效一直成为肿瘤学研究的热点。,结直肠癌的,化疗,氟尿嘧啶类抗肿瘤药,(5-Fu),自,1957,年由,Duschinsky,等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。,氟尿嘧啶（,5-Fu,）为,嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰,DNA,合成。对,RNA,的合成也有一定的抑制作用,。,5-Fu,可,在一定程度上提高结直肠癌根治手术的疗效，也有越来越多临床研究结果证明：与单纯手术相比，,5-FU,为基础的辅助化疗明显延长了结直肠癌患者的无病生存期（,DFS,）及总生存（,OS,）。,5,氟,尿嘧啶,（,5-Fu,）,亚叶酸钙,(CF,、,LV),是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有作用。自,1978,年,Waxmans,首次报道它作为,dUMP,（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂而增强,5-Fu,的活性，被认为是近,20,年来发现的最有效的生物调节剂。甲酰四氢叶酸钙与氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。,LV,主要通过与,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,(5-FdUMP),和,TS,（脱氧胸腺嘧啶核苷合成酶）形成稳定的三重复合物，从而抑制,DNA,的合成，增强,5-Fu,对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用，临床有效率,18.8%48%,，比,5-Fu,单剂,(7%16.9%),有明显提高，中位生存期也有所延长。,Lv,给药,2,小时血中浓度可达到峰值，此时采用,5-Fu,静脉滴注，使其不断的作用于癌细胞的,S,期，可增加抑制作用。两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础,用药,。,甲酰四氢叶酸,钙,（亚叶酸,钙、,CF,、,LV,）,Oxaliplatin,（奥沙利铂，,L-OHP,）属于第三代铂化合物，它与,DNA,单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止,DNA,复制，导致癌细胞死亡。,II,期临床显示对,5-Fu,耐药大肠癌患者单药有效率,10,，毒性轻微，与,5-Fu,有高度协同作用。法国,GERCOD,中心于,1993,年开始进行奥沙利铂与,5-FU/LV,组成的针对结肠癌的时辰给药化疗方案的临床试验研究，即,FOLFOX,方案。,OXA,分别与,FOLFUHD,联合组成,FOLFOX1,、,2,、,3,；与,LV5FU2,联合组成,FOLFOX4,、,5,。,奥沙利铂（,Oxaliplatin,、,L-OHP,、,OXA,、乐沙定）,20,世纪,90,年代之前，尽管氟尿嘧啶静脉推注疗效较低，但一直占据着结直肠癌化疗的主流。自从,meta-,分析得出LV可以增强,5-FU,疗效后，,LV,与,5-FU,的联合方案得到不断发展和完善。,在亚叶酸钙和,5-FU,（氟尿嘧啶）联用的基础上加用不同剂量的,OXA,所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化疗方案称为,FOLFOX,方案。,下面简单介绍一下,FOLFOX,方案的前身及发展历程。,结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展,Mayo,方案,(MayoClinicRegimen),，包括,CF200mg/m2d,、,5-FU425mg/m2d,ivd1,5,，每四周重复，用,6,次。,梅奥,诊所,(Mayo Clinic),是世界,著名私立非营利性医疗机构，于,1864,年由梅奥医生在明尼苏达州罗切斯特市创建，是世界最具影响力和代表世界最高医疗水平的医疗机构之一，在医学研究领域处于领跑者地位。美国梅奥诊所虽被称为“诊所”，但实际上是一所拥有悠久历史的综合医学中心。,Mayo Clinic,方案,DeGramont,方案,(5-Fu/LV,双周疗法,),：,LV200 mg/m2.d,，,iv2h,，,dld2;5-Fu,400 mg/m2,.d,，先推注，接着,5-Fu,600 mg/m2.d,，持续静脉滴注,22h,，,d1d2,，,q2w,。,1997,年法国的,de Gramont,组织协作组,GERCOD,提出,LV,与,5-Fu,推注和连续灌注合用的,48,小时方案。经随机,III,期临床试验表明,:De Gramont,方案比,Mayo,方案更有效，毒性更小，但无延长总生存期的证据。,在,2010,年，,NCCN,指南里删除了推注的,Mayo Clinic,方案。而,DeGramont,方案中添加奥沙利铂即就是后面介绍的,FOLFOX4,方案。,DeGramont,方案,Mayo Clinic,方案和,DeGramont,方案是以,5-FU+LV,（亚叶酸钙）为基础的,FOLFOX,方案的基础。,这两种方案的不同之处是：,Mayo Clinic,方案中的,5-FU,和,LV,都是静脉推注，而,DeGramont,方案中的,5-FU,、,LV,则以静脉滴注为主。,FOLFOX,方案的前身,1991,年,3,月至,1994,年,4,月，,De Gramont,教授对,448,例晚期大肠癌患者进行了随机分组对照研究，分为,A,组,Mayo Clinic,方案，,B,组,DeGramont,方案，两组治疗一直进行到疾病出现进展，研究结果如下,：,A,组,B,组,有效率,(CR+PR),14.4%,32.6%,疾病进展时间,(TTP),22,周,27.6,周,总生存期,(OS),56.8,周,62,周,-,度毒性反应,23.9%,11.1%,结果显示，,DeGramont,方案比,Mayo linic,方案疗效高，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。自此，,静滴,LV,全面取代推注的用法。,代表方案为：,LV 5FU 2（,简化的LV/5FU双周方案）,FOLFUHD,方案,FOLFOX,方案的前身,LV,、,5FU 2,两周,方案：,CF,200,mg/m,2,IVgtt d1-2,，,5-Fu 400mg/m,2,bolus,（,推注,）,d1-2,，,5-FU 600mg/m,2,civ,(持续静脉滴注),d1-2,；,q2w,FOLFUHD,方案：,CF,500,mg/m,2,IVgtt d1-2,，,5-Fu 1.5-2g/m,2,civ d1-2,；,q2w,LV 5FU 2,两周方案及,FOLFUHD,方案,在众多的,LV,、,5FU,方案中，,LV,、,5FU 2,两周方案与,Mayo Clinic,相比提高了有效率和无进展生存期，且安全性好于后者。,另一项,II,期的临床试验显示,5-FU,持续静脉滴注替代静脉推注与,LV,组成,FOLFUHD,方案，不影响疗效或增加毒性。,LV5FU2,和,FOLFUHD,的低毒性使得其与新的药物联合应用成为可能。,FOLFOX,方案的前身,FOLFOX1,方案：,OXA,130,mg/m,2,IVgtt 2h d1,，,CF 500,mg/m,2,IVgtt d1-2,，,5-Fu 1.5-2g/m,2,civ,（持续静脉滴注）,d1-2,；,q2w,FOLFOX1,方案的可行性研究显示其,神经毒性较著,。,以FOLFUHD方案为基础,的,FOLFOX,方案,FOLFOX2,方案,：,OXA,1,0,0,mg/m,2,IVgtt 2h d1,，,CF 500,mg/m,2,IVgtt d1-2,，,5-Fu 1.5-2g/m,2,civ,（持续静脉滴注）,d1-2,；,q2w,FOLFOX2,方案尝试,OXA,减为,100mg/m,2,，该方案疗效确切，二线治疗有效率,46%,中位无进展时间,7,个月，中位生存期,17,个月，但毒性反应仍较重，,3-4,度中性粒细胞减少发生率为,46%,，,2-3,度外周神经毒性发生率为,33%,。,以FOLFUHD方案为基础的,FOLFOX方案,FOLFOX3,方案:,OXA,8,5,mg/m,2,IVgtt 2h d1,，,CF 500,mg/m,2,IVgtt d1-2,，,5-Fu 1.5-2g/m,2,civ,（持续静脉滴注）,d1-2,；,q2w,FOLFOX3,方案,OXA,减量至,85mg/m,2,，,5-FU/LV,用法同,FOLFOX2,，以期获得较低的毒性反应，临床试验结果显示其客观有效率,20%,，中位无进展时间,6,个月，中位生存期,10,个月，,3-4,度中性粒细胞减少,20%,，,2,度周围神经毒性,13%,。与,FOLFOX2,方案相比毒性反应减少，但有效率降低，分析原因可能与,OXA,减量或者病例选择有关。,以FOLFUHD方案为基础的,FOLFOX方案,FOLFOX4,方案:,OXA,8,5,mg/m,2,IVgtt 2h d1,，,CF,200,mg/m,2,IVgtt d1-2,，,5-Fu 400mg/m,2,bolus,（,推注,）d1，,5-FU 600mg/m,2,civ,(持续静脉滴注)22h,d1-2,；,q2w,在,II,期二线治疗的试验中，,FOLFOX4,与,FOLFOX3,方案疗效相近，有效率分别为,21.6%,和,20.6%,，无进展生存期分别为,5.1,个月和,4.6,个月，总生存期分别为,11.1,和,10.6,个月，两组病人毒性反应方面最主要区别在于中性粒细胞减少发生率分别为,36.9%,和,15%,，分析认为与,FOLFOX4,方案中,5-FU,的静脉推注有关。,以,LV5FU2,为基础,的,FOLFOX方案,MOSAIC,研究是一项国际多中心随机对照,期临床研究，共入组,2246,例,、,结肠癌的术后患者，随机分到,FOLFOX,方案组和,DeGramont,方案组，,2015,年发表在,JCO,上的结果显示，经过,9.46,年的随访，两组的,10,年,OS,为,71.7%,、,67.1%,，,III,期患者获益更显著，,10,年,OS,分别为,67.1%,、,59.0%,。,研究结果表明,FOLFOX4,显著改善患者无病生存期（,DFS,），通过降低辅助化疗后前,3,年内的复发率并转化为长期的,OS,获益,。,FOLFOX,5,方案:,OXA,100,mg/m,2,IVgtt 2h,d1,，,CF,200,mg/m,2,IVgtt d1-2,，,5-Fu 400mg/m,2,bolus,（,推注,）d1，,5-FU 600mg/m,2,civ,(持续静脉滴注),d1-2,；,q2w,为了探索更大疗效，从,FOLFOX5,方案开始,OXA,剂量又逐渐加大，,FOLFOX5,方案,在,4,方案的基础上,OXA,加到,100mg/m,2,，,5-FU/LV,用法不变。,为了获得更高疗效和较低的毒性反应，研究者尝试降低,5-FU,的剂量以减少血液学毒性的发生率，并增加,OXA,剂量强度，由此形成了随后的,FOLFOX6,、,7,方案。,以,LV5FU2,为基础,的,FOLFOX方案,FOLFOX6,方案,：,OXA,100,mg/m,2,IVgtt 2h d1,，,CF,4,00,mg/m,2,IVgtt d1,，,5-Fu 400mg/m,2,bolus,（,推注,）d1，,5-FU,2.4-3,g/m,2,civ,(持续静脉滴注),46,h,；,q2w,FOLFOX6,方案,是在,FOLFOX4,的基础上将,OXA,剂量提高到,100mg/m,2,，并将其,LV5FU2,方案中,5-Fu,维持给药简化为,2.4-3g/m,2,civ46h,，把,LV,两日的推注量合并到第一日，,5-FU,推注的次数从,2,次减到,1,次。取消,5FU,推注可以减少中性粒细胞降低的发生，,II,期研究显示在二线治疗有效率,27%,，无进展生存期,5.3,个月，中位生存期,10.8,个月，,3-4,度中性粒细胞减少,24%,，,3-4,度外周神经毒性,16%,。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX3/4/6,方案的有效率与,FOLFOX2,的,46,相比仍有较大差距，研究显示,OXA,剂量强度对客观疗效和,PFS,有显著影响，,OXA,低于,85mg/m,2,组有效率仅为,19%,，接受,OXA,85mg/m,2,以上组则为,39%,（,P=0.03,），而且,FOLFOX,系列方案的毒性相似，高剂量,OXA,并未增加毒性反应。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX7,方案,：,OXA,130,mg/m,2,IVgtt 2h d1,，,CF,4,00,mg/m,2,IVgtt d1,，,5-FU,2.4,g/m,2,civ,(持续静脉滴注),46,h,；,q2w,基于前述结论，,FOLFOX7,方案则在,FOLFOX6,的基础上进一步提高,OXA,剂量至,130mg/m,2,，,5-FU,维持给药减为,2.4g/m,2,，,8,个周期后停止给药。该方案的设计既增加了,OXA,的剂量强度，又可以降低毒性。,II,期研究显示有效率,42%,，无进展生存期,6,个月，中位生存期,16.1,个月，,3-4,度中性粒细胞减少,9%,，,3-4,度外周神经毒性,15%,，疗效确切，耐受性好。,FOLFOX6、7 方案的形成,FOLFOX4,、,6,和,7,方案的奥沙利铂剂量不断增加（,85 mg/m,2,、,100 mg/m,2,、,130 mg/m,2,）（如下图,）,图,1 FOLFOX4,、,6,、,7,方案：黄,LV,、蓝色,5-FU,桔红,奥沙利铂（单位：,mg/m,2,）,FOLFOX6、7 方案的形成,mFOLFOX6,方案,：,OXA,85,mg/m,2,IVgtt 2h d1,，,CF,4,00,mg/m,2,IVgtt d1,，,5-Fu 400mg/m,2,bolus,（,推注,）d1，,5-FU,1.2,g/m,2,civ,(持续静脉滴注)23-24h,d1-2,；,q2w,mFOLFOX6,（改良的,FOLFOX6,），现在临床上,mFOLFOX6,就是,FOLFOX4,跟,FOLFOX6,结合体，所以有人把它称作,FOLFOX4 to 6,。,mFOLFOX6 方案的形成,众所周知，奥沙利铂的毒性主要是骨髓抑制及外周神经毒性。晚期肠癌病人都是长期用药（至少,12,个周期），大剂量用奥沙利铂的毒副作用较大，很多病人不能耐受。因而,mFOLFOX6,中把奥沙利铂的剂量从标准的,FOLFOX6,每平方米,100 mg,减到了,FOLFOX4,里标准的,85 mg,，而,5-FU,的使用方法仍然保持了,FOLFOX6,的方法。,目前,NCCN,推荐,mFOLFOX6,方案是治疗结直肠癌首选方案。,一方面此方案疗效可观，病人对骨髓抑制、消化道反应等毒副作用耐受性较好；另一个方面,2,周方案的,FOLFOX,方案减少病人的住院时间及费用，患者治疗的依从性增加。,mFOLFOX6 方案的形成,以上，便是,FOLFOX,方案的前世今生。其发展过程历经多年循证医学的不断探索，其目的便是获得能达到最大疗效、最佳耐受性的合理药物剂量、配伍及给药方式。在该联合方案给药方式的探索中，系列,III,期研究的结果进一步验证,FOLFOX4,和,mFOLFOX6,方案在结直肠癌辅助和姑息治疗中的作用和安全性，因此也成为随后用于结直肠辅助和姑息治疗的标准方案。,FOLFOX1,：,L-OHP 130mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 500mg/m2 IV gtt D1,、,2,，,5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1,、,2,；,q2w L-OHP,隔周期用一次,FOLFOX2,：,L-OHP 100mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 500mg/m2 IV gtt D1,、,2,，,5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1,、,2,；,q2w,FOLFOX3,：,L-OHP 85mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 500mg/m2 IV gtt D1,、,2,，,5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1,、,2,；,q2w,FOLFOX4,：,L-OHP 85mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 200mg/m2IVgtt D1,、,2,，,5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1,、,2,，,5-FU 600mg/m2CIV D1,、,2,；,q2w,FOLFOX5,：,L-OHP 100mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 200mg/m2IVgtt D1,、,2,，,5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1,、,2,，,5-FU 600mg/m2CIV D1,、,2,；,q2w,FOLFOX6,：,L-OHP 100mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 400mg/m2 IVgtt D1,，,5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1,，,5-FU 2400-3000mg/m2CIV46h,；,q2w,FOLFOX7,：,L-OHP 130mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 400mg/m2 IVgtt D1,，,5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1,，,5-FU 2400mg/m2CIV46h,；,q2w,mFOLFOX6,：,L-OHP 85mg/m2,IVgtt 2h D1,，,CF 400mg/m2IVgtt D1,，,5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1,，,5-FU 2400mg/m2CIV46h,；,q2w,FOLFOX,方案,总结,T,Tis,原位癌,T1,侵犯黏膜下层,T2,侵犯固有肌层,T3,穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织,T4a,穿透腹膜脏层,T4b,侵犯或粘连于其他器官或结构,N,N11,3,枚区域淋巴结转移,N1a 1,枚区域淋巴结转移,N1b 2,3,枚区域淋巴结转移,N1c,浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠,/,直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移,N24,枚以上区域淋巴结转移,N2a 4,6,枚区域淋巴结转移,N2b 7,枚及更多区域淋巴结转移,M,M1a,远处转移局限于单个器官或部位（如非区域淋巴结）,M1b,远处转移分布于一个以上的器官,/,部位或腹膜转移,T,、,N,、,M,简明定义,期别,T,N,M,5,年生存率,0,Tis,N0,M0,T1,N0,M0,93.2%,T2,N0,M0,A,T3,N0,M0,84.7%,B,T4a,N0,M0,72.2%*,C,T4b,N0,M0,A,T1,2,N1/N1c,M0,83.4%,T1,N2a,M0,B,T3,4a,N1/N1c,M0,64.1%,T2,3,N2a,M0,T1,2,N2b,M0,C,T4a,N2a,M0,44.3%,T3,4a,N2b,M0,T4b,N1,2,M0,A,任何,T,任何,N,M1a,8.1%,B,任何,T,任何,N,M1b,AJCC/UICC,结直肠癌,TNM,分期（,2009,年第,7,版）及对应的,5,年生存率,谢谢！,