肿瘤免疫治疗新进展课件.ppt

,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,Confidential 2/21/2013,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,Confidential 2/21/2013,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,Confidential 2/21/2013,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,Confidential 2/21/2013,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,从,2011,年的诺贝尔医学奖说起,2011,年,10,月,3,日美国洛克菲勒大学教授,Ralph M.Steinman,因“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”奖得诺贝尔生理学或医学奖。,免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。,美国,科学,杂志将,“,肿瘤免疫疗法,”,作为,2013,年六大科学领域最值得关注的领域之一,目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过,200,项。,The U.S.National Institutes of Health.DC Vaccine,EB/OL.,2012-09-18.http;/clinicaltrials,肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑,近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于,对肿瘤生物学及免疫学原则的理解,肿瘤细胞免疫逃逸的原因：,肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性,MHC-,分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常，造成,T,细胞对肿瘤识别能力降低,肿瘤细胞,B7,家族共刺激分子表达降低，使,T,细胞识别耐受,肿瘤细胞高表达抑制性因子,肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：,PD-1,）；上调抑制性受体（如：,CTLA-4,）,肿瘤浸润调节性,T,细胞（,Treg,）和髓系抑制性细胞（,MDSC,），利用过表达免疫抑制因子和分子，削弱,T,细胞的功能或致其凋亡,Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research.2013;40(2):127-36,各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱,T,细胞免疫监视而展开,消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略,肿瘤,逃逸,促进细胞免疫,功能,强化,T,细胞识别能力,消除肿瘤细胞对,T,细胞抑制性因素,Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research.2013;40(2):127-36,细胞因子的免疫治疗进展,（非特异性免疫治疗）,PEG-IFN-2b,用于,期黑色素瘤术后辅助治疗,期临床,EORTC 18991,接受全淋巴结切除术后的,期黑色素瘤患者,（,n=1256,）,观察组,(n=629),1:1,随机,疗程,5,年（若治疗期间患者可保持,ECOG PS,评分,0-1,）,主要研究终点：,RFS,（无复发生存期）,次要研究终点：,DMFS,（无远端转移生存期）、,OS,（总生存期）、,HRQOL,（健康相关生活质量）,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,开放性、多中心、随机对照研究,PEG-IFN-2b,组（,n=627,）,诱导期：皮下注射,6,g/kg/wk,，,8,周,；维持期：,3,g/kg/wk,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,RFS,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,亚组分析,黑色素瘤,-N1,期患者,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,PEG-IFN-,-2b,辅助治疗带来的获益在,黑色素瘤,-N1,期,患者中更明显，中位,RFS,：,6.4,vs.3.7,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,亚组分析,-N1,期溃疡性黑色素瘤患者,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,亚组分析显示：,-N1,期溃疡性黑色素瘤,患者接受,PEG-IFN-,-2b,辅助治疗，,RFS,、,DMFS,、,OS,延长，具有最大获益。,PEG-IFN-2b,观察组,中位,RFS,（年）,2.7,1.7,PEG-IFN-2b,观察组,中位,MDFS,（年）,4.0,2.3,长期随访结果（中位随访时间,7.6,年）,亚组分析,-N1,期溃疡性黑色素瘤患者,Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.,PEG-IFN-2b,观察组,中位,OS,（年）,N/R,3.6,亚组分析显示：,-N1,期溃疡性黑色素瘤,患者接受,PEG-IFN-,-2b,辅助治疗，,RFS,、,DMFS,、,OS,延长，具有最大获益。,基于,EORTC 18991,随访,3.8,年的数据结果，,FDA,已于,2011,年,3,月,29,日批准,PEG-IFN-,-2b,用于,期黑色素瘤手切除后的辅助治疗。,Herndon TM et al.Oncologist.2012;17(10):1323-8.,肿瘤抗体治疗的进展,近,20,多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用,单抗名称,治疗靶点,适应症,Rituximab,Calicheamicin,Alemtuzumab,Trastuzumab,Cetuximab,Bevacizumab,Ibritumomab tiuxetan,Tositumomab,CD20,CD33,CD52,Her-2/neu,EGFR,VEGF,90,Y,标记抗,CD20,131,I,标记抗,CD20,低分化,B,淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤,急性髓样白血病,慢性,B,细胞白血病,乳腺癌,晚期结直肠癌,转移性结直肠癌,非霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体,T,细胞免疫调节的抗体治疗,解除,T,细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视,Mellman I et al.Nature.2011;480(7378):480-9.,以,CTLA-4,和,PD-1,（及,PD-L1,，细胞程序性死亡配体,1,）等为靶点，阻断抑制性信号通路，以解除,T,细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。,CTLA-4,：细胞毒性,T,淋巴细胞相关抗原,4,PD-1,：程序性细胞死亡蛋白,1,；,PD-L1,：细胞程序性死亡配体,1,CTLA-4,是,T,细胞上的一种跨膜受体，与,CD28,共同享有,B7,分子配体。,CTLA-4,与,B7,分子结合后诱导,T,细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。,PD-1,和配体分子,B7-H1,结合可以在体外导致,T,细胞死亡、抑制增殖和分泌某些细胞因子，,B7-H1,在,T,细胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在，诱导,CTL,凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制。,增加,T,细胞应答的已知多种靶点,Ipilimumab,（,CTLA-4,抗体）治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者的,期临床试验,随机、双盲、,期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的,13,个国家,125,个中心。,Ipilimumab,：,静脉滴注,3mg/kg;,gp100,：皮下注射，,2mg/kg,主要研究终点：,OS,次要研究终点：,ORR,、应答持续时间、,PFS,、安全性,Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者,显著延长总生存期达,10,个月,Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者,Ipilimumab,单药组的客观缓解率达,10.9%,疗效评估：,Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.,（月）,中位,PFS,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者,安全性分析,Weber JS et al.Cancer.2013;119(9):1675-82.,药物治疗引起的最常见不良事件是,irAE(,免疫相关不良事件,),。,研究中的,irAE,最常见的是皮肤和胃肠道症状。,2-5,度的,irAE,一般发生于诱导期（最初,12,周）。大部分的,3/4,度,irAE,可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解。诱导期的,irAE,的中位缓解时间约为,6,周（,2-4,度,irAE,）和,8,周（,3/4,度,irAE,），大部分,2-4,度,irAE,可在,12,周内得到缓解。,Ipilimumab,治疗不可手术切除的,III,期或,IV,期黑色素瘤复治患者的,期临床试验,研究总结,抗,CTLA-4,单克隆抗体,Ipilimumab,在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。,基于此项研究，,Ipilimumab,于,2011,被,FDA,批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年被,EMA,批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。,irAE,大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。,Wolchok J.Ann Oncol.2012;23 Suppl 8:viii15-21,Ipilimumab,联合,DTIC,（达卡巴嗪）治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者的,期临床试验,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,主要研究终点：,OS,次要研究终点：,PFS,、,ORR,、,DCR,、治疗缓解时间（,Time to response,）、缓解持续时间（,Duration of response,）、安全性。,Ipilimumab,：,10 mg/kg,；达卡巴嗪：,850mg/m2,国际性、随机、双盲对照,期临床试验,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者,显著改善生存,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者,有效持续时间更长,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,中位缓解持续时间,(,Duration of response,),（月）,Ipilimumab+DTIC,（,n=250,）,DTIC,(n=252),P,值,CR,16%,0.8%,PR,13.6%,9.5%,SD,18.0%,19.8%,ORR,15.2%,10.3%,P=0.09,疾病控制率,33.2%,30.2%,P=0.41,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者,安全性结果,Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab,联合,DTIC,治疗,III,期或,IV,期黑色素瘤初治患者的,期临床试验,研究总结,Ipilimumab,和,DTIC,联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。,首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。,免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。,Ipilimumab,治疗出现的,irAE,主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。,irAE,与既往报告的,Ipilimumab,期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。,Ipilimumab,联合紫杉醇,/,卡铂一线治疗晚期肺癌患者的,期临床试验,（,IIIB/IV,期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）,联合化疗方案,:175 mg/m,2,紫杉醇,+,卡铂（,AUC=6,）,q 3 weeks,Ipilimumab,：诱导 期，,10 mg/kg q 3 weeks,；维持期，,10 mg/kg q 12 weeks,，直至肿瘤进展、死亡或出现无法耐受的毒性,。,Ipilimumab,同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予,Ipilimumab,Ipilimumab,分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予,Ipilimumab,随机、双盲、国际多中心,期临床试验。,2,个队列：,130,例,ED-SCLC,初治患者，,204,例,IIIB/IV,期,NSCLC,初治患者,主要研究终点：,irPFS(,免疫相关的无进展生存期,),IPI,：,Ipilimumab,C,：化疗方案紫杉醇,/,卡铂,P,：,Placebo,Lynch TJ et al.J Clin Oncol.2012;30(17):2046-54.,Reck M et al.Ann Oncol.2013;24(1):75-83.,Ipilimumab,联合紫杉醇,/,卡铂一线治疗,IIIB/IV,期非小细胞肺癌,分段,Ipilimumab,治疗较单纯化疗显著改善,ir PFS,和,PFS,Lynch TJ et al.J Clin Oncol.2012;30(17):2046-54.,Ipilimumab,联合紫杉醇,/,卡铂一线治疗广泛期小细胞癌（,ED-SCLC,）,Ipilimumab,分段方案较单纯化疗显著提高,irPFS,Reck M et al.Ann Oncol.2013;24(1):75-83.,Ipilimumab,联合紫杉醇,/,卡铂一线治疗晚期肺癌患者的,期临床试验,研究总结,Ipilimumab,联合紫杉醇,/,卡铂分段治疗晚期,NSCLC,和广泛期小细胞癌初治患者，能够显著提高,irPFS,。,联用,Ipilimumab,与并未加重紫杉醇,/,卡铂化疗的毒性。化疗诱导的肿瘤抗原的释放能增强易普利姆玛的抗肿瘤效应。,研究中出现的,irAE,与先前报告的,Ipilimumab,研究相符。,本项,期临床试验结果支持,Ipilimumab,在肺癌患者中的进一步研究。一项,Ipilimumab,联合依托泊苷,/,顺铂治疗新诊断的,ED-SCLC,患者的,期临床研究正在进行。,Tremelimumab,（,CLTA-4,抗体）联合,IFN-2b,治疗,期黑色素瘤患者的疗效及安全性研究（,Phase,）,37,例,期黑色素瘤患者,治疗方案：,每,3,个周期（,1,个周期,=4,周）组成一个疗程,一个疗程的治疗包含：,Tremelimumab,：,15mg/kg iv.,每个疗程一次,高剂量,IFN-2b,：第,1,个周期，,20MIU/m2 iv.,5day/w;,从第,2,个周期开始，,10MIU/m2,，,3day/w 4,周，皮下注射。,治疗时间：未发生疾病进展或限制治疗的毒性，最大可接受,4,个疗程的治疗,Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.,Tremelimumab,联合,IFN-2b,治疗,期黑色素瘤患者的应答情况良好,Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.,治疗应答情况,n,%,持续时间（月）,客观缓解（,CR+PR,）,9,24%,CR,4,1430,PR,5,337,SD,14,38%,1.521,PD,12,无缓解数据,2,Tremelimumab,联合,IFN-2b,治疗,期黑色素瘤患者,有前景的,PFS,、,OS,中位,PFS,：,6.4,个月,中位,OS,：,21,个月,Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.,Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.,Tremelimumab,联合,IFN-2b,治疗,期黑色素瘤患者具有耐受性,Tremelimumab,治疗引起的自身免疫性毒性给予皮质类固醇可得到控制。,比较常见的严重不良反应包括：,腹泻,/,结肠炎、肝功能指标升高、乏力、中性粒细胞减少和抑郁,/,焦虑,Tremelimumab,联合,IFN-2b,治疗,期黑色素瘤患者（,Phase,）,研究总结,Tremelimumab,联合高剂量干扰素治疗晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在预期中，并且可控。,联合方案的不良事件发生率并不严重于既往报告的,Tremelimumab,、高剂量干扰素或者,Ipilimumab,单药治疗数据。,本联合治疗的临床疗效是具有前景的，包括,ORR,、,PFS,、,OS,。,优于既往报告的,Tremelimumab,、高剂量干扰素或者,Ipilimumab,单药治疗数据，也优于,Ipilimumab,联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的,期临床疗效结果。,需要通过一项随机研究进一步验证。,Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.,治疗性肿瘤疫苗的研究进展,接受,/,期临床试验评价的各类型肿瘤疫苗,首个被,FDA,批准的治疗性肿瘤疫苗,Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.,Sipuleucel-T,（,Provenge,）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（,CRPC,）的,期临床研究,获得,FDA,批准的关键性研究,Kantoff PW et al.N Engl J Med.2010;363(5):411-22,随机、双盲、安慰剂对照的多中心,期临床试验,纳入,512,例无症状的转移性,CRPC,患者,随机,2:1,Sipuleucel-T,组,(n=341),Sipuleucel-T,静脉滴注,Q2w 3,安慰剂组,(n=171),安慰剂 静脉滴注,Q2w 3,主要研究终点：,OS,Sipuleucel-T,显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的,OS,Kantoff PW et al.N Engl J Med.2010;363(5):411-22,Sipuleucel-T,治疗转移性前列腺癌，疾病进展时间不延长，但,OS,显著提高,4.1,个月,Sipuleucel-T,的安全性良好,不良事件发生率（,%,）,Sipuleucel-T,组报告的不良事件发生率高于安慰剂组的有：寒栗、发热、头痛、流感样症状、肌痛、高血压、多汗、腹股沟痛。,Sipuleucel-T,使用后一天内最常见的不良反应：寒栗（,51.2%,）、发热（,22.5%,）、乏力（,16.0%,）、恶心（,14.2%,）、头痛（,10.7%,）。,Kantoff PW et al.N Engl J Med.2010;363(5):411-22,PROSTVAC,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的,期临床研究,PROSTVAC,是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特异性抗原（,PSA）,的一段,DNA,编码序列。,纳入,125,例最小症状的转移性,CRPC,患者,随机,2:1,PROSTVAC-VF,组,(n=82),Days 1,14,28,56,84,112,140,用药,初始免疫：,PROSTVAC-V,（,210,8,pfu,）；随后加强免疫：,PROSTVAC-F,（,110,9,pfu,）,GM-CSF,辅助治疗：接种疫苗当天及后,3,天，,100,g,皮下注射。,安慰剂组,(n=40),空白载体及,GM-CSF,同上,主要研究终点：,PFS,43,家中心、随机、安慰剂对照,期临床研究,Kantoff PW et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1099-105.,PROSTVAC,显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的,OS,Kantoff PW et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1099-105.,PROSTVAC,治疗转移性前列腺癌，疾病进展时间不延长，但,OS,显著提高个月,8.5,个月,PROSTVAC,的安全性结果,具有良好的耐受性,Kantoff PW et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1099-105.,治疗性肿瘤疫苗提高了转移性前列腺癌患者的生存期,且耐受性很好,Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.,单纯肿瘤疫苗治疗的局限性,研究显示肿瘤疫苗显著延长患者,OS,，但对疾病进展时间无影响，这提示疫苗治疗无法减轻肿瘤负担，而是通过降低肿瘤生长率起到了延长患者的生存期的作用。,因此低肿瘤负担的患者比起肿瘤负担高的患者，接受疫苗治疗能够获得更好的结果。,Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.,治疗性肿瘤疫苗联合其他治疗是否能够提高疗效？,未来的研究方向,治疗性肿瘤疫苗与其他治疗方式联用提高疫苗疗效的机制,疫苗联合化疗可能提高总生存期的预测示意图,Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.,总结,:,肿瘤免疫治疗的时代已经到来,近年来，对宿主免疫系统与肿瘤之间复杂关系的深入理解，成功转化为了实际的临床疗效,:,术后辅助治疗：干扰素及聚乙二醇干扰素等减少术后肿瘤复发,多种晚期肿瘤：单克隆抗体如,CLTA-4,抗体、,PD-1,抗体、,PD-L1,抗体以及治疗性肿瘤疫苗等提高了晚期肿瘤患者的生存。,未来的展望：,免疫治疗与化疗、分子靶向等药物联用的多模式治疗将有巨大的发展，从而最终改善患者的临床结局。,谢谢！,