合成药物分离纯化技术PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,合成药物分离纯化技术,分离纯化的重要性,化学药物的制备包括：有机合成,+,分离纯化,后处理的影响：,“,资金支出和操作成本的的,60%-80%,都用于了分离,”，,Eckert,C.A.Chem.Eng.News 2000,79(1),26.,单质，化合物；混合物,“分开都是钱，混在一起是废物”,近几十年，无论有机合成还是分离纯化技术均取得突破性的进展,上海医药工业研究院,王其灼,先生与,孔庆春,先生,有机合成,+,分离纯化,相辅相成，相得益彰,提 示,本文仅从,应用角度,交流心得,分离前沿技术参考其他专家报告,目 录,第一部分 手性药物的拆分,1.1,动力学拆分,1.2,动态动力学拆分,1.3,优先结晶（,Conglomerate,）,1.4,相互拆分,第二部分 物以类聚,2.1,“物质是由原子组成的”,2.2,从水谈起,2.3,纳米,第三部分 各种分离技术及应用,3.1,分馏，共沸，升华,3.2,重结晶，打浆纯化,3.3,吸附分离，膜分离,第四部分 叠缩工艺,(Telescoping process),第一部分 手性药物的拆分,1.1,动力学拆分,动力学拆分：当外消旋混合物中的一种对映异构体比另一种反应更快时，就会发生动力学拆分现象。,理想状况是只有一种异构体反应而另一种不反应，结果得到,50%,原料,+50%,产物,哈佛大学,Prof.Jacobsen,环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况,环氧氯丙烷水解拆分,Salen-Co(III):N,N,-bis-(Salicylaldehydoethylenediamine),手性环氧氯丙烷用途,L-,肉碱,(L-Carnitine,),Lonza,公司采用全细胞生物催化工艺生产,L-Carnitine,但事实上成本比不过环氧氯丙烷水解法,阿托伐他汀钙,(Atorvastatin),洪华斌，蒋成君，,中国医药工业杂志，,2009,，,40,（,7,）：,486,Neal G.Anderson,著，胡文浩，郜志农译，,实用有机合成工艺研发手册,，,55,页,11,12,美国施贵宝前资深专家,Neal G.Anderson,13,手性环氧氯丙烷其它用途,利伐沙班,利奈唑胺,利奈唑胺,路线以,S-(+),环氧氯丙烷,作为手性源，合成利奈唑胺，终产品对映异构体含量,0.1%,。,此路线与原路线相比，避免了使用,丁基锂、叠氮化钠,等危险试剂，及,超低温,等苛刻的反应条件，革除了,Pd/C,催化氢化,。,路线具有自主知识产权，,已申请中国专利和,PCT,专利,。,化合物专利,WO9507271,（,1993.9.9,）！,原研路线,S-(+),环氧氯丙烷,新设计路线,15,1.1,Jacobsen,末端环氧水解,优点：反应收率高，手性纯度好,缺点：浪费50%,1.2,动态动力学拆分,（,dynamic kinetic resolution,DKR,）,在动力学拆分同时，使底物在发生反应前进行快速差向异构化（,epimerization,）,从理论上讲，可以使外消旋混合物定量地转化为单一立体构型的产物,“,暗渡陈仓,”,成功实例：麻黄碱、伪麻黄碱,Pseudoephedrine,Ephedrine,成功实例：麻黄碱合成,发明两项新技术,:(1),动态动力学拆分,(2),不对称还原,已投入,500,吨,/,年工业生产,成功实例：麻黄碱合成,原料成本,200,多元,/,公斤！,社会效益,维护草原生态，防止草原沙化,滥采滥挖麻黄草是沙尘暴的重要成因之一,社会效益：毒品管制,Pseudoephedrine,Ephedrine,周后元院士,24,1.3,优先结晶,（,Conglomerate,）,不需要任何拆分剂？,酒石酸铵钠（,Pasteur,）,酒石酸铵钠,(Sodium Ammonium Tartrate),1848,年，巴斯德（,Pasteur,）从外消旋混合物中分离了,(+)-/(-)-,酒石酸铵钠的晶体,借助放大镜，,Pasteur,用镊子把不同的晶体分开。随后他又发现，这对不同形态晶体的溶液能旋转偏振光的平面：一种溶液使偏振光向右旋转，另一种溶液使偏振光向左旋转。,老概念新用途,Conglomerate,Conglomerate,原意：砾岩，砾石,在化学领域的含义：能形成两个对映体低共熔混合物晶体的等摩尔机械混合物（,racemic mixture,）,词汇辨析,compound,，,mixture,这两个名词均有,“,复合物,”,之意,compound,指由两种或两种以上的物质结合在一起，发生化学变化而成的复合物、化学物。,mixture,指把多种东西混合在一起，组成的东西未起化学变化。,晶体外消旋体的三种类型,外消旋体,（外消旋混合物，,racemic mixture,或,conglomerate),真外消旋体,（外消旋化合物，,racemic compound),假外消旋体,（,pseudoracemate),Conglomerate,Racemic,compound,Pseudoracemate,Racemate,Physical mixture of,Pure enantiomeric,crystals,One phase crystalline,Additional compound,Solid,solution,31,R,(+),(-),R,(+),(-),T,(a)conglomerate,(b),外消旋化合物,审查二元相图是辨别外消旋体类型最简单的方法之一,熔点二元相图,(,Binary Phase Diagram,缩写,BPD,),Conglomerate,外消旋混合物,Racemic compound,外消旋化合物,Pseudoracemate,外消旋固体溶液,绘制方法,：,1.,配置不同比例的固体混合物,2.,加热至均相，降温，观察记录开始析晶温度和停止析晶温度。,3.,绘制相图，对照基本相图,经验：熔点相差,25,度以上！,2025/12/11 周四,33,为什么关注,conglomerate,Conglomerate,具有自发拆分性质,拆分可不使用手性试剂或对映选择性色谱柱,Conglomerate,占手性有机固体的,5%10%,即使一个特定外消旋体不以,conglomerate,结晶，它还有可能经过衍生化后转化为,conglomerate,；,例如：大多数氨基酸不是,conglomerate,，但其衍生物是。丙氨酸、色氨酸、亮氨酸的苯磺酸盐是,conglomerate,；组氨酸的盐酸盐是,conglomerate,优先结晶只适用于是,conglomerate,的物质：,氯霉素,优先结晶法,(,氯霉素,),进一步的问题？,(,+,)-,有机碱,能否用,(,+,)-,有机酸,拆分？,1.4,相互拆分,作用机制：,抑制细菌细胞壁的早期合成，与细菌细胞壁的基质-肽聚糖合成的催化酶（磷酸烯醇丙酮酸转移酶）呈不可逆性结合，从而阻断了细菌细胞壁合成的第一步，导致细菌死亡。,主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。,磷霉素,磷霉素和,-,苯乙胺相互拆分,Fr 1971,2066720;,(CA 1972,77,:34699q),王其灼著,九秩回眸,-,科研集,，,p52,如磷霉素,(phosphonomycin),和,-,苯乙胺就可以用相互拆分工艺，国内已用于生产,(,R,R,)(,S,S,)(,R,S,)(,S,R,),1,，,R,与,R,，,S,与,S,喜欢聚在一起,2,，,(,R,R,),和,(,S,S,),符合,conglomerate,的性质，可以诱导结晶,一次性获得四个光学异构体！,琢磨其中的道理,我们可以把有机酸,有机碱当成一个,compound,也可以把有机物,结晶水或有机物,结晶溶剂当成一个,compound,推论（假设）：凡是能拆分开的手性化合物，当符合,conglomerate,的性质？！,可以通过结晶手段提高光学纯度,!,第二部分 物以类聚的性质,熵增，反熵增原理？,不对称放大？（手性来源？生命起源）,物以类聚（铁矿石、钻石、稀土,),拓展：,宇宙大爆炸理论（质子中子电子排列组合、元素的化合）,恒星 行星 卫星,地球，月亮,大地，空气（氮气 氧气 二氧化碳,），海洋,二氧化硅 矿石（铁 稀土 金刚石 石油？煤炭？）,五大洲，板块理论。地震，温泉，地下河流,生命 碳 手性 氨基酸 糖 核苷酸,2.1,“物质是由原子组成的”,费曼物理学讲义,-,理查德费曼,所有的物体都是用原子,(atoms),构成的,Atoms,原子，分子或其他构成物体的最小单位,原子，不可分割的最小单位,2.2,从水谈起,水是生命之源,道家：上善若水！,问题,:,观察一瓶矿泉水，您看到什么？想到什么？,一瓶矿泉水,水能保持一定的体积而并不散开，因为它的分子彼此吸引。,粒子为“粘在一起”的，它们彼此吸引着，这个被那个拉住等等，可以说，整个一群“胶合在一起,，,挤来挤去，互相碰撞,”,空气中有少量水分子，水中有各种气体分子,压力，浮力,水？,动能和温度,温度降低,费曼物理学,结冰，晶体，晶格能,结晶热,晶型，晶形,堆密度,结晶与溶解,重结晶，溶解度理论,（两种物质在溶剂中的行为各管各，饱和后才会析出）,结晶与溶解达到平衡,海水结冰是咸还是淡？,海水中结冰,？,结晶提纯产品纯度！,含盐量越来越大,打浆纯化,结晶溶剂，结晶水,冷冻结冰除溶剂中水分,水,升温,沸腾,沸点：液体的饱和蒸气压与外界,压强,相等时的温度,液体的沸点跟外部压强有关。当液体所受的压强增大时，它的沸点升高,高原气压低（低气压、湿度大，人不舒服）,在相同的大气压下，液体不同沸点亦不相同。这是因为,饱和汽压,和液体种类有关,液体中含有,溶质,后它的沸点要比纯净的液体高,，这是由于存在溶质后，液体分子之间的引力增加了，液体不易汽化，饱和汽压也较小。要使饱和汽压与大气压相同，必须提高沸点,前提是溶质不挥发！,2.3,纳米,化学反应实在分子层面进行,选择性 溶剂效应,分离纯化也应从分子层面理解,“纳米”概念,2.3,纳米,1mol,水，,18,克，,18mL=18*10-6,立方米,6.02,1023,个,H2O,分子,1,立方米,=3*1028,个水分子,1nm=10-9,米,1,立方米,=1027,立方纳米,1,立方纳米有,30,个水分子,2.3,纳米,4A,分子筛,0.4nm,，,0.4,0.4,0.4=0.064,立方纳米,1,立方纳米,15.6,小孔,（,1,立方纳米有,30,个水分子,，前述）,水分子直径,4A,，实际,3.2A,分子筛除水,药物分子数量巨大！,药物分子与靶点结合的选择性,第三部分 各种分离技术及应用,3.1,分馏，共沸，升华,3.2,重结晶，打浆纯化,3.3,吸附分离，膜分离,1,，减压分馏去除杂质,(,美金刚,),1,3-,二甲基金刚烷,(,蒸馏前粗品,),1,3-,二甲基金刚烷,(,主馏分,),美金刚,三批试生产数据,批号,投料,(Kg),粗品含量（,GC,%,）,1,3-,二甲基金刚烷,主馏分含量（,GC,%,）,*,制成美金刚含量（,GC,%,）,#,1,61,81.36,99.12,99.85,2,62,82.56,99.37,99.87,3,68,81.40,99.42,99.86,#,单个杂质,99.5%,，单一杂质,0.1%,膜分离,可能具有革命性变化的分离技术,微滤、超滤、纳滤、反渗透、电渗析,酒精生产新法（膜分离）,采用,膜分离,：根据酵母的不同，乙醇的浓度限制在,6%-20%,之间，如果发酵过程中乙醇不断被除去，给定的一批酵母就可以产生更多的乙醇，可以降低乙醇的成本而使之与汽油相比更有竞争力。,废物利用：美国国家能源实验室，由酵单胞菌将,农业废物和锯屑,转化为乙醇，预计将使乙醇的价格从,1.20,美元,/,加仑降至,0.70,美元,/,加仑（折合人民币,1.6,元,/,公斤,）,膜分离,含水酒精中水，但膜较贵，,14,万元,/,平方米,（发展方向）,第四部分 叠缩工艺,（尤其后处理简化）,Telescope,，望远镜,Telescopic,套筒的；套管的；伸缩的,Telescoping process,叠缩工艺,压缩的后处理,综述,2,：“,叠缩工艺在制药工艺优化中的应用,”,Telescoping process,将后处理动作分解步 很多，需要很多设备,需要合并，简化,有大量工艺改进的机会,Telescoping process(Telescoped process),叠缩工,艺,是科研人员有意识有计划的工艺优化，是工艺研发中常用的手段，即,直接将未经纯化后处理的粗产物投入下一步反应，经过数步免除纯化过程后才经分离纯化,而获取高纯度的产物。,叠缩工艺意味着,将数步反应作为一个系统总体考虑，就是在工艺过程中避免不必要的纯化，删繁就简，经过一连串的简单操作得到预期产物,后处理可能包括：,淬灭,调节PH,沉淀副产物,活性炭处理,过滤（回收试剂并除去杂质）,萃取,置换溶剂,浓缩,研磨过滤,去离子化,蒸馏产物,共沸清除,最佳的后处理包括,：,最少的步骤,最少的反应釜,最小的萃取次数,最小的萃取用溶剂量（升温？）,提示：尽量追求简易中见精妙，而非过分简化的工艺。,最佳的后处理：滤出产物。,Telescoping process,（叠缩工艺）的研发策略,要恰到好处地实施叠缩工艺优化，重要的一点是要获取产物、原料以及副产物在不同溶剂中的溶解度数据，以及它们在重结晶、打浆、成盐、水洗、碱洗、酸洗中含量的变更,有了这方面的实验数据，工艺的优化和改进就能做到事半功倍，多快好省,Bristol-Myers Squibb,的,bottom-up,的工艺研发策略,：,平行结晶技术,叠缩工艺的研发策略,缬沙坦（,Valsartan),Dr.Reddys,总收率为,58%,纯度为,99.9%,卡托普利原工艺,卡托普利新工艺,结晶水,谢美华,宁奇 巯甲丙脯酸基中间体,D-3-,乙酰硫基,-2-,甲基丙酰,-,脯氨酸的制备方法，,ZL 89108856,申请日,1989-11-24,叠缩工艺的一些规律,在下面几种情形下可考虑叠缩工艺,：,1.,反应进行得干净彻底，产物的产率及纯度很高，无需进一步分离纯化；,2.,产物为液体，纯化分离不易，且杂质副产物也多为液体；,3.,产物不稳定，如怕光、怕热、怕氧等，或容易降解；,4.,产物为固体，易纯化分离，且杂质副产物多为液体；,5.,杂质对下一步的影响在可控范围，或杂质的物理化学性质使其在后续反应中极易除去；,6.,产物或副产物物理化学性质尤其是溶解度差别很大，一般的过滤或吸附能将其一迅速分离出来；,7.,产物对酸或碱以及水的后处理极为敏感，容易分解；,8.,反应的产物或杂质是有机胺或有机羧酸，可通过成盐而避免不必要的分离纯化。,原始,工艺向叠缩工艺的转化,1,：将单元反应做精做细，对毎步反应的杂质能有效控制；,2,：对各步反应的中间体，主要杂质在不同溶剂中的溶解度进行深入认真的研究；,3,：通过试剂的配比，可求液体试剂过量而追求固体反应物的最大转化；,4,：利用结构中的酸碱基团，通过碱洗酸洗萃取和成盐等方式进行一般性处理；,5,：选择合适的步骤进行叠缩工艺研究（一般为前面几步反应，离,API,尚远），并比较杂质档案，做到杂质可知可控可除,6,：了解杂质对下游反应的影响，有否新杂质产生以及易除否,7,：尽量采用单一溶剂，减少溶剂所带来的副反应和新杂质。,8,：,利用各种中控手段（,HPLC,，,GC,，在线红外等）跟踪并控制反应进程，得出各种物质的总量和浓度，为后续反应各试剂的配比提供依据。,工艺改进的理念,-,回到简单,用最简单的办法、最小的代价达到目的,“对于放大生产来说，简洁才是典雅的艺术。”,-Neal G.Anderson,100,工艺改进理念,理想的化学工艺就应该简单到连仅有一条胳膊的操作员都能做到，,简单,到把反应物倒到一个浴缸里，然后就可以在排水管里收集纯的产品。,约翰,康福思,技术集成,反应过程与分离过程集成,分离过程与分离过程耦合、集成,小 结,化学反应：原子改变其组合关系，形成新的分子,在分子层面进行,分离纯化技术也是如此,应从分子层面理解化学反应和分离纯化,谨以此文敬献周后元老师,谢谢！,张福利 研究员,zhang.fuli,13916607640,总结,液体分离：蒸馏，膜分离，萃取,固体分离：结晶，硅胶、树脂分离,结晶纯化产品由于形成晶格，效果好,联想,生病后服用药物,药物分子数量巨大！,药物分子与靶点结合,选择性？毒性,固体状态,结合牢固程度,费曼物理学,蒸馏，分馏,减压分馏，分子蒸馏（短程蒸馏）,案例见第三部分,共沸,：二元共沸，三元共沸（两分子甚至三分子合在一起）,2.3,纳米，肉眼可见晶体包含的分子数量庞大,18,克水（,6.02,1023,个,H2O,分子,）,602,000,000,000,000,000,000,000,地球,60,亿人,6,000,000,000,18ng,（,10-9,克）水有,100,，,000,个地球人数的水分子,