药物临床试验.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物临床试验研究,许重远,南方医院国家药物临床试验机构,1,临床试验（Clinical trial),指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。,2,临床研究分期,I期：,新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力学研究、生物利用度测定。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药方案。,II期：,对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察。通过随机对照临床试验，对新药的安全有效性作出确切评价。,3,临床研究分期,III,期：,扩大临床试验，在全国或国际范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应证、不良反应、药物相互作用进行评价。,IV,期：,在新药投产以后进行，为上市后临床试验或称为上市后药物监察（,Postmarking Surveillance PMS,）。,目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察。着重于新药的不良反应监察（,Adverse Drug Reaction Surveillance ADRS,）,.,4,如何进行临床试验,1新药临床试验必须有药政管理当局(SFDA,State food&Drug Administration)的批件。,2应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范(ICHGCP)。,3伦理道德方面的考虑。,4学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。,5制定临床试验方案(protocol)与临床试验标准操作规程(SOP)。,6建立确定临床试验质量的质控组织系统。,(三)S-3,5,新药临床试验中要求遵循执行的伦理原则和指导原则：,1.赫尔辛基宣言,2.中华人民共和国新药审批办法：,3.中国GCP,指导原则:,4.WHO GCP指导原则,5.ICHGCP指导原则,6.新药(西药)临床研究指导原则,7.新药(西药)临床前研究指导原则,(三)S-4,6,新药I期临床试验,新药人体试验的起始阶段,9,I期临床试验的内容,1.药物耐受性试验 Tolerance Study,2.药代动力学研究 Pharmacokinetic Study,10,药物耐受性试验,1 药物人体试验最初阶段,2 健康人体内进行,3 确定人体对药物的耐受情况,4 从绝对安全的初始剂量开始,包括单次给药耐受性试验和连续给药耐受性试验。,11,药代动力学研究,1 健康人体内进行,2 测定药物在血、尿以及其他组织的浓度,包括单次给药和连续给药药代动力学研究。,4 如为全新口服制剂，应进行进食对药物吸收影 响的研究,5 如为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究,12,新药期或,期临床试验阶段的药代动力学研究,在相应病人体内的药代动力学研究，包括单次给药和多次给药,新药特殊药代动力学研究（包括肝、肾功能受损，老年人等因素对药代动力学的影响）；特殊人群的药代动力学研究及人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究等,13,1 在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性。,2 对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为II 期临床试验提出合理的试验方案。,目的,14,I期临床试验工作程序,1,接到药政管理当局(SDA)下达的批件,2签订合同,3阅读有关资料及文献，选择、组织试验研 究小组,4计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量,5制定、讨论、确定I期临床试验方案,6试验方案呈报伦理委员会审批,15,I期临床试验工作程序(续1),7I期试验前准备工作：,筛选志愿受试者,准备知情同意书,准备记录表格与试验流程图,血药浓度监测方法标准化考核,I期病房准备（监护、急救、观察等）,16,I期临床试验工作程序(续2),8 I期试验方案伦理委员会批准后，制定试 验进度计划,9 试验前受试者签署知情同意书,10.筛选志愿者,11受试者随机分组,12.按照试验方案与进度计划进行I期临床试 验,14数据处理、统计分析,15总结报告,17,试验方案（Protocol）,叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。,18,I期临床试验方案,1单次给药耐受性试验方案,2单次给药药代动力学交叉试验方案,3连续给药耐受性试验与药代动力学试验方案,19,I期临床试验方案,1首页：,项目名称，研究者姓名，单位，申办者负责人姓名，单位。,2简介：,试验药物中文名，国际非专利药名(International Non-proprietary Name of Pharmaceutical Substances,INN)，结构式，化学名，分子式，分子量，理化性质，药理作用。作用机制，临床前药理、毒理研究结果摘要(如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果)。,3研究目的：,在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性。,20,I 期临床试验方案,4试验样品：,样品名称，代号，制剂与规格，制剂制备单位，制备日期，批号，有效期，药检部门检验人用合格报告，给药途径，贮存条件，数量(剂量总数，制剂总数)。,5受试者选择：,志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准(根据各类具体药物制定)，入选人数名，姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族(可列表)。I期试验受试者常选用男性青年学生。,6受试者签署知情同意书,21,I期临床试验方案,7伦理委员会报批：,I期临床试验方案包括(1)、(2)、(3)三个试验方案，需分别报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始进行试验。,8 试验设计与方法,(1)单次给药耐受性试验,(2)单次给药药代动力学试验,(3)连续给药药代动力学与耐受性试验,以上三个方案具体设计与试验方法见各个具体方案。,22,I期临床试验方案,9 观察指标：,体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明。,10数据处理统计分析：,事先规定数据处理方法，确定正常值范围和异常值确定标准，统计分析方法及负责进行统计的单位等。,11总结报告：,规定试验周期，总结报告完成日期。,12末页：,试验地点、资料保存者、研究者与申办者签名。,23,I期临床试验方案(1),-,单次给药耐受性试验方案,单次给药耐受性试验方案内容17，1012，见I期临床试验方案,24,单次给药耐受性试验方案(续1),8试验设计与方法：,(1)开放试验或盲法试验,一般采用无对照开放试验。耐受性试验中当主要反应缺乏客观指标或不易判定与药物关系时，常采用双盲法对照试验，以判定所出现的反应与试验药的相关性,。,25,单次给药耐受性试验方案(续2),(2)剂量分组：,常设5个单次给药剂量组。与临床剂量接近的3个剂量组每组810人，最小剂量组与最大剂量组每组56人。由小剂量组开始，逐组进行单次给药耐受性试验，在确定前一个剂量安全耐受的前提下，开始下一个较大的剂量。每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验中进行剂量递增试验,。,26,单次给药耐受性试验方案(续3),(4)最大剂量的确定：,试验前应确定最大剂量组(相当于或略高于常用临床剂量的高限)。当最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。当最大剂量尚未达到，已出现与药物有关的不良反应，亦应结束试验。,27,最大剂量估计,同类药物或结构相近药物的单次最大剂量,动物长毒试验致中毒症状或脏器可逆性损害剂量的,1/10,动物长毒试验中最大耐受量的,1/51/2,28,单次给药耐受性试验方案(续4),（5）试验方法,1.试验前必须对试验药物可能出现的不良反应应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。准备好试验流程图与记录表。,2.受试者于试验前一定时间内进行体检，作心电图、脑电图检查、神经科、眼科检查，进行血液学、血生化检查及尿液分析。所有检查方法均应符合标准化要求。,29,单次给药耐受性试验方案(续5),3.受试者于试验前签署知情同意书。,4.试验方案应于试验前已获得伦理委员会批准。,5.受试者应于试验前一日入住I期试验病房，晚餐后禁食12小时，试验日早上8：00空腹用药，服药后2小时给予标准早餐，服药后按规定时间观察主观症状与客观体征，服药后24小时做全面体检及各项检查与试验前相同，根据药物半衰期的长短与审评要求确定试验后不同时间的检查次数与检查项目。受试者一般于试验后24小时完成各次检查后，方可离开I期病房。,30,单次给药耐受性试验方案(续6),31,单次给药耐受性试验方案,32,I期临床试验方案(2),-单次给药药代动力学研究方案,单次给药药代动力学研究方案内容1-7，10，12，见I期临床试验方案,33,单次给药药代动力学研究方案(续1),8.试验设计与试验方法,(1)剂量选择,选择耐受性试验中全组受试者均能耐受高、中、低三个剂量，其中，中剂量应与临床单次剂量相同或相近，三个剂量之间应呈等比或等差关系，以便观察不同剂量的血药浓度是否呈线性关系。,34,单次给药药代动力学研究方案(续2),(2)受试者人数与试验设计：,选择符合入选标准的,812,名健康男性青年志愿受试者，,筛选前,签署知情同意书，试验设计采用三向交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者，每次试验时分别接受不同剂量的试验药，三次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三种剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期。,35,自身交叉拉丁方设计举例(高、中、低三剂量药代动力学研究),36,单次给药药代动力学研究方案(续3),(3)生物样本分离与测试方法：,首选的分离测试方法为HPLC法，紫外光测定，其它常用的分离方法为GC、TLC、气质联用、液质联用，常用的测定方法除紫外分光外，也用荧光，可见光等,应写明HPLC与/或生物法具体测试方法，与测试条件，及所用的仪器名称及型号，生产厂与出厂日期。,(4）药代动力学测定方法的标准化与质控,37,药代动力学测定方法标准化与质控,精确度,(Precision),，,日内差,RSD,应,15%,，在,LOQ,附近最好,20%,。,重复性,(Reproducibility),，,日间差,RSD,应,15%,在,LOQ,附近最好,20%,。,灵敏度,(Sensitivity),要求能测出,3,5,个半衰期后的血药浓度，或能检测出,1/10-1/20,Cmax,浓度；,确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系,S,形线的直线范围内，并能达到精确度考核要求,38,药代动力学测定方法标准化与质控,回收率,(Recovery)在所测标准曲线浓度范围内，药物自生物样品中的回收率应不低于70。提取回收率（绝对回收率），一般应高于50,特异性,(Specificity)应证明所测药物为原形药或其代谢物。,39,药代动力学测定方法标准化与质控,标准曲线,不同生物样品应制备各自的标准曲线，每条标准曲线应至少由5个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推。标准曲线不包括零点。提供标准曲线的线性方程和相关系数，一般相关系数为0.95。,相关系数,(Correlation Coefficient),40,药代动力学测定方法标准化与质控,样品稳定性,对保存在冷冻或室温条件下以及冻结融化过程中的样品应进行稳定性考查。,方法学质控,在测定生物样品中药物浓度时应进行质量控制。在每批样品测定时应同时制备空白、低、中、高4份质控（标准浓度）管和制备标准曲线。,41,单次给药药代动力学研究方案(续4),(5)药代动力学参数测定与数据处理,血药浓度测定。血管外给药的三个时相为：吸收相、平衡相、消除相：静脉给药的三个时相为：分布相、平衡相、消除相。取血的时间点一般为：分布相或吸收相取34点，平衡相取23点，消除相46点，共计913点。,尿中浓度测定与尿中排出百分率。根据不同时间段尿样本测定结果计算尿中累积排出百分率。,药时曲线与数据处理 应提出药时曲线的数学表达式，并计算药代动力学参数。呈线性的房室模型，应按照SDA,新药审批规定要求，提供不同给药途经的新药药代动力学各项参数,。,42,单次给药药代动力学研究方案(续5),9.观察指标,健康男性青年志愿受试者试验前作健康筛选检查，全部观察指标同耐受性试验。,试验后(停药后24小时)各项观察指标原则上同试验前。,指标观察项目多少与试验药物的新药类别有关。非一类药物，监测指标可适当减少。应在试验前，由申办者与研究者共同商定。明确地在药代动力学试验方案中写明。,43,单次给药药代动力学研究方案(续6),10.总结报告：,药代动力学研究报告，应提供：,研究设计与研究方法,测试方法及条件，包括所用仪器型号,方法学的标准化考核结果,每个受试者给药后各时间点血浓度，各时间段尿浓度与尿中累积排出百分率，各个剂量组每个时间点血浓度均数,标准差，药时曲线图，并比较曲线拟合计算值与实测值的符合程度，提供各个药代动力学参数值。,对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对II期临床试验方案提出建议。,44,I期临床试验方案(3),-连续给药药代动力学与耐受性试验方案,连续给药药代动力学与耐受性试验方案中，内容17，1112见I期临床试验方案。,45,连续给药药代动力学与耐受性试验方案(续1),8,试验设计与试验方法,(1)选择812名健康志愿受试者。健康筛选与检查观察项目同单次给药耐受性试验。,于筛选前受试者签署知情同意书。,试验方案获得伦理委员会批准后开始进行试验。,事先准备好试验流程图与观察记录表。,(2)受试者于给药前24小时内，给药后24小时，给药后72小时(第四天)，及给药7天后(第8天，即停药后24小时)进行全部检查，包括症状、体检、神经科、眼科检查、心电图、脑电图检查，血生化检查，血液学检查与尿液分析。,46,连续给药试验方案(续2),(3)试验药物剂量：采用期临床试验拟订的一种治疗剂量。并根据单次给药药代动力学参数中的消除半衰期和期临床试验给药方案中制订的服药间歇和给药日数,(4)达稳态后应连续测定三天的谷浓度,稳态后根据药物半衰期和分布特性在不同时间点采取血药浓度,47,连续给药试验方案(续3),(4)全部受试者按试验方案要求，于试验前1日入住I期病房，接受给药前24小时内各项检查。晚餐后禁食12小时，试验第1日上午8：00空腹给药，每日1次给药或每日2次，间隔12小时，连续给药。,(5)耐受性试验观察指标同单次给药耐受性试验。药代动力学血药浓度与尿中浓度测试方法与单次给药药代动力学中测试方法相同。,48,药代动力学与生物等效性,Pharmacokinetics,Bioequivalanece,49,药代动力学,（Pharmacokinetics）,定义,:应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）、排泄等过程的速度规律（时间过程）的科学。,l,研究药物在体内的动态规律。,l,研究体内对药物的作用,l,研究药物浓度与时间的变化规律 C-T,50,药代动力学研究范围,包括,l,吸收（absorption）,l,分布(distribution),l,代谢(metabolism or biotransformation),l,排泄(excretion),l,蛋白结合率(protein binding rates),51,生物等效性与生物利用度,生物等效性,（bioequivalanece）：,一种药物的不同剂型在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。,生物利用度（bioavailability）：,一种药物或制剂吸收进入血液的速度和程度。分为相对生物利用度和绝对生物利用度。对口服药物它描述药物由胃肠道吸收经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分数。,52,生物等效性与生物利用度意义,生物利用度,是反映药物内在质量的重要指标。,生物等效性,是保证含有同一药物不同制剂质量一致性的主要依据。,相对生物利用度,=,检 验 品 的 A U C,相同剂量参比标准品的AUC,绝对生物利用度,=,检 验 品 的 A U C,相同剂量静注品的AUC,53,II期临床试验,Phase II Clinical Trial,随机双盲对照临床试验,Double-blind Randomized Controlled Clinical Trial,(三)S-0,54,II期临床试验目的,确定试验样品是否安全有效,与对照要比较治疗价值,确定适应症,找出最佳治疗方案：剂量、次数、途径等,评价不良反应和危险性，提供防治措施,55,临床试验设计的“四性”原则,代表性（Representativeness）：指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样应符合总体规律这一原则。,重复性（Replication）：是要求试验结果准确可靠，经得起重复验证。,随机性（Randomization）：是要求试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。,合理性（Rationality）：指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。,56,临床试验设计考虑的内容,1对照试验(controlled clinical trial),2随机化(randomization),3盲法试验(blind trial technique),4安慰剂(placebo),5病例选择标准(inclusion criteria),6病例淘汰标准(exclusion criteria),7剂量与给药方法(dosage and administration),(三)S-6,57,临床试验设计(续),8 药效评价(assessment of responses),9 不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions),10病人签署知情同意书(informed consent),11病人依从性(patient compliance),12病例数估计(assessment of trial size),13病例记录表(case reporting forms,CRF),14数据处理(data management),15统计分析(statistical analysis),16终止试验(termination of trial),17试验总结报告(final report),(三)S-7,58,临床试验方案(Protocol),1试验项目标题和试验药品简要介绍,2试验目的与立题理由,3试验地点，研究者单位,姓名，地址及职务。,4主办者单位，主办者姓名，地址及职务。,5试验设计：包括试验类型的对照试验或开放试验，平行对照或交叉试验采用双盲或单盲，以及随机化方法与步骤等。,6说明试验对象包括受试者入选、不入选与淘汰标准，病例收集过程及分配方法及根据审评规定、统计学与专业要求确定所需受试病例数。,(三)S-8,59,临床试验方案(续1),7 根据药效学、药代动力学研究结果与量效关系，制定试验药与对照药给药途径、剂量、给药次数和疗程，并说明试验药与对照药品来源，批号与有效期。,8 给药前、给药期及停药后疗效观察指标包括实验室检测项目及其他特殊检查。,9 疗效评价标准及评价方法，随访措施，中途停药标准及试验终止的指针。,10不良反应评定标准，检测与记录方法，严重不良反应报告办法及处理措施。,11受试病例编号(病例序号)，随机号，随机数字表，治疗检查流程表，病例报告表(CRF)及其保存地点与保存条件等。在紧急情况下随机编码由何人破码的规定。,(三)S-9,60,临床试验方案(续2),12有关促使患者按处方服药的依从性措施,13为获得受试者知情同意书，应给予受试者有关试验药物与试验情况的信息。,14对参加试验的工作人员的指导，如向试验人员说明有关试验的方法及有关所用药物与服药方法。,15评价结果的方法(如统计方法)及病人(受试者)退出试验的方法均应加以说明。,16试验的时间安排、进度与完成日期,17对试验病例的医疗护理作出规定,18与本项试验方案有关文献，并附随机表，病例报告表。,19申办者与研究者签名。,(三)S-10,61,2对照试验的类型,平行对照试验,交叉对照试验,62,对照试验类型,(三)S-21,63,自身交叉拉丁方设计举例(高、中、低三剂量药代动力学研究),(三)S-22,64,（1）平行对照试验适用情况：,1,）一个疗程可能治愈的疾病。,2,）疗程需要较长。,3,）后一种治疗药物的效应如在第一种药物治疗之后给药会因此而有所不同。,4,）有多种治疗药物需要比较时。,5,）试验所需的病例来源不困难。,6,）有足够的研究力量与研究条件。,65,2）交叉对照试验适用情况：,1,）每种药物的药效都是短期或短暂的。,2,）延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别。,3,）所设计的交叉试验不致因先后二次或多次疗程而过量。,4,）所用交叉设计无顺序影响，或虽有顺序影响，但通过交叉试验，这种顺序效应能得到平衡。,66,随机化(Randomization),对照试验中各组病例的分配必须实行随机化,随机化目的：,1.试验对象均匀分配,2.排除分配误差,(三)S-23,67,随机化方法：,掷币法,随机数字表,区组随机化,区组随机表,(三)S-24,68,盲法试验Blind trial technique,双盲法试验,Double blind trial technique,单盲法试验,Singleblindtrial technique,双盲、双模拟法试验,Double-blind，double-dummy trial technique,(三)S-31,69,盲法试验准备工作,1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。,2.编随机表,盲底分别2个信封，有试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后全部病例报告表(CRF)验收后启盲(或总结后启盲)。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。,3.药盒上编号(病人序号),4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项,5.由确保受试者安全的措施,。,(三)S-32,70,双盲法和双盲双模拟法示意图,双盲法,双盲双模拟法,A,药,B,药,A,药,B,药,试验药 1,A,药安慰剂,对照药 2,B,药安慰剂,服A,药组：,(A,试验药，B安慰剂 14),服B,药组：,(B,试验药，A安慰剂 23),3,4,(三)S-33,71,安慰剂在药物评价中的作用,1.安慰剂（placebo）:没有任何活性药物成分,2.安慰剂效应(placebo effect),(1)安慰剂的药理效应,剂量效应相关性,镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%,(2)安慰剂的不良反应,剂量效应相关性,72,安妥明Clofibrate不良反应(恶心)对照研究,(三)S-29,73,3.安慰剂在药物评价中的作用,(1)排除非药物因素的作用，降低假阳性,(2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性,(3)排除精神作用在治疗中的作用,(4)排除疾病本身的自发变化,(三)S-28,74,4.,使用安慰剂对照的注意事项,(1),应在有经验临床药理医生与,/,或有经验临床医生指导下进行。,(2),试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。,(3),在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。,(4),参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。,75,Karch与Lasagna提出不良反应判定标准,肯定有关,(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药物浓度；,(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；,(3)该反应在停药后改善，重复给药又再现。,很可能有关,(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；,(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；,(3)停药后该反应得到改善；,(4)病人的临床状态不能合理解释该反应。,可能有关,(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；,(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；,(3)病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反 应。,不大可能有关,不符合上述标准的任何反应。,(三)S-34,76,不良反应与药物之间关系的判定标准,(三)S-36,77,药物不良反应主观症状评价方法,(三)S-37,78,临床试验标准操作规程(SOP),试验前,一、试验前需得到国家药品监督管理局同意进行临床试验的批文。,二、要求申请临床试验单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。,三、复习文献(同时考虑我单位目前所承担的任务、该试验要求完成日期来确定是否同意接受此项临床试验)。,四、与申请临床试验单位签订合同,五、与申请临床试验单位(申办者)讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并签署试验方案。,六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。,七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，包括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。,(三)S-39,79,临床试验SOP(续1),试验前：,八、确定协作单位,参加本项II期临床试验单位应具备下列条件：,1)有符合GCP资格要求的临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学基本知识及研究技能。,2)具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。,3)参加试验的医师符合GCP的资格要求。,4)该单位在国内具有一定的影响、水平。,5)有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。,九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、GCP,指导原则及有关药政规定。,十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录厂方监视员的姓名、单位、电话(24小时均可找到的电话)，以便有严重不良反应发生时24小时内报告厂方。,十一、准备临床试验的SOP、流程图。,(三)S-40,80,临床试验SOP(续2),试验前：,十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量是否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及安全性。,十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。,十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。,十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。,(三)S-41,81,临床试验SOP(续3),试验中,一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。,二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。,三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办单位和主要研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批准。伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案文件中。,四、试验中研究人员不得进行调整或变动。如有变化应报告主要研究者和主办单位。,五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由研究者给予明确的记录。,六、涉及原始数据的所有试验步骤应进行详细和准确的记录，记录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。,(三)S-42,82,临床试验SOP(续4),试验中：,七、研究者必须将试验中出现的严重不良反应事件迅速报告给主办者和,主要研究者，并由主要研究者负责在事件发生后的24小时内报告给研究方案规定的地方药政管理部门。,八、研究者应与监视员或CRO人员按照GCP指导原则的要求保持密切接触。,九、试验中按期召开临床试验协作会议。,十、研究者和主办者应确定在何地、由谁进行数据的统计工作，数据分析应在试验的中期和后期进行。,十一、研究者应随时准备接受来自主办者或药政管理部门对试验数据的检查或审查。,(三)S-43,83,临床试验SOP(续5),试验结束后,一、每一临床试验单位(小组)必须总结出在本单位(小组)进行的临床试验报告，并连同所有的病例报告表、临床分离菌呈交给主要临床试验中心(组长单位)。,二、组长单位的研究人员全面复核病例报告表、重新检定临床分离菌、完成试验分离菌的MIC,测定，统计人员完成电脑数据统计，并提供图、表表示。,三、所有上述资料由主要研究者和来自主办者的审查员进行核实验收。,(三)S-44,84,临床试验SOP(续6),试验结束后,四、主要研究者负责临床试验的质量及最终的临床试验总结报告。,五、主办者负责将来自主要研究者的临床试验报告等资料上报给国家药品监督管理局。,六、所有的新药资料包括文件、试验方案、病例报告表、总结报告等，保存在主要临床研究中心的专门档案中，保存日期应符合国家药品监督管理局的规定。,七、准备在药品审评会议上对临床试验报告的结果进行答辩。,八、要求申办单位提供审评通过的生产批件的复印件，并归档保存。,(三)S-45,85,