头颈部鳞癌治疗进展PPT.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,头颈部鳞癌治疗进展,头颈部,肿瘤,概况,1,每年全球,新诊断,644000,例，,占全身肿瘤的,16%-40%,，,其中,2/3,在发展中国家，,2/3,就诊时为,、,期,2,我国头颈部肿瘤占全身肿瘤的,10%,头颈肿瘤的死亡率约,50,3,90,头颈肿瘤病理为鳞状细胞癌,(SCCHN),头颈部鳞癌治疗概况,手术治疗,放射治疗,化学治疗,靶向治疗,从扩大根治术转向保留器官或器官功能保护,适形调强放疗,(IMRT),和改变分割照射方法使放疗的耐受性和临床疗效得到了提高,有效化疗药物在局部晚期,SCCHN,综合治疗中的作用受到越来越多的重视,分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更多选择途径,手术治疗,主要手段之一,超过,100,年历史,手术治疗与放射治疗的综合成为许多病种的标准治疗模式,手术治疗缺点,1,根治性手术通常导致外形改变,2,影响重要器官的功能,如语言、吞咽、咀嚼等,3,晚期疾病局部和远地失败率很高,功能保全性治疗尤为重要,头颈部鳞癌治疗进展,针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子,受体(,EGFR),，,与放疗联合,效果优于RT，但与RCT比较还需进一步研究,对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息化疗,和靶向治疗。重复照射或,IMRT,能够提高肿瘤的局部控制,率，但毒性较大,超分割或加速放疗协同补充效果优于经典放疗。,尤其,IMRT更好调整剂量,的,分布,诱导化疗后，肿瘤的远处转移率低于单纯放疗,(RT),及同期,放化疗,(RCT),头颈肿瘤治疗选择,T1-2,期头颈部肿瘤,喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）,放疗,vs,手术，同步放化疗明显改善,OS,疗效相近,功能保留放疗明显好于手术治疗,头颈部肿瘤局部放射治疗的优势：,恶性程度高,易有邻近结构侵犯,颈淋巴结转移多见,肿瘤对放疗较敏感,放射治疗进展,影像学、放射治疗设备、放射技术、放射物理学、放射生物学为放射治疗提供了基础。,放疗技术,常规放疗,非常规分割放疗,三维适形放疗,(3D-CRT),调强放疗,IMRT),断层放疗和图像引导放疗,(IGRT),自适应放疗,(ART),放疗分割、分次方法,分割方法 剂量,Gy/,次 周分割数,(,次,),治疗间隔,(,小时,),常规,1.8,2.0 5 24,超分割,1.1,1.2 10 6,加速超分割,1.5,1.6 10,15 68,后程加速 先,1.82.0 5 24,超分割*后,1.5 10 68,改良加速 先小野后大野,超分割*,1.6 10 68,头颈部鳞癌常规与超分割照射,3,年生存率分类比较,解剖部位 常规照射,(%),超分割照射,(%)p,值,口腔癌,T,1,-,2,49%63%p=0.06,T,3,-,4,19%57%p,0.004,口咽癌,T,1,-,2,73%91%p=0.08,T,3,-,4,24%57%p=0.009,喉癌,T,1,-,2,65%78%p=0.14,T,3,-,4,34%63%p,0.001,头颈部鳞癌各分割方法的,2,年疗效比较,2,年未 常规分割 超分割 加速超分割,+,间隔 后加速超分割,n=268 n=263 n=274 n=268,局,/,区,46.0%54.4%47.5%54.5%,控制率,=0.045 =0.050,无病,31.7%37.6%33.2%39.3%,生存率,=0.067 =0.054,总生存率,46.1%,54.5%46.2%50.9%,K.K.Fu,Int J Radiat Oncol Biol Phys2000,；,48,：,7-16,诱导化疗,诱导化疗,+,放射治疗的,II,期研究,诱导化疗的,III,期随机分组研究,诱导化疗,1,诱导化疗,+,放疗并未提高生存率，治疗结果与手术,+,术后放疗相似，但化放疗可以明显降低远处转移率,2,2/3,患者可通过化放疗保留喉的正常功能,3,局部复发多发生于化放疗组。,4,诱导化疗加放疗无严重的副作用。,EORTC 24971/TAX 323,Patients with locally advanced stage III or IV unresectable SCCHN,(N=358),TPF,Docetaxel,75 mg/m2 IV Day 1,Cisplatin,75 mg/m2 IV Day 1,5-FU,750 mg/m2/d IV x 5 days Every 3 wks for 4 cycles(n=177),PF,Cisplatin,100 mg/m2 IV Day 1,5-FU,1000 mg/m2/d x 5 days,Every 3 wks for 4 cycles(n=181),RT Conventional:,66-70 Gy*OR,Accelerated:,70 Gy*OR,Hyperfractionated:,74 Gy*,Follow-up every 3 mos Surgery for residual disease permitted 3 mos after RT,Primary endpoint:,PFS,Secondary endpoints:RR,OS,toxicity,QOL,*Total dose.,Vermorken JB,et al.N Engl J Med 2007;357:1695,PFS,OS,TAX 324,CRT Carboplatin AUC 1.5,weekly Daily radiotherapy,5 days/wk,followed by surgery as needed,Patients with SCCHN No prior chemotherapy,radiotherapy,surgery;PS 0/1,Stage III/IV disease(N=539),TPF,Docetaxel,75 mg/m2 IV,Cisplatin,100 mg/m2 IV,5-FU,1000 mg/m2/d IV x 4,days Every 3 wks for 3 cycles(n=280),PF,Cisplatin,100 mg/m2 IV,5-FU,1000 mg/m2/d CI x 5 days,Every 3 wks for 3 cycles(n=259),Primary endpoint:,OS,Secondary endpoints:PFS,safety,Posner M,et al.N Engl J Med 2007;357:1705,总生存期,缓解率,TAX 324,小结,含紫杉醇类的联合化疗方案（,TPF,）对于全部头颈部肿瘤，,TAX323,和,TAX324,证明相对,PF,方案提高了总生存和肿瘤缓解率，在多项临床三期试验中已经获得了认可，法国治疗中心的临床,III,期研究，证明该方案对于咽喉和喉咽部局部进展期肿瘤提高了三年有效保喉率（,70%,）优于,PF,方案（,57%,），现成为,NCCN,推荐治疗方案。,头颈部肿瘤分子靶向治疗进展,分子靶向治疗特征,特征,2,特征,3,特征,1,以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点,发挥更强的抗肿瘤活性,减少对正常细胞的毒副作用。,靶向治疗的优势,晚期乳腺癌,美罗华,Avastin+,化疗,Herceptine+Taxol,Iressa+,化疗,B,细胞非霍奇金淋巴瘤,晚期,NSCLC,，结直肠癌,NSCLC,在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞,头颈部肿瘤的分子靶向治疗,Add your title in here,吉非替尼,(Iressa,Gefitinib),厄洛替尼,(Erlotinib,Tarceva),贝伐单抗,(Avastin,Bevacizumab),血管内皮抑素,(Endostatin,YH-16),西妥昔单抗,(C225,Cetuximab),尼妥珠单抗,（,Nimotuzumab,）,索拉非尼,(Sorafenib),PS-341(Bortezom ib),表皮生长因子受体,(EGFR),抑制剂,血管内皮生,长因子受体,抑制剂,抗,EGFR,的,单克隆抗体,其它,头颈部鳞癌细胞中高表达,HER-2/neu,基因,血管内皮生长因子(,VEGF),表皮生长因子受体(,EGFR),头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据,EGFR,靶点的重要作用,Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22,2,3,4,5,1,抑制细胞凋亡,促进细胞增殖,促进细胞的低分化,促进血管生成,促进细胞的转移,和侵袭,EGFR,在人类肿瘤中的表达情况,31-48%,膀胱癌,40-63%,神经胶质瘤,35-70%,卵巢癌,14-91%,乳腺癌,50-90%,肾癌,40-90%,非小细胞肺癌,30-95%,胰腺癌,90-100%,头颈部肿瘤,72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤,EGFR,表达百分比,肿瘤类型,Salomon(1995);Chow(1997),Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998),Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997),Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999),Salomon(1995);Yoshida(1997),Fujino(1996);Fontanini(1998),Salomon(1995);Uegaki(1997),Salomon(1995);Grandis(1996),Salomon(1995);Messa(1998),EGFR,表达对,头颈部鳞癌,预后的意义,EGFR,和,TGF,的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率,EGFR,表达,TGF,a,水平,低度,中度,高度,p=0.0001,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无疾病生存比例,0123456,术后年数,p=0.0001,低度,中度,高度,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无疾病生存比例,0123456,术后年数,Grandis,et al.J Natl Cancer 1998;90:824832,阻断,EGFR,（表皮生长因子受体）,阻断,EGFR,（表皮生长因子受体）,爱必妥,TM,(,西妥昔单抗,),IgG1,单克隆抗体,特异性靶向于,EGFR,及其异二聚体，阻止配体与,EGFR,的结合,与内源性配位体相比，与,EGFR,的亲和力更高,阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导,刺激受体内化,Fc,区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（,ADDC,）,西妥昔单抗,联合放疗治疗局部进展期,SCCHN,局部晚期头颈癌高剂量放疗,西妥昔单抗,III,期临床研究,BONNER,Bonner J,et al.N Engl J Med submitted,Bonner et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:Abstract 5507.,Bonner JA,et al.N Engl J Med,2006;354:567,Bonner et al.,Lancet Oncol,2010;11:2128,分层,Karnofsky,评分,:,90-100 vs.60-80,区域淋巴结,:,阴性,vs.,阳性,肿瘤分期,:,AJCC T1-3 vs.T4,放疗分割*,:,同步增强,vs.,每日一次,vs.,每日两次,Arm 2(RT+E),放疗,+,爱必妥,TM,每周方案,随,机,分,组,Arm 1(RT),放疗,*,研究者选择,治疗方案,Bonner et al,ASCO 2004,爱必妥,TM,(,西妥昔单抗,),治疗方案,第,2,组,放疗,+,爱必妥,TM,爱必妥,TM,第,1,周,:,400 mg/m2 IV,(,不放疗,),第,28,周,:250 mg/m2 IV(,随后放疗,),放疗,同上,放疗后颈部清扫,推荐用于,N1,期颈部病变,66.5,周,72.076.8,6064,每 日 两 次,第,1,组,放疗,6,周,72.0 Gy,42,同 步 增 强,7,周,70.0 Gy,35,每 日 一 次,持续时间,总剂量,Fractions,方 案,424,名患者,参加国家,:,欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列,2004 ASCO,大会已报道了初步试验结果,患者入组情况,单纯放射,(N=213),联合治疗组,(N=211),年龄（中位值）,58(3583)56(3481),性别,(,男,/,女,),169(79)/44(21)171(81)/40(19),KPS,评分,(90100/6080/,以上,),141/71/1(66/33/1)147/63/1(69/30/1),淋巴分期,(N0/N+),41/172(19/81)43/168(20/80),原发灶分期,(T13/T4),153/60(72/28)152/59(72/28),放射治疗方法,同期推量,119(56)118(56),每天一次,57(27)54(26),每天两次,37(17)39(18),原发肿瘤位置,口咽,135(63)118(56),下咽,27(13)36(17),喉,51(24)57(27),AJCC(,分期,III/IV),51/161(24/76)55/156(26/74),EGFR,状态,检测到,170(80)166(79),未检测,3(1)0,未知的,40(19)45(21),*,n(%).,AJCC=,美国癌症联合委员会,研究结果（一）,64%,P=0.02 OR=0.57,74%,0.05,Log-rank,检验,p,值,31%,37%,3*,年,无疾病生存率,42%,46%,2*,年,无疾病生存率,RT+E,(N=RT+E),(N=213),RT,(N=211),总有效率,5*,年,无疾病生存率,45.6%,36.4%,研究结果（二）,放疗,+,西妥昔单抗,放疗,5年总生存期（中位随访60个月）,研究结果（三）,爱必妥,TM,联合放疗,单纯放疗组,局部控制中位时间,24,.4,月,14.9,月,Hazard=0.68,P=0.005,随访期为54个月,中位总生存期,49,.0,月,29,.3,月,Hazard=0.74,P=0.03,中位无疾病进展期,17.1,月,12.4,月,Hazard=0.70,P=0.006,联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低26%,研究结果（四）,皮疹（,24,级）,轻度皮疹（无,/1,级）,0-1,级,2-4,级,N 81 127,中位,OS,（月）,25.6 68.8+,HR(cl)=0.49,（,0.34-0.72,）,P=0.002,常见的不良反应,3,*,输液反应,4,5,疲乏,/,不适,4,3,口腔干燥,25,30,吞咽困难,54,52,粘膜炎,/,口腔炎,34,*,18,皮肤反应,3/4,级,3/4,级,不良反应,%,RT+E(N=208),RT(N=212),安全性,西妥昔单抗能增加放疗效应，显著延长患者无病生存期，提高,5,年长期生存率，并可降低,32%,的局部和区域进展及,26%,的死亡风险，提高中位局部控制时间，且,不会增加放疗引起的急性副作用,，其主要毒性反应方面，,3,4,级毒性反应的发生率,2,组相似，痤疮样皮疹及输液反应的发生率联合西妥昔单抗组显著增加。,追踪报道,西妥昔单抗治疗组患者出现严重痤,疮样皮疹,总生存期出现显著改善。,西妥昔单姑息化疗,(,一线,),EXTREME,研究,N Engl J Med 2008;359:1116-1127,EXTREME,研究：研究设计,Vermorken JB,et al.New Engl J Med 2008;359:111627,EXTREME,研究：基线特征,a,包括远处转移和局部复发,Vermorken JB,et al.New Engl J Med,2008;359:111627,联合爱必妥治疗有效率提高近一倍,Vermorken JB,et al.N Engl J Med,2008;359:11161127,EXTREME,研究：有效率,12/11/2025,联合爱必妥治疗延长无进展生存期,12/11/2025,联合爱必妥治疗延长生存期,12/11/2025,爱必妥联合以铂类为基础的化疗：不良反应可控,1.0,概率,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,时间（月）,风险比,=0.62;p=0.13,患者,喉切除,78,12,RT,93,8,爱必妥,+RT,爱必妥可明显增加保喉率,Bonner,et al.,J Clin Oncol.ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23:Abstract No.5533.Updated information presented at ASCO(poster),总 结,爱必妥放疗联合疗法可替代单独放疗来治疗中等危度局部晚期,SCCHN,爱必妥放疗给那些不能同时耐受化疗和放疗的高危度局部晚期,SCCHN,患者提供了新的选择,能够竞争性结合,EGFR,，阻断由,EGFR,与其介导的下游信号转导通路。,于,2008,年,4,月在我国正式上市，是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。,初步的临床研究显示，尼妥珠单抗对于头颈部鳞癌和脑神经胶质细胞瘤有确切疗效。,尼妥珠单抗,(nimotuzumab,，,h-3R),中国医学科学院等多中心、随机对照的,期临床研究显示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期,NPC,完全缓解率达,93,44,、,3 a,生存率为,84,3,，可显著提高晚期,NPC,患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期,NPC,有很高的临床应用价值。,另据,2009,年美国放射肿瘤年会,(ASTRO),报道，尼妥珠单抗联合放化疗同步治疗晚期,NPC,有效率达,100,，完全缓解率为,90,。,2009,年,4,月，尼妥珠单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指南,(,中国版,),。,尼妥珠单抗,(nimotuzumab,，,h-3R),展望,优势：避免了传统化疗和放疗由于缺乏特异性而带来的较大毒副作用，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为,NPC,患者带来了令人鼓舞的疗效。,问题：,（,1,）机制尚不十分明确，特异性、有效性和不良 反应尚待进一步研究；,（,2,）价格昂贵；,（,3,）单一靶点的阻断不足以抑制肿瘤生成。,展望,Thank You!,