安维汀抗血管治疗机制课件.ppt

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2005:Vol.307no.5706pp.58-62DOI:10.1126/science.1104819,肿瘤内血管壁,的,细胞功能,异常,1,2,Week 11,Week 13,Week 16,有效药物无法到达肿瘤组织,胸腹水生成，影响生活质量,血管生成的关键调节因素是,VEGF,和其受体的相互作用,1,5,，,高,VEGF,水平与不佳的临床预后相关,6,19,1.Ferrara.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Baka,et al.Expert Opin Ther Targets 2006;4.Morabito,et al.Oncologist 2006;5.de Vries,et al.Science 1992;6.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;7.Jain.Science 2005;8.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;9.Jain.Nat Med 2001;10.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;11.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;12.Hu,et al.Am J Pathol 2002,，,1.Hicklin,Ellis.JCO 2005;2.Ferrara.Endocr Rev 2004;3.,Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;4.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;5.,Kaya,et al.Respir Med 2004;6.,Des Guetz,et al.Br J Cancer 2006;7.,O,Byrne,et al.Br J Cancer 2000;8.,Yuan,et al.Int J Cancer(Pred Oncol)2000;9.,Imoto,et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1998;10.,Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;11.Ishigami,et al.Br J Cancer 1998;12.,Escudier,et al.Lancet 2007;13.Hu,et al.Am J Pathol 2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF,受体,促进现有内皮细胞的存活,1,2,68,有助于血管异常化,1,2,6,7,9,刺激新血管生长,1,2,68,10,增加血管通透性,11,12,抗血管生成的关键，在于抑制,VEGF,通路,5,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,贝伐珠单抗精准地靶向于,VEGF,，通过多种作用控制肿瘤,贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,6,贝伐珠单抗精准靶向,VEGF,，抑制血管生成，持续控制肿瘤,1,2,贝伐珠单抗,VEGF,受体,VEGF,1.Avastin Summary of Product Characteristics;2.Presta,et al.Cancer Res 1997;3.Avastin prescribing information,www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止,VEGF,与受体的结合,1,2,贝伐珠单抗的清除半衰期长（约,20,天），有助于持续控制肿瘤,3,7,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的,多种作用,能,提高疗效,120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.O,Connor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;,15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的,退化,13,抑制,新血管的生长,13,8,改善现存血管系统的,抗通透性,1113,8,现有,肿瘤,血,管系统的,退化,贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化,12,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Hu,et al.Am J Pathol 2002,10,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,临床前证据,1:,治疗开始时加入抗,VEGF,抗体的非常重要,1,抗,VEGF,治疗后，给药,48,小时内，肿瘤血管密度,明显降低,1,1.O,Connor,et al.Clin Cancer Res 2009,对照,抗,VEGF,Figure reprinted with permission from O,Connor JP,et al.Clin Cancer Res 2009;15:667482,Figure 1B,人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗,VEGF,抗体,G6-31,治疗，采用,微型计算机血管造影,评估体外肿瘤血管系统,11,I,期临床研究证据,:,减少肿瘤血流与体积,1,1.Willett,et al.Nat Med 2004,贝伐珠单抗使,肿瘤血流减少,4044%,，肿瘤,血管体积减少,1639%,1,例患者在贝伐珠单抗治疗后,12,天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小,30%,实线表示显著减少,(p0.05),Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Willett,et al.Nat Med;10(2):1457,copyright 2004,贝伐珠单抗对血流,(A),与血管体积,(B),的作用,治疗前,治疗前,血管体积,(mL/100g,组织,),血流,(mL/min/100g,组织,),患者,6,例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受,5mg/kg,贝伐珠单抗治疗，,2,周后接受贝伐珠单抗联合,5-FU,及外照射放疗；治疗完成,7,周后进行手术,12,抑制新,生,血管,贝伐珠单抗抑制新血管生长,12,，,持续控制肿瘤生长,3,7,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;,2.,Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008,，,3Blazer,et al.JCO 2008,;,4,.,Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.Wild,et al.Int J Cancer 2004;7.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,14,应用,VEGF,抑制剂（,1,天）,应用,VEGF,抑制剂（,2,天）,应用,VEGF,抑制剂（,7,天）,基 线,持续使用,VEGF,抑制剂，能持续控制肿瘤血管,改善现存血管系统的通透性,降低现存血管通透性，进行,抗肿瘤作用,1,2,血管直径降低,4,组织间隙,液压下降,13,1.Willett,et al.Nat Med 2004;2.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;3.,Tobelem.Targ Oncol 2007;,4.Yuan,et al.PNAS USA 1996;5.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;6.Prager,et al.Mol Oncol 2010,血管通透性,降低,16,有效药物到达,肿瘤组织,松散的血管内皮结构变得紧密,17,临床前证据,1:,接受贝伐珠单抗治疗后，,血管,通,透性下降,1,，肿瘤内,有效药物浓度增加,2,、,3,1.Prager,et al.Mol Oncol 2010;2,.,Willett CG et al.,Nat Med.,2004;,10,:145-147.3,.,Wildiers H et al.,Br J Cancer.,2003;,88,:1979-1986.,VEGF+,贝伐珠单抗,渗透率,(%),暴露于肿瘤,VEGF,中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，,渗透率显著下降,1,*p0.05,存在,乳腺癌细胞株,(MDA-MB231),的,VEGF,时，贝伐珠单抗降低血管渗,通,性,1,安慰剂,抗,VEGF,治疗,肿瘤中,CPT-11,浓度,(mg/g),贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内,CPT-11,浓度,增加,46%,2,3,18,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的,多种作用,能,提高疗效,120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.O,Connor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;,15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的,退化,13,抑制,新血管的生长,13,8,一致提高缓解率,47,持续控制肿瘤生长,810,减少,腹水和积液,2,3,11,1420,对现存血管系统的,抗通透性,1113,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,19,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,贝伐珠单抗精准地靶向于,VEGF,，通过多种作用控制肿瘤,贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,20,持续使用,贝伐珠单抗,抑制,血管生成,，,持续,控制,肿瘤,13,一线并持续抑制,VEGF,是转移性肿瘤患者的重要治疗策略,16,1.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;2.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010;3.Grothey,et al.JCO 2008;4.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;5.Mancuso,et al.J Clin Invest 2006;6.Vosseler,et al.Cancer Res 2005,贝伐珠单抗一线,治疗,：,获得肿瘤控制,贝伐珠单抗持续,应用,：,维持肿瘤控制,21,VEGF,在,肿瘤,发生,和发展,的,过程中,持续表达,15,肿瘤发展过程中，,VEGF,持续表达，甚至在出现次要通路时,2,3,6,7,VEGF,VEGF,bFGF,TGF-1,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,PD-ECGF,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,PD-ECGF,Pleiotrophin,VEGF,持续表达,3,1.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7,th,ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams 6,.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;7.Melnyk,et al.J Urol 1999 8,.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles and Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams,9,.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 2004,22,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药,1,1,。,Robert S Kerbel,carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000,；,2.Luis A.Diaz Jr,，,Nature 11219,，,3.Sandra Misale,Nature 11156,；,4,Wilkins;2005;,5,.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 2004,作用于肿瘤细胞：,基因不稳定，持续使用,EGFR,抑制剂,5-6,月后使,KRAS,状态发生改变,2,、,3,生长因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF,遗传学稳定,8,、,9,其他,血管内皮细胞,VEGF,贝伐珠单抗,作用于肿瘤微环境：,VEGF,基因稳定,4,、,5,23,临床前证据,:,使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制,1,与对照组相比，使用抗,VEGF,治疗持续时间,长，,肿瘤抑制,和,生存期,的显著延长,24,1.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A,et al.Clin Cancer Res 2010;16:3887900,Figures 2A and B,小鼠人结肠癌移植瘤模型,1,临床证据：,持续使用,贝伐珠单抗,，获得显著,临床疗效,1,2,NO16966,研究中，中位,PFS,的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续,应用,直至疾病进展的患者,1,2,1.Saltz,et al.ASCO GI 2007(Abstract);2.Saltz,et al.JCO 2008,总体人群,(PFS,获益较少,),1,持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者,(PFS,显著获益,),1,月,月,PFS(%),PFS(%),25,随机,III,期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后,维持治疗显著改善,PFS1/PFS2/TT2PD/OS,1,1.Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.,0,6,12,18,24,30,36,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,时间,(,月,),OS,观察,(n=279),：中位,18.2,个月,维持,(n=279),：中位,21.7,个月,分层,HR=0.87;95%CI=0.71-1.06,P=0.156,调整,HR=0.80;P=0.035,18.2,个月,21.7,个月,CAIRO-3,研究,1,0,6,12,18,24,30,36,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,时间,(,月,),PFS1,观察,(n=279),：中位,4.1,个月,维持,(n=279),：中位,8.5,个月,分层,HR=0.44;95%CI=0.36-0.53,P0.00001,调整,HR=0.41;P0.001,4.1,个月,8.5,个月,26,观察性研究和随机,III,期研究均证明，,进展后使用,贝伐珠单抗治疗,仍有,显著生存获益,1,-3,在一项非随机、观察性研究,（,BRiTE,）,中，贝伐珠单抗联合化疗治疗,mCRC,，与疾病进展即停用贝伐珠单抗,的患者,相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位,OS,更长,（,分别为,31.8,个月和,19.9,个月，,HR=0.48,p0.001,）,1,1.Grothey,et al.JCO 2008;2.Grothey,et al.ASCO 2007(Abstract and poster),；,3,。,Bennouna J,et al.Lancet Oncol 2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正在进行的前瞻性,III,期临床研究的确认,PD=,疾病进展,贝伐珠单抗持续应用至进展,及进展后继续应用,BRiTE,OS,估计,(%),月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,9.8,11.2,总生存率,HR=0.81 P=0.0062,安维汀,+,化疗,(n=409),化疗,(n=410),0,12,24,36,48,死亡风险,19%,TML,研究,3,27,贝伐珠单抗抑制血管，,持续治疗,及,跨线治疗,控制肿瘤得到广泛应用,1,Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Sandler,et al.NEJM 2006 4.Reck,et al.JCO 2009;5.Gray,et al.JCO 2009;6.Avastin SmPC 7.Escudier,et al.Lancet 2007;8.Rini,et al.JCO 2008,9.Friedman et al.J Clin Oncol 2009;10.Burger et al ASCO 2010:11.Perren et al.,ESMO 2010,12.Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.13,.Published online November 16,2012 14.,Lopez-Chavez,et al.J Thorac Oncol 2012;15.Gridelli,et al.Clin Lung Cancer 2011;16.,www.clinicaltrials.govnct01250379,;17.,www.clinicaltrials.govnct01706120,;18.,Burger,et al.NEJM 2011,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1,OS:+4.7,月,HR=0.66p0.001,NO 16966,PFS:HR=0.83p=0.0023,E4599,3,OS:+3.9,月,HR=0.79p=0.003,E2100,5,PFS:+5.3,月,HR=0.48p0.0001,AVOREN,7,PFS:+4.8,月,HR=0.63p=0.0001,AVAiL,4,PFS:HR=0.75,p=0.003,AVADO,6,PFS:HR=0.67p=0.0002,CALGB 90206,8,PFS:HR=0.71p0.0001,BRAIN,9,6,月,PFS:50%,vs.15%in,historical controls,rGBM,OC,GOG 218,10,PFS:+6.2,月,HR=0.64p0.0001,ICON-7,11,PFS:HR=0.79p=0.001,OCEANS,PFS:HR=0.484p0.0001,TANIA,16,:,主要研究终点：,PFS,AVA,L,L,15,主要研究终点：,OS,MITO-16,17,主要研究终点：,PFS,MO28347,主要研究终点：,OS,TML(ML18147),13,PFS:5.7 vs 4.1,月,OS,：,11.2 vs 9.8,月,HR=0.81 P=0.0062,跨线治疗,持续治疗,GOG-0218,18,PFS:14.1 vs,11.2 vs 10.3,(HR 0.7/0.9;,p:0.0001/0.08),CAIRO-3,12,PFS2:11.8vs10.5,月,HR=0.77;P=0.007,OS:21.7 vs 18.2,月,HR=0.80;P=0.035,ECOG,：,4599,14,PFS:,10.3 vs 6.5,月,HR:0.64,p0.001,OS:,20.9 vs 10.2,月,HR,：,0.75,，,p=0.03,总结,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.Kim,et al.Nature 1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles 10.O,Connor,et al.Clin Cancer Res 2009;11.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;12.Prager,et al.Mol Oncol 2010;13.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;14.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;15.Hurwitz,et al.NEJM 2004;16.Sandler,et al.NEJM 2006;17.Escudier,et al.Lancet 2007;18.Grothey,et al.JCO 2008;19.Miller,etal.NEJM 2007;20.Tebbutt,et al.JCO 2010;21.Sobrero,et al.Oncology 2009;22.Fuchs,et al.JCO 2007;23.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;24.Robert,et al.JCO 2011;25.Gray,et al.JCO 2009;26.Bekaii-Saab,et al.ASCO 2010(Abstract);27.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010;28.Saltz,et al.ASCO GI 2007(Abstract);29.Saltz,et al.JCO 2008,；,30,Hurwitz,et al.NEJM 2004;31.Saltz,et al.JCO 2008;32.Sandler,et al.NEJM 2006 33.Reck,et al.JCO 2009;34.Gray,et al.JCO 2009;35.Avastin SmPC 36 Escudier,et al.Lancet 2007;37.Rini,et al.JCO 2008,38,.Friedman et al.J Clin Oncol 2009;,39,.Burger et al ASCO 2010:,40,.Perren et al.,ESMO 2010,41.Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.,42.Published online November 16,2012,；,43.,Lopez-Chavez,et al.J Thorac Oncol 2012;,44,.Gridelli,et al.Clin Lung Cancer 2011;,45,.,www.clinicaltrials.govnct01250379,;,46,.,www.clinicaltrials.govnct01706120,;,47,.,Burger,et al.NEJM 2011,血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素,1,，,改善肿瘤微环境,是治疗肿瘤的关键因素。其中，,VEGF,是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子,25,贝伐珠单抗,精准靶向,VEGF,联合传统治疗,6,1524,，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤,6,7,使现有肿瘤血管退化,810,抑制新血管生长,811,降低现存血管通透性,1214,贝伐珠单抗,持续并跨线,应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,11,1517,25,2729,，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用,30-47,29,