癌症治疗的过去现状和未来优质PPT课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2010.4.30,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2010.4.30,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Nanjing University,*,癌症治疗的过去现状和未来,Nanjing University,肿瘤不是单一的疾病，而是一组相关的疾病,:,自身的基因,环境因素,生活方式,Some viruses or bacteria,Heredity,Diet,Hormones,Worry,Radiation,Some chemicals,癌症到底是什么？,Nanjing University,癌症难道只有这十大特征？,Hanahan D and Weinberg R,Nanjing University,癌症的特征成为治疗靶点,一、维持增殖信号,1,、肿瘤丝裂原信号调控：自分泌、间质刺激、受体蛋白上调或结构改变等。,2,、细胞突变使下游信号通路活化：,B-Raf,突变,-MAPK,活化；,PI3K,突变,Akt/PBK,3,、破坏增殖信号的负反馈机制：,Ras,二元开关的,GTP,酶突变；,PTEN,的无功能；,mTOR,（负反馈调节,PI3K),失活等。,4,、过度的增殖信号能触发细胞衰老：癌细胞可以逃避衰老而适应高水平增殖信号,Nanjing University,癌症的特征成为治疗靶点,二、逃避生长抑制,1,、抑制抑癌基因表达：如,RB,、,p53,突变,2,、逃避细胞接触抑制：,Merlin,LKB1,3,、,TGF-beta,促进,EMT,Nanjing University,癌症的特征成为治疗靶点,三、抵抗细胞死亡,1.,细胞凋亡,2.,自噬介导了癌细胞生存和死亡,3.,坏死具有促进炎症和肿瘤的潜能,Nanjing University,癌症的特征成为治疗靶点,三、抵抗细胞死亡,1.,细胞凋亡：,Nanjing University,癌症的特征成为治疗靶点,三、抵抗细胞死亡,1.,细胞凋亡：,Nanjing University,癌症的特征成为治疗靶点,三、抵抗细胞死亡,自噬,利于癌细胞在压力状态下生存,肿瘤能通过容忍一定程度上的,坏死,，招募炎症细胞，把生长剌激因子带给生长过程中残存的细胞,癌症的特征成为治疗靶点,四、永生化,体细胞只能够通过有限数量的连续的细胞生长和分化周期，癌细胞则具有,“无限制”（？）,的复制潜能。,A),重复细胞分化周期先导致衰老，若细胞绕过这个屏障，则进入危机状态；此时细胞大多数死亡，少数细胞摆脱危机而显示无限的复制潜能，称为,永生化,B),端粒保护染色体的末端参与无限复制：多个串联的六肽重复序列组成的端粒，在非永生化细胞中渐渐缩短，最后不能再阻止染色体,DNA,末端融合生成不稳定的双着丝粒染色体，导致混乱的核型从而威胁到细胞生存。,C),端粒酶,是一种特异的,DNA,多聚酶，可以把端粒重复节段加到端粒,DNA,末端，在非永生化的细胞中基本看不到，但,在,90%,自然永生化的细胞中（包括癌细胞）达到功能显著水平,。抑制端粒酶活性导致端粒缩短，从而活化增殖屏障。,端粒酶的新功能：,以前认为端粒酶能延长和维持端粒,DNA,，它的功能仅限于此。但近来研究表明端粒酶所起的作用与细胞增殖有关与端粒维持无关。,癌症的特征成为治疗靶点,肿瘤需要营养和氧的供给及排除代谢废物。在血管生成过程中产生的肿瘤相关新生血管输送这些供给。,成人中部份生理进程如伤口修复和生殖周期，血管生成暂时启动，而在肿瘤进展过程中，,“,血管生成开关,”,几乎是总是激活的并持续开启的,（？）,，导致致正常静止的血管持续形成新的血管以支持不断扩大的肿瘤生长。,五、肿瘤血管生成,癌症的特征成为治疗靶点,癌症的血管生成,血管生成开关平衡,癌症的血管生成,异型相互作用作为治疗干预的靶点,没有治愈的创伤“,wound that do not heal”,六、侵袭和转移,迁出与转移是否癌症独有？,原发肿瘤的大小与转移风险：,1589,名乳腺癌长达,46,年的随访,侵袭转移级联发育的,6,个独立步骤,迁出与转移是否癌症独有？,基因组不稳定是因还是果？,七、基因组不稳定性和变异,肿瘤细胞变异的累积能因监视系统的妥协而加速,细胞增殖驱动,细胞增殖抑制,DNA,修复基因,正常组织细胞增殖调控方式,原癌基因,抑癌基因,炎症：癌症的元凶？,八、促肿瘤炎症,肿瘤相关的炎症反应在增强肿瘤生成和进展的影响方面有奇特的作用，能帮助初始肿瘤获得特征性能力。,炎症能通过向肿瘤微环境输送生物活性分子而对多种特征能力有利，包括支持增殖信号的生长因子，限制细胞死亡的生存因子，前血管生成因子，使血管生成、侵袭和转移变容易的胞外基质降解酶，以及导致,EMT,活化的诱导信号和使其他特征变得容易的程序,。,炎症细胞能释放化学物质，特别是活性氧，对周围癌细胞有诱导突变的活性，加速了它们向高度恶性状态的遗传进化。,肿瘤代谢：是否重编程？,九、代谢重编程,OttoWarburg,首先观察到一个癌细胞能量代谢的反常特征：即使氧存在，癌细胞能把能量代谢限制成大部分是糖酵解，导致了被称为“富氧糖酵解”的状态。,瘤内共生：,某些肿瘤中包含两种癌细胞亚群，能量产生途径中有差别。一个亚群由葡萄糖依赖（,Warburg-,效应）细胞组成，它们分泌乳酸,第二个亚群的细胞优先地输入和利用由它们的邻居产生的乳酸作为它们的主要能量来源，但需要依赖部分柠檬酸循环来完成。乏氧的癌细胞依赖葡萄糖作燃料并以废物的形式分泌乳酸，乳酸被它们的氧合好的同胞输入并优先应用作为燃料。,有氧酵解是由诱导增殖的癌基因编程的另一个表现型。,癌症需要免疫逃逸吗？,十、免疫逃逸,免疫监视理论认为，细胞和组织不断受到致敏免疫系统监控，它负责确认和消除绝大多数早期癌细胞,（？）,。,肿瘤能够避免免疫系统的各种武器的清除或有能力限制免疫学杀伤的范围，从而逃避被清除。,十、免疫逃逸,癌症需要免疫逃逸吗？,Nanjing University,肿瘤微环境与肿瘤干细胞,肿瘤干细胞是否存在？,肿瘤的复杂性甚至超过正常组织。构成肿瘤微环境的细胞有一系列的细胞类型：,1,、肿瘤细胞与肿瘤干细胞,2,、内皮细胞,3,、周细胞,4,、免疫炎症细胞,5,、癌相关成纤维细胞,6,、肿瘤间质干细胞和祖细胞,7,、外泌体、囊泡等,信号相互作用：异型信号协调肿瘤微环境的细胞,Nanjing University,肿瘤微环境,肿瘤微环境：癌细胞的温床,Nanjing University,癌症的特征成为治疗靶点,Hanahan D and Weinberg R,1971,年,12,月，尼克松总统签署,“,国家癌症法令,。到现在总共超过了,90,亿美元,用于癌症的科研、治疗和预防。,1973,年，,NCI,启动美国癌症流行病学和预后（,End results,）监控项目，收集相关数据。,1978,年，,Interferon-,成为首个癌症生物治疗临床试验药物；,FDA,通过,tamoxifen,用于治疗乳腺癌复发患者。,1979,年，研究人员发现突变型,p53,常见于肿瘤。,1980,年，,Robert Gallo,等分离出与一种致癌的人类嗜,T,细胞病毒,-1,。,1981,年，首个预防肿瘤的疫苗,抗人乙型肝炎病毒疫苗。,1983,年，科学家研究繁殖出严重联合免疫缺陷小鼠，用于肿瘤研究。,1986,年，生物统计学家,John Bailar,在,New England Journal of Medicine,上写到：,我们正在失去这场抗癌战争,1989,年，,Harold Varmus,和,Michael Bishop,因发现,首个原癌基因,Src,而获得诺贝尔奖,44,年抗癌路,1992,年,，,FDA,批准合成的,yew bark,衍生物,Taxol,（,paclitaxel,）治疗乳腺癌,1993,年,，国会要求调查长岛乳腺癌发病的环境因素。,10,年的研究没有显著性的发现；该年被称为,“,p53,分子年,”,1994,年,，与乳腺癌和卵巢癌相关的,BRCA1,基因被克隆，,BCRA2,在第二年被克隆出来,1998,年,，,FDA,批准,Herceptin(trastuzumab),单克隆抗体治疗高表达,HER2,的转移性乳腺癌,1998,年,，,曾获得诺贝尔奖的,James Watson,在纽约时报宣称，阻断肿瘤的血管（抗肿瘤血管治疗）能够,“,在,2,年内治愈肿瘤,”,2001,年,，,FDA,批准,Gleevec(imatinib),，作为靶向药物治疗慢性髓性白血病。,时代,杂志称之为,“,神奇的子弹,”,2003,年，,NCI,的所长,Andrew von Eschenbach,宣称,“,到,2015,年，彻底消灭肿瘤带来的痛苦和死亡,”,44,年抗癌路,44,年抗癌路,2005,年，,FDV,批准,Avastin,，作为一种抗肿瘤血管生成的药物，与化疗联合治疗结肠癌；,儿童肿瘤的里程碑：经治疗后，近,80%,儿童急性淋巴细胞型白血病可以无癌存活,5,年或以上。,2005,年，,NIH,启动癌症基因组图计划，对肿瘤的遗传改变进行分类,2006,年，,FDA,批准,Gardasil,疫苗预防引起人类宫颈癌的,HPV,感染,2007-2008,年，乳腺癌的发病率下降，归功于早期筛查和减少激素替代疗法,2009,年，,James Watson,写到：现在是时候从癌症遗传组学，转向,“,了解肿瘤细胞化学反应,”,或细胞代谢了。,2010,年，,FDA,批准,Provenge,作为首个肿瘤疫苗治疗转移前列腺癌。能够延长,4,个月生命，但费用需要,93,000,美元,PLX4032,，一个肿瘤靶向药物，能够延长晚期黑色素瘤患者生存时间,抗肿瘤药物发展简史,1942,年,氮芥,50,年代,烷化剂和抗代谢物（氨基蝶呤、,5-FU,、,6-,巯基嘌呤、,MMC,、溶肉毒素,60-70,年代,抗生素（博来霉素、丝裂霉素、阿霉素）,抗代谢药（阿糖胞苷、,FT-207),植物药（长春花碱、长春新碱、鬼臼乙叉甙、喜树碱）,其它：顺铂,80,年代,蒽环类：表阿霉素、吡柔比星,铂类化合物：卡铂、奥沙利铂、草酸铂,喜树碱衍生物：羟基喜树碱,90,年代,微管稳定剂：紫杉醇、紫杉特尔,拓扑异构酶,I,抑制剂：拓扑肯特、伊利诺肯特,2000,年代以来,针对肿瘤发生发展过程的分子靶点药物：激酶及其信号转导通路分子抑制剂、新生血管生成抑制剂、细胞周期阻滞剂、抗转移药物等,细胞毒药物,vs,分子靶向药物,细胞毒药物,定义,：以,DNA,、,RNA,和微管蛋白等对细胞死攸关的共有组分为靶点,特点,：当前肿瘤治疗药物的主体，同时作用于肿瘤细胞和正常细胞，对实体瘤疗效差、毒副作用大、耐药性,分子靶向药物,定义,：靶向与正常细胞和肿瘤细胞中差别巨大的调控细胞 增殖生长的关键分子及其信号转导通路的抗肿瘤药物,特点,：当前肿瘤药物研发的主要方向，特异作用于肿瘤细胞，选择性高、毒性低,抗肿瘤药新靶点的研究,传统药物作用靶点：核酸、特定酶、微管蛋白、激素。,生物技术药物作用靶点。,分子靶向药物的分类：,细胞信号转导,-,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,-,丝,/,苏氨酸蛋白激酶抑制剂,-PI3K-AKT-mTOR,信号通路,-MAPK,信号通路,DNA,损伤修复系统,泛素化,-,蛋白酶体系统,肿瘤新生血管生成,表观遗传修饰系统,细胞外基质,肿瘤代谢,细胞周期,肿瘤疫苗,肿瘤治疗为什么会失败？,肿瘤对初始有效的治疗产生耐药,耐药性的产生主要是由于癌细胞在遗传表型上的改变,药物分子通过浆膜的转移能力丢失,产生将药物泵出浆膜的能力,获得了代谢药物的能力,中和药物,加速破坏的,DNA,分子的修复,肿瘤耐药机制：,基于肿瘤细胞的机制,：细胞内药物浓度降低；药物被囊泡捕获、外泌；药物活性降低；药物或其中间产物失活加快；对药物毒性、损害抵抗力增强；药物靶点改变,基于宿主依赖性的机制,：解剖学上的药物屏障；宿主,-,药物相互作用导致在正常组织中药物失活增加、活化降低,肿瘤治疗失败最主要的原因是？,所有的物质都是有毒的，没有毫无毒性的物质。正确的药物剂量决定论它是毒物还是有治疗作用,患者不耐受？肿瘤的异质性？转移与复发？患者的心理崩溃？失去有效的免疫监视？过度治疗？,肿瘤的合理治疗,挑战与机遇,何时才能治愈肿瘤？,肿瘤遗传组的不稳定，导致基因突变，产生新的生长信号、耐药等。,肿瘤 存在多通路生长增殖调控环路，复杂的抗凋亡调控途径,肿瘤干细胞对现有治疗的不敏感及对复发的潜在威胁,肿瘤与基质细胞异质相互间的作用,没有合理反映人类肿瘤的动物模型，包括：,不能体现真实的肿瘤模型，药物代谢动力学和药效动力学等；更重要的是，动物模型根本不可能体现人类肿瘤患者的精神、情感等方面反应（,身体有病，心能承受；心灵忧伤，谁能承当,）,准确的诊断是否能够根治肿瘤？,有效治疗方法的发展和临床应用依赖于疾病的准确诊断,肿瘤标志物：可以帮助临床医生区分真正需要强势治疗和可被忽略或定期监测症状和进展的肿瘤,区分对治疗敏感和不敏感的肿瘤同样重要,肿瘤是否也有精准治疗一说？,有效治疗方法的发展和临床应用依赖于疾病的准确诊断,功能基因组学，蛋白质组学,（肿瘤或血清蛋白质表达谱）等技术的长期目标是将每一患者的肿瘤归类于某一特定亚型，并应用已经证明对这一肿瘤亚型有效的药物或方法进行治疗。,量体裁衣,地选择药物治疗方法，能在一个精确选择的患者人群中产生很高的药物反应率,量体裁衣地选择药物治疗方法，能在一个精确选择的患者人群中产生很高的药物反应率。,但是，能否控制肿瘤的复发？再次治疗的效果如何？,肿瘤治疗的再思,临床上，医生对癌症患者是否治疗过度？,肿瘤治疗的再思,一个癌症患者需要什么样的治疗,对于癌症的高发年龄（,60,岁及以上），假如苦苦与癌症抗争了,3-4,年，无癌生活,5-10,年后去世,一名年轻的癌症患者，经手术后化疗，,5,年追踪，一切检查指标正常。但患者一直处在肿瘤复发的忧虑当中,改变与癌症的关系：生活完全被医药、医生取代？,A patient means?,治什么叫治愈肿瘤：,医学？身体？精神？心理？家庭？社会？,作为一个完整的个体，除了医疗，还有别的吗？,抗击癌症的战争，实质上是？,一个癌症患者需要什么样的治疗,Nanjing University,癌症的预防,一旦肿瘤发生了侵袭并开始转移后，用化疗和放疗手段来清除它们是无所作为的。,肿瘤预防最终将使疾病相关死亡率更明显地下降,Nanjing University,Some viruses or bacteria,Heredity,Diet,Hormones,Radiation,Some chemicals,癌症的预防,Cancer viruses or bacteria,Carcinogenic radiation,Carcinogenic chemicals,Nanjing University,可能增加癌症风险的因素：,饮食,酒精,运动,肥胖,环境因素,确切增加癌症风险的因素,烟草,感染,射线,免疫抑制剂,人类能够从哪几个方面来进行有效的癌症预防？,15x,10 x,5x,Non-smoker,Cigarettes Smoked per Day,Lung Cancer Risk Increases with Cigarette Consumption,Lung Cancer Risk,0 15 30,生活习惯：禁烟,Noninfected women,HPV Infection Increases Risk for Cervical Cancer,Cervical Cancer Risk,Low,High,Women infected with HPV,避免癌相关病毒,生活习惯：避免过量日光照射,Nanjing University,Ionizing radiation may be used to treat other cancers,but this may,in some cases,induce a second form of cancer,One report estimates that approximately 29,000 future cancers could be related to the approximately 70 million CT scans performed in the US in 2007,医疗预防：避免过量医学射线,Some Carcinogens in the Workplace,环境：避免接触致癌性化学物质,砷,石棉,苯,铬,氯乙烯,煤烟,氡,萘胺,1930,Incidence of,Most Cancers,Year,1990,1970,1950,环境：避免接触致癌性化学物质,0,Number of Cases(per 100,000 people),Grams(per person per day),Correlation Between Meat Consumption and Colon Cancer Rates in Different Countries,40,30,20,10,300,200,100,80,生活习惯：控制饮食和热量摄取,生活习惯：多吃水果蔬菜,自噬，细胞消化自身成分的过程。是促进健康和长寿的中心生理机制,Fasting,has been an health and healing practices throughout the recorded history of mankind,生活习惯：要想身体安，耐得三分饥和寒,生活习惯：保健,阿司匹林,Vitamin E,Vitamin C,红薯,医学：乳腺癌筛查,Mammography,normal,cancerous,Work-up process,prostate-specific antigen(PSA)blood test,digital rectal examination,医学：前列腺癌筛查,医学：结肠癌筛查,Patientstissue sample or blood sample,Genomic profile,Proteomic profile,Pathology,医学：活检,除了生活习惯、环境、医学预防，还有什么可以让我们有效预防癌症的？,其他预防？,