重组人生长激素在儿科临床的应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,生长激素在儿科临床的应用,生长激素发展史,1956,年,从人垂体中分离和提纯,GH(phGH,),1958-1985,年,美国至少有,8000,名儿童接受这种,GH,治疗,1985,年,报道,60,名,GH,治疗后患致命的退行性神,经疾病（,Creutzfeldt-Jakob,病）禁用,体外重组人生长激素合成成功,hGH,的大量临床应用成为可能,1985,年,-,全球逾,20,万患者接受治疗,2025/12/6 周六,2,FDA,批准生长激素适应症,1985,年,儿童生长激素缺乏症（,GHD,）,1993,年,慢性肾功能不全肾移植前生长不足,1996,年,HIV,感染相关性衰竭综合征,1996,年,Turner,综合征身材矮小,1997,年,成人,GHD,替代治疗,2000,年,Prader-Willi,综合征（,PWS,）生长不足,2001,年,小于胎龄儿（,SGA,）持续矮小,2003,年,特发性矮身材（,ISS,）,2003,年,短肠综合征（,SBS,）,2006,年,SHOX,基因缺失但不伴,GHD,的患儿,2025/12/6 周六,3,儿童的正常生长,儿童生长发育分三个阶段,1.,生长快速期：,生后第一年,25cm,生后第二年,10,12cm,2.,生长稳定期：,212,岁 平均每年,5,7cm,身高,(cm)=,年龄,7+75,3.,青春期生长加速期：,持续,2,3,年,男孩：,25,28cm,女孩：,23,25cm,2025/12/6 周六,4,身高预测方法,临床粗略预测法（,靶身高,TH,）,男孩身高,（父亲身高母亲身高,13,）,/2,7cm,2,女孩身高,（父亲身高母亲身高,13,）,/2,6cm,骨龄预测法相对准确但复杂,如最终身高能达到,TH,57cm,内认为生长正常,年龄,4,岁,10,岁,12,岁,14,岁,占成人期 男,身高比值 女,0.608,0.643,0.814,0.875,0.88,0.953,0.967,0.987,2025/12/6 周六,5,年龄,（岁）,男,女,-2SD,-1SD,Median,+1SD,+2SD,-2SD,-1SD,Median,+1SD,+2SD,3,岁,89.3,93,96.8,100.7,104.6,88.2,91.8,95.6,99.4,103.4,4,岁,96.3,100.2,104.1,108.2,112.3,95.4,99.2,103.1,107.0,111.1,5,岁,102.8,107.0,111.3,115.7,120.1,101.8,106.0,110.2,114.5,118.9,6,岁,108.6,113.1,117.7,122.4,127.2,107.6,112.0,116.6,121.2,126.0,7,岁,114.0,119.0,124.0,129.1,134.3,112.7,117.6,122.5,127.6,132.7,8,岁,119.3,124.6,130.0,135.5,141.1,117.9,123.1,128.5,133.9,139.4,9,岁,123.9,129.6,135.4,141.2,147.2,122.6,128.3,134.1,139.9,145.8,10,岁,127.9,134.0,140.2,146.4,152.7,127.6,133.8,140.1,146.4,152.8,11,岁,132.1,138.7,145.3,152.1,158.9,133.4,140.0,146.6,153.3,160.0,12,岁,137.2,144.6,151.9,159.4,166.9,139.5,145.9,152.4,158.8,165.3,13,岁,144.0,151.8,159.5,167.3,175.1,144.2,150.3,156.3,162.3,168.3,14,岁,151.5,158.7,165.9,173.1,180.2,147.2,152.9,158.6,164.3,169.9,15,岁,156.7,163.3,169.8,176.3,182.8,148.8,154.3,159.8,165.3,170.8,16,岁,159.1,165.4,171.6,177.8,184.0,149.2,154.7,160.1,165.5,171.0,17,岁,160.1,166.3,172.3,178.4,184.5,149.5,154.9,160.3,165.7,171.0,18,岁,160.5,166.6,172.7,178.7,184.7,149.8,155.2,160.6,165.9,171.3,矮小的病因,非内分泌性：,家族性、特发性、体质性发育延迟、营养不良,生长激素缺陷,垂体发育异常,生长激素缺陷（,GHD),、生长激素释放激素缺陷、,生长激素受体缺陷,aron,综合征,胰岛素样生长因子,I,（,IGF-I,）缺陷,颅脑损伤、脑浸润病变,其他：,小于胎龄儿（,SGA,）、染色体畸变（,Turner,）、骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统性疾病（肾衰）、性早熟等,9,GHD,主要病因,遗传性,GH-1,基因突变,GHRH,受体突变,pit-1,、,prop-1,突变,先天性,GHRH,缺乏,结构缺陷,视,-,隔发育不良,胼骶体发育不良,单,-,中切牙,前脑无裂畸形,宫内感染,获得性,中枢神经系统肿瘤,颅咽管瘤,生殖细胞瘤,胶质瘤,组织细胞增多症,颅脑放射治疗后,颅脑外伤,中枢神经系统炎性病变或肉芽肿,暂时性,社会心理性侏儒,体质性生长发育延迟,营养缺乏性生长迟缓,特发性,2025/12/6 周六,10,2025/12/6 周六,11,2025/12/6 周六,12,鉴别诊断,生长激素缺乏（,GHD,）,特发性矮小（,ISS,）,小于胎龄儿（,SGA,）,Turner,综合征,Prader-Willi,综合征,体质性生长和发育延迟,软骨发育不良,2025/12/6 周六,13,导致儿童矮身材的重要原因,大部分为特发性下丘脑、垂体功能障碍,小部分为继发性,5%,为,GH,基因缺陷所致,第一个被,FDA,批准可用,GH,治疗的疾病,生长激素缺乏症,(GHD),2025/12/6 周六,14,GHD,诊断标准,身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高,2SD,以上或第,3,百分位,呈均称性矮小,身高年增长率,5cm,或身高增长率,SDS,-1,在两种生长激素刺激试验中,GH,峰值,10g/L,除外慢性肝肾疾病，甲状腺功能减低，糖尿病等,骨龄落后,2,年或以上,2025/12/6 周六,15,GHD,诊断,生长激素刺激试验：,完全缺乏，部分缺乏,GH-IGF1,轴功能测定,IGF-1,，,IGFBP-3,24hGH,分泌谱测定,尿,GH,测定,2025/12/6 周六,16,GH-IGF-I,轴功能测定,血,GH,测定,GH,缺乏常用,筛查,试验,筛查试验,方,法,峰,值,备,注,运动试验,中等至剧烈运动,20,，,运动后,20,40,空腹取血,运动后,20,40,70%,正常人,GH,峰值,10,ng/mL,睡眠试验,患儿入睡,2,小时内，,20,取血一次，共,6,次,40,100,GH-IGF-I,轴功能测定,血,GH,测定,GH,缺乏常用,确诊,试验,筛查试验,方,法,出现,GH,高峰时间,备,注,可乐定,用量：,0.15 mg/m,，口服；服药后,60,、,75,和,90,取血，服药前取一次血作基值。,60,90,可乐定服后可引起疲倦、入睡，少数可有恶心、呕吐。,L-,多巴,用量：,0.15 g/1.73m,或,10 mg/kg,，口服；服药物前后,30,、,60,、,75,和,90,取血，服药前取一次血作基值。,60,90,可引起恶心、呕吐，多在,1,小时内消失。,精氨酸,用量：,10%,精氨酸溶液,0.5 g/kg,，静脉滴注；滴后,30,、,60,、,90,和,120,取血，用药前取一次血作基值。,60,90,此药无特殊副作用。,胰岛素,用量：正规胰岛素,0.05-0.1 U/kg,，静脉注射；注射后,15,、,30,、,45,、,60,、,90,和,120,取血，用药前取一次血作基值。,45,90,注射前后测血糖，血糖,40 mg/,dL,或较基值下降一半为有效刺激。注射前后,60,取血测定皮质醇。,实验诊断缺乏,“,金,”,标准,GH,刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷,不同的药物刺激试验中,GH,峰值的变化很大,同一药物刺激后结果的可重复性欠佳,Taconic,等对,49,例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和,L-,多巴,刺激试验,精氨酸刺激试验,变异系数,66%,89%,L-,多巴刺激试验,变异系数,86%,检测方法对试验结果有影响,Mauras,对,13,例正常儿童进行刺激试验，诊断阈值为,7g/L,放射免疫法结果,4/9,例为,GHD,酶联免疫法,6/13,免疫功能性,GH,检测为,11/13,Tassoni P,et al J Chin Endocrine Metab,1990,71:230-234,Cacciari E,et al J Chin Endocrine Metab,1994,79:1633-1669,2025/12/6 周六,19,其他辅助实验诊断,刺激试验结合血,IGF-1,和,IGFBP-3,水平,IGF-1,和,IGFBP-3,主要受,GH,的调节,血水平相对稳定，无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化,GH,自然分泌量和尿,GH,来判断内源性,GH,分泌状况,儿童夜间,12h/24h,血清,GH,浓度较刺激试验更准确,反映,GH,自然分泌,评价可通过,24h,内每间隔,20,30min,采血检测,GH,分泌,但比较费时，繁琐，临床上不易开展,昼夜尿,GH,分泌量与血中,GH,水平正相关,可反映血,GH,水平，结果能反映内源,GH,分泌情况,但每日或每夜排出,GH,量不恒定，应连续收集几天晨尿,来测定取均值,2025/12/6 周六,20,建议,GH,剂量,0.17,0.33mg/kg.d,或,0.07,0.14IU/kg.d,此剂量大于生理需要量,疗效,第,1,、,2,年身高增长率,10,12cm/,年,第,3,年至以后,7,8 cm/,年,终身高,终身高,SDS,在,-1,-2,之间,未治疗,SDS,在,-4,-6,之间,GH,治疗,2025/12/6 周六,21,存在个体差异,治疗开始年龄,治疗开始越早效果越好,GH,剂量和疗效,疗效具有剂量依赖性，大剂量,GH,更能促进身高,的增加,遗传靶身高,(TH),性发育开始时身高,SDS,第,1,年身高增长率,影响疗效的因素,2025/12/6 周六,22,GHD,治疗,处于青春期的矮身材,GHD,方案一,大剂量,GH,，建议剂量,0.15,0.2 IU/kg.d,方案二,联合应用促性腺激素释放激素类似物,(,GnRHa),随机对照试验显示,GnRHa,联合,GH,治疗,3,年后最终身高,SDS,为,-1.3,单用,GH,者身高,SDS,为,-2.7,2025/12/6 周六,23,注射用重组人生长激素,(,rhGH,),注册临床试验,入选标准：,1,4,19,岁未进入青春发育期者；,2,身高低于同年龄、同性别正常儿童相应身高标准曲线的,-2SD,；,3,骨龄低于实足年龄,2,岁以上；,4,增高速率,5cm/,年（治疗前观察身高至少半年，每,3,月测定一次身高，此计算其增高速率）；,5,二种药物激发生长激素试验测得,GH,峰值均,10ng/ml,；,6,治疗前根据,Tanner,分期：男孩为,G1,期，睾丸体积,适于胎龄儿（,AGA)5,倍,低出生身长儿矮身材机率,AGA 7,倍,2025/12/6 周六,45,GH,治疗前的随访,如果,3,岁以后仍有持续性身材矮小则难以实现追赶生长，建议由儿科内分泌医生随访,骨龄并非预防身高的可靠指标，需进行矮身材的相关检查,诊断,SGA,并不排除同时有,GHD,GH,治疗前是否需,GH,刺激试验存在争议,多数,SGA,自发分泌的,GH,处于低水平，血,IGF-1,水平也较低,2025/12/6 周六,46,GH,治疗小于胎龄儿矮小儿童,期临床试验,入选标准：,临床诊断为小于胎龄儿患者,年龄,4,岁，女,6,岁、男,7,岁，性别不限,；,青春期前,(Tanner I,期,),出生后两年内没有实现生长追赶,入组时身高低于同年龄同性别儿童的,-2 SDS,身高,生长速率,低于,5cm/,年,一年内任一项,生长激素激发试验中，血清生长激素峰浓度,10 g/L,骨龄,年龄,1,糖调节功能正常,出生胎龄,37,周,从未接受过生长激素治疗,受试者及其监护人均签署知情同意书,2025/12/6 周六,47,SGA,的,rhGH,治疗,目的,初级目标,:,促进青春期前线性生长,使身高在儿童早期正常化,二级目标,:,儿童晚期（青春期）保持正常身高,终级目标,:,达到正常成人身高,2025/12/6 周六,48,SGA,矮身材,rhGH,的治疗指征,美国,FDA,的治疗,指征,出生体重和（或）身长低于同胎龄平均值,-2SD,2,岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值,-2SD,没有其他明显限制生长的因素存在,欧洲,EMEA,的治疗,指征,2,岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值,-2.5SD,遗传靶身高低于,-1SD,2025/12/6 周六,49,SGA,的,rhGH,治疗,rhGH,剂量,主张剂量个体化,SGA,病因多样,矮身材发生机制不同,存在剂量依赖效应,剂量越大,促生长效果越好,推荐剂量,LWPES,指南推荐剂量,:50-70g/kg.d(0.15-0.21 IU/,kg.d,),FDA,批准剂量,:70g/kg.d,（,0.21 IU/,kg.d,或,0.48mg/kg.w,）,EMEA,批准剂量,:0.035 mg/,kg.d,(,约,0.1IU/kg.d),50,Prader-willi,综合征,由于父源性印迹,SNRPN,基因和其他一些基因的缺失引起的一种综合征,临床表现,胎儿期活动减少,肥胖,肌张力低下,智力发育障碍,矮身材、手脚短小,低促性腺素性功能减退,51,糖原累积病,（,glycogen storage,disease,GSD,）,是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病,有,12,型，以,型最多见，因缺乏葡萄糖,-6-,磷酸酶所致,型与,、,、,、,型以肝脏病变为主,、,、,型则以肌肉组织受损为主,除,型为,X-,连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病,2025/12/6 周六,52,粘多糖病,(,mucopolysacharidosis,，,MPS),由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织沉积而引起的不完全相同的一组疾病。,以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血,管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等,根据临床表现和酶缺陷，,MPS,可分为,等,6,级，,其中,型已改称为,H/S,型,每型又有若干亚型,除,型为性连锁隐性遗传外，其余均为常染色体,隐性遗传病,53,粘多糖病的诊断,筛查试验：甲苯胺蓝呈色法，也可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的粘多糖类型，并协助分型,各型,MPS,的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性,2025/12/6 周六,54,粘多糖病：丑陋面容：头大、头型异常、,骨骼畸形：下肢,畸形、,脊柱畸形,矮小：,智力障碍：,2025/12/6 周六,55,软骨发育不全,(,achondroplasia,ACH,),属于软骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一种发育异常，为常染色体显性遗传,出生时即有明显的身材矮小,主要为四肢短，特别是上臂和大腿最为明显，,而躯干正常,特殊面容，如头大，面宽，前额突出，鼻梁扁平,胸廓扁平，肋缘外翻,腹部前突，臀部后翘,手短而宽，下肢弯曲，步态摇摆,智力和性发育正常,2025/12/6 周六,56,软骨发育不良：头大、前额突出,57,2025/12/6 周六,58,成骨不全,（,osteogenesis,imperfecta,）,以反复多发性骨折和骨畸形为特点,先天性成骨不全（重型）,迟发型成骨不全（轻型）,先天性成骨不全：,骨折始于胎儿或新生儿期,患儿身矮，肢体粗短，伴多种骨畸形,常因颅内出血致宫内死亡或早年夭折,2025/12/6 周六,59,迟发型成骨不全特点：,出生后一年出现骨折和骨骼畸形，常伴短齿，龋齿，脊椎侧凸，胸廓畸形，弯肋，驼背，短颈，下颌前突,常有蓝色巩膜,部分有传导性或神经性耳聋,患儿生长激素激发试验和血清,IGF-1,水平正常,X,线片可见多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合,2025/12/6 周六,60,慢性肾功能衰竭,(CRF),长期慢性肾功能衰竭可严重影响患者的生长发育,大剂量的生长激素可以改善患儿的终身高,38,名青春期前的,CRF,患儿的随机对照研究,给予,GH,治疗身高,SDS,可以增加,1.4,而未治疗者在观察期间身高,SDS,反而下降,0.6,Haffner,D,et,al.N,Engl,J Med.2000,343:923-930,Myers,SE,et,al,Eur,J,Pediatr,1999,158:245-149,2025/12/6 周六,61,性早熟与矮小,2025/12/6 周六,62,中枢性性早熟,诊断依据,第二性征提前出现：女童,8,岁，男童,9,岁前,血清促性腺激素水平升高达青春期水平：,促性腺激素基础值，如,LH,5.0IU/L,示性腺轴已发动,GnRH,激发试验：,GnRH2.5,g/kg,100g/m2,iv,0,30,60min,采血,LH,峰值,F12IU/L,，男性,25IU/L,LH,峰值,/,基值,3,，,LH/FSH,峰值比值,0.6,1(RIA),，,性腺增大：女孩,B,超显示子宫增大，卵巢内见到卵泡,(,卵巢容积,1ml,，任一侧卵巢内直径,4mm,的卵泡数达到,4,个以上,),。男孩睾丸容积,4ml,，并进行性增大,线性生长加速,骨龄提前，超过实际年龄,1,岁以上,血清性激素水平升高至青春期水平,中枢性（真性）性早熟诊治指南 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志。,2007,，,45,：,426-7,。,63,rhGH,联合应用,GnRHa,GnRHa,抑制性腺发育，降低性激素水平,延缓骨骺融合,改善患者终身高,延长,rhGH,治疗时间,2025/12/6 周六,64,GnRHa,+GH,治疗,Pasquino,AM,JCEM,1999,81:,948-51;,Kamp,GA,JCEM,1991,72,301-7;,DiMartino-Nardi,J,JCEM,1991,73:902-6;,Sklar,CA,JCEM,1991,73:734-8;Volta C.ACTA BIOMED,2005;76;73-78.,临床现象,：部分,CPP,患儿在,GnRHa,治疗第,1-3,年，,GV,明显降低（如,第,25,百分位数，或,第,3,百分位数）。,机 制,：,(1),GH,IGF-I,轴,：如,GH,脉冲分泌幅度下降；,IGFBP-3/IGF-1,比率异常,游离,IGF-1,下降；,刺激或自发的,GH,分泌下降等。,但,GH,分泌脉冲次数无变化。,(2),性激素,：,E,对促进骨的增殖,，,对,GH,IGF,轴的正性诱导作用。,(3),生长板,：治疗前患儿过早受到,E,的刺激 提前老化。,65,首次,应用,1991,Oostdijk,(Department of,Paediatrics,Universities of,Leiden,Rotterdam,The,Netherlands,),“Long-term results with a slow-release,gonadotropin,-releasing hormone,agonist in central precocious Puberty”,3,例,CPP,女孩，曲普瑞林治疗,3,年,GV 3.2-3.6 cm/y,，,PAH +2 SDS,的例数两组相近,（,治疗组,9,例、对照组,7,例,）,103105,187123,P=0.007,85,某些易发生肿瘤的疾病,Down,综合征,Bloom,综合征,Fanconi,贫血,神经纤维瘤,1,型,尽管没有证据表明,GH,治疗可以增加肿瘤的发病率,但在考虑,GH,治疗时应慎重并密切监测肿瘤的发生,需慎用,GH,的疾病,2025/12/6 周六,86,慎用或禁用,GH,在,TS,和,SGA GH,治疗过程中,特别是,SGA,中肥胖者或有糖尿病家族史者,要进行严密的糖和胰岛素代谢的监测,成人有糖尿病或有糖耐量受损者不宜进行,GH,治疗,ICU,中重症疾病分解代谢亢进（成人）者应用,GH,可能增加死亡率,GHD,患者在伴有分解代谢亢进状况如高热,烧伤或手术时建议暂停,GH,治疗,2025/12/6 周六,87,谢谢！,2025/12/6 周六,88,