有机氟化合物的合成.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,有机氟化合物的合成,1.,前言,1771,年,Scheele,第一次报导了氟化氢，,1836,年,Dumas,和,Peligot,报导了第一,个有机氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在,50,年后，,1886,年,Henri,Moissan,分离到了氟气。,Table 1 H,，,F,，,Cl,的比较,:,H,F,Cl,电子排布,1s,1,2s,2,2p,5,3s,2,3p,5,3d,0,电负性,2.1,4.0,3.0,电离能,(kcal/mol),315,403,300,键能,C-X(kcal/mol),99,111,78,键长,C-X(),1.09,1.32,1.77,2,氟原子半径小，是电负性最强的元素，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和,力。因此它们所形成的,C-F,键要比,C-H,键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物,的稳定性。如下面三个聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很稳定，而聚四氯乙烯则,不稳定。,氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。如,235U,的浓缩，将铀转化为,UF6,，通过气体扩散从,238U,中分离出同位素,235U,，这是原子弹制造的核心技术；在液晶材料中，用于,TFT-LCD,的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷保持中间、粘度低、电阻率大（,1.0103m,）的高性能,TN,材料，以往，含氰基和酯类化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于,TFT-LCD,，近十年来，几乎所有向列相材料的开发都是含氟液晶化合物；而号称塑料王的聚四氟乙烯现在正应用在各个工业领域中。,3,在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团（尤其是,CF3,基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。,比如氟喹诺酮类抗菌素，是,20,世纪,70,年代初发展起来的一类新型抗感染药。用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已产生某些抗药性，导致部分人群对它过敏而不能使用。而氟喹诺酮类抗菌素则杀菌谱较广、毒副作用较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素。,Lily,开发的氟西汀,(Fluoxetine),，是,全球第一个上市的,SSRIs,抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，使其具有,独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐,。,因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。,4,2.,通过不饱和,C-C,键的加成合成氟化合物,对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。由于,F,2,和,HF,的使用不便以及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用较多。多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃,1,。,而单氟代烷烃则是通过,HF,对烯烃的加成制备，反应遵循,Markovnikov,规则。由,于操作和控制不方便，一个替代方法是使用,Olah,试剂（,HF/Pyridine,）,2,。,5,同样，,Olah,试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃,2,。,AcOF,，,CF,3,OF,，,FOClO,3,，和,CsSO,4,F,等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团，得到,邻位取代的氟化物,3,。,6,NO,2,BF,4,对烯烃加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能团,4,。,邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得，如环己烯，在不同的条件下生成邻氯，邻溴和邻碘的氟代环己烷。,7,Reagent,Condition,X,Yield(%),Ref,CH,3,OCl,BF,3,CCl,4,rt,Cl,77,7,NCS,Et,3,N.3HF,ether,rt,Cl,82,8,NCS,HF/Pyridine,TMS,rt,Cl,85,5,Br,2,F,2,CCl,3,F,-78,o,C,Br,61,6,CH,3,OBr,BF,3,CCl,4,rt,Br,63,7,NBS,Et,3,N.3HF,ether,rt,Br,88,8,NBS,HF/Pyridine,TMS,rt,Br,90,5,I,2,F,2,CCl,3,F,-78,o,C,I,64,6,NIS,Et,3,N.3HF,ether,rt,I,75,8,NIS,HF/Pyridine,TMS,rt,I,75,5,AgF,I,2,CH3CN,I,60,9,8,3,通过重氮盐合成氟化合物,3.1 Balz-Schiemann,反应,芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物，是合成氟化合物的一,个重要方法，我们称为,Balz,Schiemann,反应。一般情况下将重氮盐转变为不,溶于水的硼氟酸盐,ArN,2,BF,4,，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮,盐，便得到氟化物,11,。,9,对一些热稳定性差的化合物，也可以通过光解或超声波,12,分解得到相应的氟物。,用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮盐,ArN,2,PF,6,溶解性更小，因此提高了反应产。,10,反应示例,另外，其他重氮盐如,ArN2SbF6,，,ArN2AsF6,，,ArN2SiF6,也有报道。这个方法的缺点是有时候硼氟酸盐,ArN2BF4,不太稳定，容易分解，其制备和分离比较困难，反应的重复性较差。,这个反应的另一个改进方法就是直接用,HF/NaNO,2,进行重氮化，或在一些碱如吡,啶，,2,羟基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后热解生成相应的氟化合物,14,，苯,胺类化合物和氨基取代的杂环化合物，如吡啶，嘧啶等都能发生这种反应。,11,在,Olah,试剂（,HF/pyridine,）存在下，,-,氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成,-,氟代羧酸。高,HF/pyridine,比例,(70/30),可能导致重排生成,-,氟代羧酸，通常情况下使用的,HF/pyridine,比例为,48/52,。,-,氨基酸酯也能发生同样的反应。,3.2,从,-,氨基酸合成,-,氟代羧酸,反应示例,12,亲核性的氟代试剂如,HF,，包括,HF,的盐,(HF/Pyridine,，,Bu4NH2F3,，,Et3N.3HF,Me3N.2HF),，,SbF3,SbF5,，,FBr3,，,MF(M,为碱金属,),，,MoF6,，,SiF4,，,SF4,，,Ishikawa reagent,和,DAST,及其衍生物,Deoxo-Fluor,等，能对含氧和含硫底物（如环氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）发生亲核取代，生成相应的氟化合物。,4.,亲核氟代,环氧化合物在,HF/Pyridine,，,Bu4NH2F3,，,Et3N.3HF,，,Me3N.2HF,，,SiF4,，,DAST,等亲核试剂作用下开环，生成邻位氟代的醇。,HF/Pyridine,在温和的条件下高产率的使环氧开环，有些底物的区域选择性和立体选择性也不错,18,。,4.1,环氧开环合成氟化合物,13,14,SiF,4,是更温和的一个试剂，很多官能团如双键，醚键，,C-Si,键在这个条件下也不会,断裂。,反应示例：,15,含氧官能团如羟基，醛，酮，羧酸及其衍生物在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代，生成相应的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。常用试剂包,HF/Pyridine,，,Bu4NH2F3,，,Et3N.3HF,，,SbF3,SbF5,，,FBr3,，,MoF6,，,SF4,等，最常用的有三种：,Ishikawa reagent,，,SF4,和,DAST,及其衍生物如,Deoxo-Fluor,等，其中,DAST,的应用最为广泛。,4.2,氧被氟取代合成氟化合物,16,Ishikawa,试剂能将伯醇，仲醇和叔醇转化为相应的氟化合物，对羰基没有影响。其中伯醇反应性能比较好，仲醇和叔醇会有消除或偶联的副产物产生。反应通常在乙醚或二氯甲烷中进行。,Ishikawa,试剂,17,用,Ishikawa,试剂氟代条件比较温和，选择性也很好，如下面这个分子的全合成中，环氧，双键和保护基都没被破坏,25,。,反应示例：,18,DAST,是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长期保存，,DAST,在,90oC,会分解，处理不当会有爆炸的危险。但由于操作简单和通用性强，,DAST,是使用得最广泛的氟代试剂之一。这个试剂能将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物,26,，而对羧酸及其衍生物的羰基则没有影响。,DAST,19,所以在羧酸及其衍生物如酯，内酯，酰胺，内酰胺等存在下，能选择性的取代羟,基，醛和酮,27,。,脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高产率的转化为相应的氟化合物。反应通常用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶剂，取代羟基通常在较低温度下反应（,78oC,），取代羰基一般在,0oC,40oC,反应。,20,21,仲醇在取代时可能会发生碳正离子重排，所以异丁醇氟代后得到氟代异丁烷,和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇类化合物同样会发生重排,32,：,仲醇在取代的过程中会发生构型翻转，为手性合成提供了一个方法，如,(S)-2-,辛醇在反应中构型完全翻转，得到,(R)-2-,氟辛 烷，,ee,为,97.6%33,。这个,方法在糖类和甾体的合成中应用较多,34,。,22,DAST,对羰基的亲核氟代反应，醛作为底物活性比酮的活性高，所以在酮存在下可以选择性的取代醛基,35,。除了,DAST,以外，其他一些类似物如,Dimehtylaminosulfur trifluoride,，,Diisopropylaminosulfur trifluoride,，,Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride(Deoxo-Fluor),，,Morpholinosulfur trifluoride,，,Tris(dimethylamino),sulfur(trimethylsilyl)difluoride,，,Piperidinosulfur trifluoride,，,Pyrrolidinosulfur trifluoride,也能进行亲核氟代。特别是,Morpholinosulfur trifluoride,和,Deoxo-Fluor,，其稳定性更好，所以反应能在较高的温度进行。,应示例,6,：,23,SF4,SF4,是氟代能力很强的一种试剂，通常和,HF,一起使用。除了能把羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物之外，还能把羧基转化为三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一个重要方法，特别是芳香类三氟甲基化合物。,SF4,在氟化学的发展史上是很重要的一种氟代试剂，随着,DAST,等新型氟代试剂的发,展，,SF4,在氟化学中的应用逐渐减少，对羟基化合物和醛酮的氟代反应基本已被,DAST,等试剂取代。,SF4,最重要的应用就是从羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸,为底物反应收率不高，,生成的副产物是醚,37,。,24,25,芳香族羧酸底物的产率还可以，不过反应需要加入,20,30,当量的,HF,38,，反应操作,不方便。,反应示例：,26,和氧一样，含硫化合物如硫醇，硫缩酮，硫缩醛以及硫羰基化合物在氟代试,剂的作用下，碳硫键断裂，硫原子被氟取代，生成相应的氟化物。这个方法,于,1976,年由,Kollonitsch,和,Marburg,首次报导。和氧相比，硫更容易被取代。,常用的试剂包括,HF/CF,3,OF,，,HF/F,2,，,HF/Pyridine,，,Bu,4,NH,2,F,3,，,Tol-IF,2,，,SF,4,，,FBr,3,，,MoF,6,和,DAST,等。硫醇被氟取代生成相应的一氟代化合物,40,。,4.3,被氟取代合成氟化合物,而硫缩酮和硫缩醛则生成二氟代化合物，如果底物含有对酸敏感的基团，,Bu4NH2F3,是很好的替代方法。,27,Tol-IF,2,也能在温和地的条件下高产率的取代硫缩酮,43,。,28,硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等经,HF/Pyridine,，,Bu,4,NH,2,F,3,，,MoF,6,或,DAST,处理，,也生成氟代化合物,44,。,反应示例：,29,磺酸酯，如甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯在极性非质子溶剂（,DMF,，,CH,3,CN,DMSO,等）中与碱金属氟化物发生亲核取代反应，得到氟化合物。碱金属氟化物在非质子溶剂中活性如下：,CsFKFNaFLiF,。,CsF,的活性最高，,但由于,KF,价格相对便宜，所以最常用。反应体系中加入冠醚等相转移催化剂会加快反应进行，提高产率。有的底物在离子液体中进行反应，能得到很好得结果。如下这个反应在离子液体,bmimBF,4,中进行，产率相当高,45,。,4.4,磺酸酯被氟取代合成氟化合物,30,黄原酸酯也能被取代生成氟化物,46,。,反应示例,31,亲电性的氟代试剂对芳环，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金属有机化合物等底物发生亲电取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法。这些亲电氟代试剂主要包括如下几类：,(1).F2,XeF2,(2).,含,O-F,键类试包括,CF3OF,，,CH3COOF,，,CsSO4F(3).,含,N-F,键类试剂 这是最为庞大的一类亲电氟代试剂，大部分已经商业化。由于使用方便，对这一类试剂的研究也很多，其,在合成中的应用较为广泛。其中包括著名的,Selectfluor(F-TEDA-BF4),。,(4).,含,X-F,键类试剂：包括,FClO3,Tos-IF2,5,亲电氟代,32,33,用硫酸或甲酸作溶剂，用氮气稀释的,F,2,能直接对苯环发生亲电取代，生成氟代苯，不过由于用到,F,2,，其操作不方便。,5.1,芳环的亲电氟代,前面列出的大多数试剂，都能对活化的芳环发生亲电取代，得到相应的氟化合物。如下所示，但反应的选择性不是很好，产物主要是邻对位取代的混合物：,34,35,反应示例：,36,羰基化合物在碱性条件下烯醇化，或转化为烯醇醚，酯，烯胺，然后在亲电氟代试剂的作用下，能制备相应的,-,氟代羰基化合物，这是比较方便，也用的比较多的一种方法，特别在甾体化合物的合成中用的比较多。所用的氟代试剂包括,CF3OF,，,CH3COOF,，,CsSO4F,，,XeF2,，,Tos-IF2,以及以,Selectfluor,为主的大部分含,N-F,键的化合物等。,5.2,通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成,-,氟代羰基化合物,37,二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延长时间，生成的主产物是更稳定的二氟代产物，如果分步氟代，则能缩短时间，提高效率。,38,如果想要得到单氟代的产物，,Tos-IF,2,是一个很好的选择。反应选择性很高，,没有二氟代的产物生成,65,。,反应示例：,39,格式试剂，有机汞化合物，有机锡化合物等底物在一些亲电氟代试剂作用下，,能转化为氟化合物,67,。,5.3,有机金属化合物的氟代,其中格式试剂的应用最多，也容易操作，缺点就是产率比较低。,40,41,反应示例：,化合物,31,34,作为氟代试剂，在碱性条件下作用于羰基化合物，由于立体位阻的影响，往往能得到立体选择性的,-,氟代羰基化合物，但其,ee%,不是太高,74,。,5.4,不对称亲电氟代,42,如果底物是手性的，也能得到高选择性的对映异构体,75,。,反应示例：,43,由于三氟甲基的强电负性，高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性质，特别是其生理活性发生显著的改变，其在新药开发中越来越被关注。所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题。经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，如我们前面提到的用,SF4,将羧基转化为三氟甲基，按照反应机理，三氟甲基的引入主要分为三大类：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化和亲电三氟甲基化,76,。,6,三氟甲基的引入,三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其亲电性强，所以能与富电子的苯环发生亲电加成反应。,6.1,自由基三氟甲基化,44,但这种方法产率低，选择性差，而且反应难于控制，所以在有机合成中的应,用受到限制。,45,1990,年,Umemoto,报道了化合物,1,和,2,的合成及应用，这是第一种亲电性的三氟甲,基化试剂,77,。随后,Umemoto,报道了化合物,3,和,4,的合成及应用,78,。,这几个化合物是稳定的晶体，具有良好的稳定性。苯并环是很好的离去基团在取代过程中容易离去，有利反应进行。反应易于处理，特别是化合物,4,，反应生成后的磺酸是水溶性的，极易除去。这种三氟甲基化并不是通过,CF,3,进行，也不是,S,N,2,取代，可能是通过,SET,机理产生三氟甲基自由基，然后对碳负离子的亲电加成。,6.2,亲电三氟甲基化,这种方法通用型强，通过这种方法，可以在多种亲核性化合物（,anions of b-diketones,b-keto esters and malonates,acetylide ions,silyl enol ethers,enamines,activated aromatics,heteroaromatics,alkane-and arenethiolate anions,halide anions,and various enolate anions,）上引入三氟甲基。但这几个试剂制备困难，价格较高，限制了其应用。,46,反应示例：,47,在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是通过,CF3-,的亲核反应实现，主要包括两大类：基于,CuCF3,对卤代苯的亲核取代和,TMSCF3,对羰基化合物的亲核取代。最早发现的方法是基于,CuCF3,作为,CF3-,源对卤代苯（通常为溴代苯或碘代苯，后者活性更高）的亲核取代，从而合成三氟甲基取代的芳基化合物。这个方法是由,McLoughlin,于,1969,年首先报导，经过多年的发展，成为三氟甲基化最主要的方法之一,。,6.3,亲核三氟甲基化,CuCF3,可以通过多种方法，在,Cu,的存在下现制现用。,48,49,其中最常用的是,CuI/MeO2CCF2SO2F,和,CuI/KF/ClCF2CO2Me,这两个体系。反应操作很简单，收率较高。需要注意的是产物和原料在,TLC,上有时不会有明显的差异，需要做核磁来辨别（,13C-NMR,和,19F-NMR,）。,CuI/MeO,2,CCF,2,SO,2,F,体系,80,反应示例：,CuI/KF/ClCF,2,CO,2,Me,体系,81,50,另一个方法就是,TMSCF3,（,Prakash,试剂）对羰基化合物的亲核取代。此方法,是在,1984,年由,Ruppert,首先报道，随后,Prakash,对其应用做了大量的工作,82,，这是从羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反应条件温,和，操作方便，产率较高，在有机合成中的应用也很广泛。,51,反应加入少量氟化物（如,TBAF,CsF,等）催化，,TMSCF,3,对羰基的缺电子碳进行亲核取,代，最后生成三氟甲基取代的化合物，如果是酯作为底物，水解后则生成三氟甲基,酮。,52,反应示例：,另外，近来,Dolbier,等使用,CF,3,I/TDAE,体系，在温和的条件下也成功地实现了,对亲电物种的三氟甲基化,84,。,53,The End,54,