中药毒理学研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中 药 毒 理 学 研 究,概念,研究中药对生物体的损害及其毒性作用机理的一门学科。,研究目的：,（,1,）发现中药的毒性反应,（,2,）确定毒性作用的剂量范围,（,3,）确定中药毒副作用的靶组织或靶器官,（,4,）判断毒性的可逆性,（,5,）研究解毒药及药物中毒后的解救措施,中药进行毒性试验的必要性：,纯天然观念,传统,汤剂,口服,注射剂,现在,剂型改变,口服液,胶囊剂,中药进行毒性试验的必要性：,中药成分复杂,有效成分、,赋形剂、杂质,澄清剂、增溶剂等,新技术、新工艺应用于中药研究,有效成分、有效部位及其制剂,某些成分含量明显提高毒性作用增大,现在的中药不同于传统意义上的中药,研究内容,急性毒性试验,一般毒性试验 长期毒性试验,局部毒性试验,致畸试验,特殊毒性试验 致癌试验,致突变试验,药物依赖试验,研究方法,体内试验,利用整体动物进行的试验。,体外试验,利用离体脏器、培养细胞,进行的试验。,中药毒理学药政管理学中药药动学分子生物学细胞生物学统计学,药理学,生理学,病理学,遗传学,动物学,组胚学,临床医学,中 药 安 全 性 评 价,急性毒性试验,概念,急性毒性试验：中药一次或,24,小时内多次给予试验动物，观察在短时间内对动物所引起的快速而剧烈的中毒效应的试验方法。,1.,了解中药急性毒性的强弱,2.,为长期毒性试验及特殊毒性试验选择,剂量提供依据,3.,获取毒性反应信息,意义,一、试验管理,执行,药物非临床研究质量管理规范,（,GLP,）。,二、,试验设计,符合,”,随机、对照、重复,”,的原则。,三、试验药品,采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的,中试样品。,实验设计,实验设计,四、,实验动物的选择：,小鼠和大鼠。雌雄各半，小鼠为,1822g,。,温度：,23,3,湿度：,30%70%,，通风良好，笼具应清洁。,五、剂量和分组,1.,找出,0%,及,100%,估计致死量。,2.,以一定的剂距（,10.60.85,）上下各推二组确定预试验的剂量分组。,3.,改良寇氏法,六、给药方式和给药容量,拟临床给药途径,两种,静脉注射,大鼠,20ml/kg,灌胃给药,小鼠,40ml/kg,七、观察时间与观察指标,1,观察时间,持续观察,30,分钟,1-4,小时各一次,2,周,记录毒性反应的特点，出现时间、消失时间、死亡只数。,2,观察指标,体重、外观、毛色，活动、呼吸,死亡解剖,3.,最大耐受量试验,指动物在最大体积和浓度的条件下，,不产生死亡的最大给药量的试验。,长期毒性试验,概念,长期毒性试验,:,试验动物连续多日接触较大剂量的药物所引起的中毒效应。,发现药物蓄积、毒性作用。,推测靶器官或靶组织。,预测,安全范围。,为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。,目的,一、试验管理,执行,药物非临床研究质量管理规范,（,GLP,）。,二、,试验设计,符合,”,随机、对照、重复,”,的原则。,三、试验药品,采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的,中试样品。,实验设计,实验设计,四、试验动物的选择,要求选择两种试验动物，啮齿类和非啮齿类各一种。,Beagle,狗，大鼠,五、剂量和分组,1,半数致死法（,LD,50,法）,大鼠,1/10,、,1/50,、,1/100,的,LD,50,2.,最大耐受量法（,MTD,法）,1MTD,、,1/3MTD,、,1/10MTD,3.,拟用临床剂量法（,ACD,）,3,个月,大鼠,50-100,倍、,25-50,倍、,10-20,倍,狗,30-50,倍、,15-25,倍、,5-10,倍,六、给药途径和周期,与临床拟用药途径相同。,长期毒性试验的给药周期,临床疗程 长期毒性给药周期,啮齿类动物 非啮齿类动物,1,周,2,周,2,周,2,周,1,个月,1,个月,1,个月,3,个月,3,个月,3,个月,6,个月,6,个月,3,个月,6,个月,9,个月,七、观察指标,1,、,一般指标,体征、外观、行为、食欲、恶心、呕吐、大小便等。,2,、血液学指标,HGB/RBC/HCT/WBC/PLT,计数和分类,凝血时间,3,、血生化指标,AST,、,ALT,、,ALP,、,CREA,、,BUN,、,TP,、,ALB,、,GLU,、,T-BIL,TC,、,TG,4,、,尿分析,外观、比重、,PH,值、尿糖、尿胆原、尿胆红素、酮体,5,、,器官重量：肝脏、心、肾脏、性腺、脑、肾上腺、甲状腺、垂体和胸腺。,脏器系数,=,脏器重量,/,动物体重*,100%,6,、病理检查,7,、,恢复性观察,8,、数据处理及结果分析,大鼠肝组织小炎症灶,大鼠肝细胞脂肪变性,长期毒性试验,肾小管变性、扩张,肾间质炎症,局部毒性试验,局部给药：经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等途径给药。局部给药的毒性：指上述非口服给药制剂用药后对用药局部产生的毒性和对全身产生的毒性。,一、,皮肤毒性试验,皮肤吸收定性试验,皮肤吸收定量试验,皮肤急性毒性试验,药物经皮肤吸收的两条途径,1.,通过表皮脂质屏障被吸收,角质层,透明层,颗粒层,生发层和基膜 真皮（渗透相）,毛细血管（吸收相）,2.,通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器被吸收。,皮肤吸收试验（定性）,浸尾试验,1,组鼠尾部完好无损,药液液浸泡,6,小时,2,组鼠尾尖部剪掉皮肤破损,皮肤吸收定量试验,脱毛并罩上玻璃钟罩,加入定量药物,药物与皮肤接触,26,小时,观察,脱毛：化学法和机械法,血管,肌肉 红肿、充血、渗出、变性或坏死,皮肤,粘膜,注意：不宜进行局部刺激性试验的情况,pH 2,pH 11.2,二、局部刺激性试验,血管刺激性试验,家兔,耳背血管注射药物,观察局部血管及周围组织反应（,48-96,小时）,肉眼观察、显微镜检查、组织病理学检查。,血管刺激性试验,正常耳缘静脉薄壁血管,异常耳缘静脉血管内有大量红细胞淤积，周围组织有出血以及炎症细胞浸润。,肌肉刺激性试验,家兔,股四头肌内注入药物,观察注射局部肌肉反应情况,注射后,48,小时处死,取出股四头肌,观察,肌肉刺激性试验,正常注射部位肌肉,异常注射部位肌肉,皮肤刺激性试验,家兔、豚鼠,背部脱毛,完整和破损皮肤给药,观察局部皮肤反应,眼刺激性试验,家兔,一只眼睛滴入,0.1ml,或涂敷,0.1g,受试物，另一只眼作为对照,观察,注意：,1.,应设赋形剂对照组,2.,制剂渗透压与血液或眼泪相等,直肠刺激性试验,滴鼻剂和吸入剂刺激试验,口腔用药和滴耳剂等刺激性试验,过敏性试验,定义,过敏性试验：指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应。,分类,型（速发过敏型）,IgE,型（细胞毒型或溶细胞型）,IgG,型（免疫复合物型）,IgG,、,IgM,型（迟发型）,T,淋巴细胞,常见方法,被动皮肤过敏试验（,PCA,）,生理盐水,1:2,抗原 人血白蛋白,临床途径,豚鼠,取血清,1:8,药物,1:32,皮内注射,另一批豚鼠,耳缘静脉注射,抗原,伊文氏蓝,被动皮肤过敏试验（,PCA,）,全身主动过敏试验（,ASA,）,对致敏成立的动物体内，静脉注射抗原，观察抗原与,IgE,抗体结合后导致肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒、释放活性介质而致的全身性过敏反应。,常见方法,全身主动过敏试验（,ASA,）,生理盐水 抗原 人血白蛋白,临床途径,豚鼠,静脉注射,抗原,药物,溶血性试验,定义,溶血性试验,:,考察中药注射剂是否具有溶血和红细胞凝聚等反应。,分类,免疫性溶血,免疫反应,抗体,溶血,非免疫性溶血,药物诱导,溶血,必要性,中药,1,、含有溶血成分,2,、含有杂质成分,3,、免疫性溶血,常见方法,一、常规体外试管法（肉眼观察法）,红细胞悬液,加入受试物,温育,观察溶血或凝集反应情况。,透明红色,溶血,棕红色或红棕色絮状沉淀,红细胞聚集,常见方法,Ml,试 管 编 号,1 2 3 4 5 6 7,2%,红细胞混悬液,2.5,2.5,2.5,2.5,2.5,2.5,2.5,生理盐水,2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 0,蒸馏水,0 0 0 0 0 0 2.5,受试物,0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0,常见方法,二、体外红细胞计数法,采用显微镜直接计数红细胞的量,计算溶血百分率。,溶血度,(%)=(,空白对照管红细胞数,-,试药管红细胞数,)/,空白对照管红细胞数,100%,。,常见方法,三、体内溶血试验法（红细胞计数法）,体内试验,显微镜直接计数,思考题,五月四日作业：,1.,有一中药复方临床治疗中风症多年，请你给该药设计一个较完善的药效实验，为扩大临床应用和开发新药提供实验依据。,特殊毒性试验,致突变试验,致畸试验,致癌试验,依赖性,试验,致突变试验,基本概念,突变：指生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，导致可遗传的表型变异（不可逆）。,分类,基因突变：称为点突变，是组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。,染色体畸变：某一个或几个染色体的结构或染色体的数目发生变化。,直接致突变物,原型就可引起生物体的突变。,间,接致突变,物,代谢活化才具有致突变作用。,鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验,利用微生物来观察受试物可能引起基因突变的方法。,受试物,+,微生物 发生突变的微生物,可能引起突变,野生型 突变型,形态,颜色,改变合成某种氨基酸功能不能生长,基因突变试验,原理：,正向突变,鼠伤寒沙门氏菌组氨酸,+,组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌,（野生型）,回复突变,（突变型）,回复突变菌落数增加，超过自发对照的,2,倍或以上可判为阳性。,染色体畸变实验,哺乳动物培养细胞染色体畸变试验,用细胞遗传学方法检测中药是否影响,DNA,结构或改变信息来判定药物的遗传性的试验方法。,仓鼠肺细胞（,HCL,）,细胞周期短（,12-14h,）,染色体数目少（,2n,22,）,微 核 试 验,微 核 试 验,致突变试验中唯一的整体试验。,当药物损伤染色体，其着丝点被破坏即会断裂，碎片形成近有普通细胞核的,1/20-1/5,大小，故称微核。,采用骨髓直接涂片法,观察小鼠骨髓细胞中的微核率。,致畸试验,基本概念,致畸性：药物接触胚胎发生期后引起永久性结构或功能异常的性质。,致畸指数：一个药物对母体的半数致死量与最小致畸剂量变化。,胚胎毒性：药物在一定剂量仅对胚胎（或胎儿）有毒性作用而对母体没有毒作用，称为胚胎毒性。,胚胎死亡、胚胎生长迟缓、畸形、功能不全。,母体毒性：药物引起怀孕动物的毒效应，如体重不增或减轻，最严重的是死亡。,致畸机理,一、基因突变,DNA,链上核苷酸的序列发生变化。,二、染色体畸变,染色体的缺失、重复、重排和不分离。,三、核酸和蛋白质合成障碍,阻断,DNA,合成,干扰,DNA,的复制、转录和翻译,致畸机理,四、酶活性抑制,发育障碍,五、细胞死亡和抑制细胞增殖,六、渗透压不平衡,七、生物合成基质和辅酶的缺乏,致畸机理,八、能量不足,九、干扰细胞的有丝分裂,影响药物致畸性的因素,一、遗传因素,基因突变,5%,染色体畸变,10%,环境化学物,5%,原因不明,65%70%,二、药物的理化性质,分子量小 极性小,脂溶性高 血浆蛋白结合率低,影响药物致畸性的因素,三、给药时间,胚胎对药物致畸最敏感的是器官形成期。,3-12,周,影响药物致畸性的因素,四、给药剂量,无作用带,致畸带,胚胎致死带,母体致死带,药物致畸剂量增加,胚胎毒性范围,影响药物致畸性的因素,五、母体状况,年龄过大,维生素缺乏,感染如风疹,试验方法,两种雌性动物,处于动情前期与同龄雄鼠同笼过夜,检查受孕,于分娩前,1-2,日处死受孕动物,检查子宫内胚胎情况,结果评定,畸胎率（,%,）,=,有畸胎动物数,/,妊娠动物数,100%,外观畸形率（,%,）,=,外观畸形数,/,检查胎仔数,100%,骨骼畸形率（,%,）,=,骨骼畸形数,/,检查骨骼标本数,100%,内脏畸形率（,%,）,=,内脏畸形数,/,检查胎仔数,100%,致 癌 试 验,已明确有致癌作用的药物：,环,磷酰,胺、氯霉素、非那西丁,米尔法兰、已烯雌酚、萘氮介,苯妥英那、奈氮芥,中药有致癌作用的药物：,苏铁,苏铁甙,肝、肾的癌变。,槟榔,槟榔碱,口腔、食道、胃肿瘤,细辛、桂皮、八角、茴香,黄樟素,肝癌,千里光、巴豆、甘遂、苏木、三棱,致癌活性,致癌机理,一、体细胞突变学说,正常细胞 为癌细胞 肿瘤,二、病毒学说,1.DNA,肿瘤病毒的感染,2.,致癌性逆转录病毒的感染,3.,内源性致癌前病毒的激活,致癌机理,三、癌基因学说,四、癌变的阶段学说,1.,引发阶段,2.,促长阶段,3.,进展阶段,肿瘤转变 肿瘤发展,化学致癌物,肿瘤细胞,代谢活化 增殖促长,终致癌物,分化的肿瘤,DNA,进展,DNA,改变,不分化的癌,表达,实验方法,大鼠给药为,24,个月以上 一般观察,小鼠地鼠为,18,个月以上 病理检查,结果评定,肿瘤发生率（,%,）,=,患肿瘤动物总数,/,有效动物总数,100%,药物依赖性试验,特征及临床表现,精神状态,精神依赖性,药物,+,机体,身体状态,身体依赖性,强迫性觅药行为,耐受性,依赖性,实验方法,一、身体依赖性试验,自然戒断试验 镇痛药,替代试验,催促试验 镇静催眠药,诱导试验,二、精神依赖性试验,自身给药法,身体依赖性实验方法,自然戒断试验：,连续给予中药,突然停药,戒断症状,对照药,大鼠体重减轻试验,植物神经：腹泻、流涎、流泪、恶心、呕吐、瞳孔大小。,外观和行为：体重、饮食、体温、睡眠、呼吸、应激性、神情过敏、自发运动活动、攻击性、警觉程度、神经反射、竖尾、震颤、惊厥。,身体依赖性实验方法,替代试验,:,给代表药物,（吗啡）,身体依赖性,停止给予,换给中药,戒断症状,大鼠替代试验,身体依赖性实验方法,催促试验,:,给予中药,加受体对抗剂,戒断症状,适用于有竞争性受体对抗剂的阿片类药物。,小鼠跳跃试验,身体依赖性实验方法,诱导试验,:,正常组,不引起,惊厥,诱发惊厥,（阈下刺激强度）,给药组,诱发惊厥,（对药物产生依赖性）,精神依赖性实验方法,自身给药法,操作式条件行为实验,1.,大鼠颈外静脉插管，另一端连接于自由转轴装置上，与恒速药液输入系统相连。,2.,自身给药训练,动物建立自身给药（踏板）行为。,精神依赖性实验方法,大鼠药物辨别试验,辨别试验箱 辨别吗啡和生理盐水,训练程序,正确压杆,吗啡和中药替代试验,观察压杆正确率,1.,特殊性试验包括哪些研究内容,?,2.,简述微核试验的原则及实验要点。,3.,身体依赖性试验有哪几种方法？,2009.4,思考题,:,中药对高脂血症的药效研究方法,概念,高脂血症：指血浆中,TC,和或,TG,水平升高,。,脂肪,甘油三酯,(TG),脂质 胆固醇,(TC),类脂 磷脂,糖脂,脂蛋白（,LP,）：,TC,、,TG,和磷脂、蛋白质组成的复合物称为脂蛋白。,分为：,乳糜微粒,CM,极低密度脂蛋白,VLDL,中间密度脂蛋白,IDL,低密度脂蛋白,LDL,高密度脂蛋白,HDL,大鼠：,模型制造方法简单，成本适中，采血量大。,小鼠：,造模成本低，血量少。,鹌鹑、家鸽：,制作容易。,兔：,离人类渊源较近，是更理想的动物模型。,一、实验动物的选择,二、动物模型,（一）降脂药对正常动物初筛,正常大鼠,给药四天,第五天取血测,测定总胆固醇。,下降率,%=,（给药前浓度给药后浓度）,/,给药前浓度,100%,（二）高脂饲料喂养法,SD,大鼠,给普通饲料,5,10,天,血清,测定血脂正常值,分组,高脂饲料并给予不同的药物处理,每周测血脂,1,次（,2,4,周）,高脂配方主要成分：,猪油、蛋黄粉、胆固醇、甲基硫氧嘧啶、胆酸钠,基础饲料,1.,脂类含量,造模天数,2.SD,大鼠,Wistar,大鼠,3.,稳定性差。,（三）蛋黄注射法（急性模型）,鸡蛋黄,+,生理盐水,75%,蛋黄乳液,雄性小鼠腹腔注射,0.5ml/,只,注射后,20,小时,测定血清,（四）注入表面活化剂法（机制研究）,1.,原理,表面活化剂,抑制,卵磷脂胆固醇酰基转移酶,脂质交换 脂质蛋白复合物,SD,大鼠,静注,200mg/kg,的,Triton WR 1339,24h,后,测定,TC,第二个,24h,后再次测定,TC,增加,2,3,倍（,I,期）,胆固醇的生物合成,降到正常水平（,II,期）,胆固醇排泄和代谢,（五）果糖引起的大鼠高甘油三酯血症（急性）,SD,大鼠,蛋白质及低碳水化合物的饲料,1,周后给予,3,天药物,末次给药后给予,20,果糖,20h,后测定总甘油三酯以及总胆固醇水平。,（六）大鼠静脉脂质耐受试验,SD,大鼠,给中药连续,5,天,第,5,天末次给药后,2h,静脉注射,10,脂类乳剂,2ml/kg,并于注射前以及注射后,10,、,20,、,30,和,45min,，经眼眶穿刺取血，测定甘油三酯水平。,三、客观指标,（一）脂质代谢水平,血清脂质（,TC,、,TG,）,脂蛋白（,HDL,、,LDL,、,VDL,）,载脂蛋白（,ApoA,、,ApoB,100,）,（二）形态学检查,病例切片：观察冠状动脉斑块病变程度,0,级：冠状动脉内膜无脂质浸润；,0.5,级：冠状动脉内膜轻度脂质浸润；,1,级：内膜斑块占管腔面积的,1/4,；,2,级：内膜斑块占管腔面积的,1/2,；,内膜斑块占管腔面积大于,1/2,；,4,级：管腔几乎全被斑块堵塞。,光镜和电镜：观察内膜泡沫细胞,数及中膜完整平滑肌层数。,（三）,其它分析的指标,计算肝系数：动物每,100g,体重含肝重克数。,观察肝组织学改变：肝脏的脂肪变性和泡沫细胞数镜检分级。,测定脂质过氧化物（,LPO,）,和氧化低密度脂蛋白（,ox-LDL,）。,血液流变学指标（浓、黏、凝、聚状态）。,抗糖尿病中药药效研究方法,糖 尿 病,1,型,10%,胰岛素依赖型,糖尿病,2,型,90%,非,胰岛素依赖型,1,型糖尿病的动物模型,1.,手术,切除胰腺,犬 高糖饮食,胰岛,B,细胞,结扎胰管,1,型糖尿病,1,型糖尿病的动物模型,2.,化学物质破坏胰岛,细胞,四氧嘧啶,超氧自由基,B,细胞内,DNA,损伤,mRNA,功能受损,合成胰岛素,腹腔注射,方法：大鼠给予,1%,一,5%,的四氧嘧啶一次,（,200 mg/kg,）,尾静脉,24 h,后高血糖,（,90 mg/kg,）,1,型糖尿病的动物模型,链尿酶素,(SZI),一次大剂量,速发型,糖尿病,胰岛,B,细胞直接受损,多次小剂量,迟发型,糖尿病,T,淋巴细胞介导,(,可能,),正常动物,注射链尿酶素,72,小时,测定血糖,3.,自发性糖尿病动物模型,中国地鼠,先天胰岛,细胞受损,胰岛素缺乏,血糖升高,类似,1,型糖尿病,1,型糖尿病的动物模型,1,型糖尿病的动物模型,4.,病毒诱导,鼠脑炎病毒,成年小鼠胰岛,B,细胞脱颗粒,柯萨奇病毒 胰岛,B,细胞破坏,1,型糖尿病模型,2,型糖尿病的动物模型,1.,特殊膳食诱导,过量,高蛋白 饮食动物,细胞萎缩,高脂,2,型糖尿病,高糖,给动物喂高热量饲料,810,周,动物肥胖、高血脂、高胰岛素血症及胰岛素抵抗。,2.,小剂量注射,SZI,加特殊膳食诱导,2,型糖尿病的动物模型,3.,催肥法 神经性糖尿病,注射金硫葡萄糖,破坏下丘脑内侧核,饱食中枢,贪食,催肥,高血糖,2,型糖尿病的动物模型,肥胖雌性小鼠一次腹腔注射,金硫葡萄糖,800 ms/kg,血糖升高,2,型糖尿病的动物模型,4.,注射激素,糖皮质激素、生长激素,促进糖原异生,抑制外周组织葡萄糖的利用,降低胰岛素作用,肾上腺皮质素模型建立法：,肾上腺皮质激素,500ug/kg,腹腔注射,大鼠,葡萄糖,1g/kg,的溶液灌胃,离体模型,原代细胞培养,糖尿病动物 组织匀浆,特定的细胞株,离体模型,胰腺,大鼠,胰岛或,细胞,促胰岛素分泌作用,研究新药 作用机制,离体模型,肝脏,肝细胞,肝细胞膜,增强糖原的合成,抑制糖原分解,肝匀浆,肝,糖原磷酸化酶,抑制剂,CP-91149,催化糖原转变成葡萄糖,离体模型,脂肪,原代培养脂肪细胞,葡萄糖摄取、胰岛素敏感性,脂肪细胞株 胰岛素信号传导、脂解,罗格列酮,离体模型,酶活性,晶状体,醛糖还原酶,筛选,醛糖还原酶抑制剂,依帕司特,小肠,葡萄糖苷酶,筛选,-,葡萄糖苷酶抑制剂,拜糖苹,黄芩 桑枝,四、客观指标,1.,降血糖作用的量效和时效关系测定,给药组,阳性组 给药后不同间隔时间采血,测定血糖,阴性组,（一）糖代谢的指标,2.,糖耐量测定,葡萄糖,淀粉 禁食动物,不同间隔时间采血测定血糖,蔗糖 计算血糖曲线下面积（,AUC,）,3.,糖化蛋白水平,蛋白质 葡萄糖,糖基化,神经损伤 修复生长因子受阻,不可逆的神经损害,血红蛋白,周围组织供氧不足,红细胞,血管堵塞,眼底和肾脏的缺血,.,纤维蛋白,纤维蛋白大量沉积,眼晶状体蛋白,白内障,4.,糖原合成测定,葡萄糖 供能和转化,多余的,糖原储存于肝脏、肌肉,糖尿病动物,糖原合成,血糖,蒽酮法,5.,糖异生,氨基酸、乳酸、甘油和丙酮酸 葡萄糖和糖原,糖尿病动物,糖异生,6.,血胰岛素水平（机制研究）,磺酰脲类,刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,双胍类,作用于外周组织，对血胰岛素无影响,胰岛素增敏剂,改善组织细胞对胰岛素的敏感性,谢 谢,