溶出曲线详解专题.ppt

<p><span id="_baidu_bookmark_start_0" style="display: none; line-height: 0px;">‍</span>,書式設定,書式設定,第 2,第 3,第 4,第 5,溶出曲线详解,请大家将手机调至“振动”档！,(,包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等,),谢谢您的配合！,本人工作经历与行业成长史的融合,1990,年,1998,年,本科（,5,年）,+,硕士研究生,1998,年,至今,在上海市药品检验所工作至今,经历了,“,1998,年,2002,年强仿期”,和,“,20022006,仿制药疯狂期”,十分了解行业现状、内幕,在,2003,年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。,带着太多的疑问踏上了征途,2003,年,8,月,2004,年,2,月,承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，,主要收获如下：,(1),通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，,知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失,（引申至技术门槛与批准数量的关系）,如口服固体制剂仿制药研发要求,连续三批、每批,10,万片。,批批样品多条溶出曲线均与原研品一致,（再辅以有关物质的“锦上添花”）,今后市场抽查,只抽,“多条溶出曲线”,(2),掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，,即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。,关键就看设定的检测法,/,检测指标能否“一针见血、切中要害”，,这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！,从而指导我们如何更科学有效地开展工作,（口服固体制剂关键性评价指标,多条溶出曲线）,片剂,/,硬胶囊,：,多条溶出曲线/释放曲线,、,崩解时限（如需要）、有关物质、,含量均匀度、硬度,/,脆碎度,。,注射用粉末：,(1),表面层次指标：,有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒,等,。,(2),深层次指标：,粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶,/,溶解时间,列举各剂型关键性评价指标,(3),其时,恰逢,该国,药品品质再评价工程如火如荼开展,，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用,“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。,（该,国注射剂仿制药很少，无必要进行）。,(4),系统学习了,ICH Q,系列指导原则,该系列,指导原则,是本行业的精髓与核心，,可谓“武林秘籍”和“葵花宝典”，,如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！,回国后所做的主要工作：,一、,撰写了多篇,药品质量评价文章（主要为,溶出度,文章）,，,在国内,率先提出“采用体外多条溶出,曲线进行口服固体制剂,研发与品质评价,”,的,理念,和,观点,。,二、,2009年伊始,，,在国内知名药学网站丁香园,开办了“溶出度研究”专栏,；其上文章迄今为止 已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的,必 读手册,。,三、,2009年5月起,，,担任国家食品药品监督管理局,市场监督办公室顾问，在,“全国评价性抽验,工作”,中全面引入了体外多条溶出曲线这一检,测手段，收到显著效果,。,四、,201,0,年,，,为国家药品审评中心翻译了日本,橙皮书,近700个品种的溶出曲线数据库,。,五、,2012年6月,起，作为专家组成员参与到国家,仿,制药一致性评价,工作中。负责撰写,如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则,和,如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则,以及各品种具体测定法。,本 人 体 会,工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！,思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。,研发人员的思路与方向,极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！,十分荣幸有这样一个机会,与大家交流、研讨！,寄望大家在这一天时间里，多思考、多提问！,对固体制剂的关注点与着眼点：,疗效才是硬道理,即生物利用度,！客观看待安全性！,对质量标准中各项指标的深入剖析,含量（均匀度）没有任何技术含量。,深入讲述制剂生产过程,仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。,一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！,对质量标准中各项指标的深入剖析,有关物质与毒副作用的关系,能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有,12%,杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。,毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！,只有溶出度,/,释放度才是,这里所指的溶出度/,释放度是指：,在多pH值溶出介质中溶出曲线,的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！,溶出度核心理念,多条溶出曲线是,口服固体制剂的“指纹图谱”！,“多条溶出,/,释放曲线的测定”,(1),可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，,国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。,(2),可用于固体制剂药物研发与质量评价。,(3),可用于生物等效性试验的前期预测。,(4),可用于各类变更的评价。,(5),可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。,不同来源的同一药品间生物利用度差异,A 药厂,/,原研制剂,疗效差,B 药厂,/,仿制制剂,疗效好,制药行业作为高科技行业的体现在哪里？,两者,为什么会有差异?,两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里？,药品疗效的优劣主要表现在,一个高品质药品,（如原研制剂），,患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。,一个低品质药品,（如仿制制剂），,可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。,体外溶出度试验,体内消化道,固体制剂,固体制剂,生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！,疗 效 的 优 劣,体内生物利用度的差异,体外溶出曲线的不同,制剂的优劣,关键、核心,如何将原料制成（固体）制剂,即如何科学、有效地进行,制剂工艺,/,处方,/,辅料的筛选,主要评价：溶出度试验,溶出度试验的重要意义,消化道,Tablet,头部,到达作用部位,心脏,崩解,溶 液,溶出,进入血液循环,环境（用,pH,值表达）,蠕动强度（虽年龄增长、减弱）,人体消化道,中最为关键的两个参数,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2-7.6,表面张力,(dyne/cm2),35-50,胃液体积,(ml),5-200,十二指肠,pH,3.1-6.7,收缩压,(mmHg),3-30,小肠,pH,5.2-6.0,胆汁酸,(mM),0-17,液体流速,(ml/min),0-2,胃酸随年龄变化统计表,（日本学者,2001,年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例,(%),1984,1989-1994,1995-1999,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。,优质药品，可在任何体内环境下,（即,pH,值的宽范围内）,都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。,劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。,如果某制剂，仅在,pH 1.2,条件下体外溶出较好，在,pH 6.8,条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。,溶出度试验装置,/,转速与消化道蠕动的关系,一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下,（通常认为桨板法,/50,转最接近中老人人群），,应在,pH,值的宽范围内,（即多种溶出介质中）,尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！,溶出度试验中的“,转速,”与生物利用度的相关性,桨板法 100转,桨板法 50转,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc(ng/ml),0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time(h),%,dissolved,A,药厂产品,B,药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time(h),%,dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc.(ng/ml),身体机能虚弱者体内,相 关,不相关,相 关,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%,dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%,dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time(h),Concentration(ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例：,两,吲哚美辛胶囊,溶出度,与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,0,2,4,6,100,0,2,4,6,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0,2,4,6,0.2,0.4,0,0,2,4,6,Time(h),老年患者,0,2,4,6,0,2,4,6,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与,不同患者体内生物利用度的关系,引申至转速比较,溶出度,试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多,pH,值溶出曲线的测定。,机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松,（如桨板法,/100,转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），,则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！,对于仿制药、,为提高生物等效性试验的成功,率、,如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？,如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该,原研品最好为,ICH,组织内国家出品。,至关重要,溶出度,/,释放度应用（一）：,对于仿制药的研发,如何提高,BE,试验成功率？,不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！,体内外相关性理解,(),：,体外一致 体内多数一致、,BE,试验成功率高！,何谓“体外一致”？,均能够具有相似,的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下,（低转速）,生物等效性试验,这样就大大提高了生物等效性,(BE),试验的成功率！,但并不能替代,BE,试验！,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方,/,辅料,/,制剂工艺,原研药,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方,/,辅料,/,制剂工艺,仿制药,相同,相同,不同,90%,企业界的使命,仿制药研发的必由之路,“,殊途同归”,仿制药研发的“瓶颈”,即工艺放大,!,具体到：,首先测定原研品的多条溶出曲线,仿制药研发进程：,小试,中试,放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批,10,万片或今后最大生产规模的,1/10,），即宣告“仿制成功”！,pH=1.0,pH=4.0,pH=7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time(min),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time(h),A,B,溶出曲线,体内血药浓度,A,B,A,B,日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如,BE,试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。,世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。,我国新药审评中心,2010,年,9,月发布了“关于仿制药,通用技术文件,（简称,:CTD,）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是,）,各国对仿制药申报要求,那么，原研制剂什么样的溶出曲线是,(1),有区分力、,(2),有体内外相关性呢？,如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，,这些溶出曲线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。,这些曲线已基本包括以上,2,点！,pH1.0,介质释放太快、,没有区分力,pH6.8,介质释放太快、,没有区分力,pH3.0,介质、,45-60min,达到,85%,以上，,释放速度适中,。,pH4.5,介质、,90-120min,达到,85%,以上，,释放速度适中,。,(1)pH,值依赖性药物制剂（,50rpm,）,如没有一条曲线能在,45120min,达到,85%,，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内,/,批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，,这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。,(2),难溶性药物制剂（,50rpm,）,(3),缓控释制剂,如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时，只能通过大量的,动物实验,或,人体预,BE,实验,来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，,但耗资将很大！,欧美与我国允许“殊途同归”,日本要求制剂机理必须一致，因,BE,实验,不是金标准、存在严重不足,pH1.2(,桨板法,/50rpm),、测试,2h,(3),缓控释制剂：前提,/,制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,（,共,9,个条件均需一致,）,pH5.0(,桨板法,/50rpm),、测试,4h,pH7.5(,桨板法,/50rpm),、测试,22h,(3),缓控释制剂：前提,/,制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,水,(,桨板法,/50rpm),、测试,5h,pH7.5+1.0%,吐温,-80,(,桨板法,/50rpm),、测试,12h,(3),缓控释制剂：前提,/,制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,pH7.5(,桨板法,/100rpm),、测试,12h,(3),缓控释制剂：前提,/,制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,pH7.5(,桨板法,/200rpm),、测试,6h,pH7.5(,篮法,/100rpm),、测试,14h,(3),缓控释制剂：前提,/,制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,pH7.5(,篮法,/200rpm),、测试,12h,应同缓控释制剂：在各转速下,/,各介质中均应进行比较,（还要附加“剂量倾泻试验”和“添加消化酶试验”）,，且均应与原研制剂溶出行为一致，,以最大限度地保障临床用药有效性和安全性。,溶出度工作量确实较大，但值得且应该！,(4),治疗窗狭窄药物制剂,酸性介质,(100rpm)pH6.8,介质,(50rpm),请注意：延迟释放！,(5),肠 溶 制 剂,pH6.0,介质,(50rpm)pH6.0,介质,(100rpm),请注意：延迟释放！,请注意：延迟释放！,（,5,）,肠 溶 制 剂,大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，就冒然进行生物等效性试验导致失败的案例，可谓比比皆是！,就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药研发的必由之路！,制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种“微观上的一致性”才能证明“内在品质的一致性”！,请不要怀疑：体外多条溶出曲线一致性的重要性,!,仿制药药学研究主要信息汇总表,中写到：,需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：,(1),口服固体制剂溶出度：,样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用,f,2,相似因子比较方式。,(2),有关物质：,样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。,国家新药审评中心,2011,年,4,月,12,日最新发布,体外不一致 体内多数不一致、,BE,试验成功率低！,日本药品品质再评价工程,就是充分利用了该点。,再评价时，由于无法再进行大量“,BE,试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！,体内外相关性的最新理解,(,),pH 7,溶出度,pH 1,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time(min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time(h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的,甲硝唑片,体外溶出度与体内学药浓度的相关性,A,药厂产品,B,药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),年 轻 人,老 年 人,pH 1.2,两不同药厂生产的,地西泮片,体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性,0,20,40,60,80,0,10,%,dissolved,pH 4.6,0,20,40,60,Time(min),A,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,Time(min),Concentration(ng/ml),0,2,4,6,Time(min),Time(min),A,B,我国从,2008,年起开始实施,“国家评价性抽验”,背景,按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过“探索性研究”，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！,结果,难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标,!,以下五类制剂值得商榷,难溶性药物制剂,缓控释制剂,肠溶制剂,pH,值依赖型制剂,治疗窗狭窄药物制剂,2009,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),原研品,3,个批号,完美制剂的完美表达！,2009,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),国内五家企业产品,4,条溶出曲线！,2009,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),国内另六家企业产品,4,条溶出曲线！,日本规定：,如不一致、,BE,试验受试者必须酌情进行针对性选取！,故日本,橙皮书,中，在已结束的,586,个品种中、约有,10,个品种为两套溶出曲线。,体外溶出曲线比对研究的人性化规定,使用该药品的患,者是特定人群吗,?,溶 出 度 试 验,是,普通受试者,是,胃酸缺乏受试者,否,体 内 研 究,针对性受试者,否,是,在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗,?,否,在中性介质条件下,溶出曲线一致吗？,体内一致、即,BE,试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。,因,BE,试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是,BE,试验的局限性所在！,而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。,体内外相关性的最新理解,(,),只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！,以上这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！,对溶出度试验严格要求的意义,体内不一致、即,BE,试验失败 则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度了。,已帮助众多企业寻找到这种差异；,越来越多的企业开始进行二次开发；,介绍自,2008,年始“国家评价性抽验”结果；,体内外相关性的最新理解,(,),原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定,（着重讲述）,。,生产规模,10,万单位或今后最大生产规模的,1/10,（这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述）。,含量与参比制剂的差值应在5%以内。,理论上个测定,12,个单位，现实情况测定,6,个单位即可，甚至可以更少,（预试验时）,！,如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤,至少,四种溶出介质：,【,普通制剂,】,(1),酸性药物,pH,值分别为,1.2,、,5.56.5,、,6.87.5,和水；,(2),中,/,碱性药物和包衣制剂,pH,值分别为,1.2,、,3.05.0,、,6.8,和水；,(3),难溶性药物制剂,pH,值分别为,1.2,、,4.04.5,、,6.8,和水；,(4),肠溶制剂,pH,值分别为,1.2,、,6.0,、,6.8,和水；,【,缓,/,控释制剂,】,pH,值分别为,1.2,、,3.0,5.0,、,6.8,7.5,和水。,与美国作法有所不同：美国统一采用,1.0,、,4.5,、,6.8,和水。,如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤,以上,pH,值的选择依据：,(1),以,pKa,值,3.0,为界判断酸碱性。,(2),“溶解度,-pH,值曲线”绘制,（极其简单、又极为重要）,。其上陡峭变化的,pH,值应作为第,56,条曲线予以绘制。,(3),如该药物,pKa1.0,值未能涵盖于以上各,pH,值中，建议增加,pKa1.0,值溶出曲线测定。,日本,橙皮书,中一些特例。,(4),无论何种制剂都不建议采用,pH8.0,以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。,FDA,公布的溶出度数据库中，“阿维,A,胶囊”采用,pH9.6,溶出介质特例。,如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤,讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。,由测定数据推算出该制剂是否为“,pH,值依赖型制剂”，从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标准拟定。,绝非用该数据，根据漏槽条件来推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度！,“溶解度,-pH,值曲线”测定意义,漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少,3,倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。,该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，,1000ml,溶出杯可基本满足大部分药物。,漏槽条件对溶出度试验的意义,现今，溶出介质体积已固定、通常选用,9001000ml,。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质”或“添加多少浓度的表面活性剂”，,将完全无视“药物制剂”的作用,！,将,“药剂可以改善药物的水难溶性”,这一至关重要的理念完全摈弃了！,所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。,漏槽条件对溶出度试验的意义,溶出介质配制方法：,(1),各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。,(2),表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。,(3),离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！,(4),试验前应首先进行原料药在各,pH,值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。,在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。,如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤,对原研制剂的剖析,（知己知彼、百战不殆！）：,普通制剂与肠溶制剂可为,5,、,10,、,15,、,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，此后每隔,1,小时直至,6,小时止；缓控释制剂可为,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，,3,、,4,、,5,、,6,、,8,、,10,、,12,、,24,小时。,当连续两点溶出率均达,90%,（缓控释制剂为,85%,）以上、且差值在,5%,以内时，试验则可提前结束。,在酸性介质中最长测定时间为,2,小时，在其他各,pH,值介质中普通制剂为,6,小时，缓控释制剂为,24,小时。,如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤,对原研制剂的剖析：,片剂：桨板法,/50,转起始。,胶囊剂：转篮法,/50,转或桨板法,/50,转（加沉降蓝）起始。,不建议采用小杯法，,一律采用,900ml,或,1000ml,。,如样品浓度过低，可采用加大进样量至,50500l,。,如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤,对原研制剂的剖析：,在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时，首选加表面活性剂方式：浓度以,0.01,(w/v),为起点、按照,1,、,2,、,5,级别逐步增加，不建议采用,3.0%,以上浓度。,但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代表性时，采用提高转速至,75100,转方式。,有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。（其后“倾斜试验”详述,）,阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温,-80,的优缺点,如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤,装置：桨板法,转速：,100,转,加入表面活性剂：,3.0%,浓度,引申至,创新药,：在以上条件下，如仍难以有任何一个介质达,85%,以上溶出量，则建议慎重,考虑，放弃研发！（说明这是比石头还坚硬的药物！）,放宽溶出试验参数的“最极端条件”,原研制剂曲线类型,无需采用,f,1,和,f,2,因子比较。,仿制制剂在,15,分钟内平均溶出率也达,85%,以上。,强调,:,无需关注,5,、,10,分钟、,20/30,分钟溶出量，但需测定。,体外溶出曲线比较的具体操作,原研制剂曲线类型,采用,f,2,因子比较时，比较,5,或,10,、,15,、,30,分钟三个时间点。（根据溶出量等分原则选择,5,或,10min,）,对应于参比制剂平均溶出率分别为,60,和,85,两个时间点，两者平均溶出量差均在,15%,范围内；,采用,f,1,和,f,2,因子比较法。,体外溶出曲线比较的具体操作,F,1,因 子 计,算 公 式,R,t,和,T,t,分别表示两制剂在第,n,个取样点的平均累积溶出率。,F,2,因 子 计,算 公 式,R,t,和,T,t,分别表示两制剂在第,n,个取样点的平均累积溶出率。,n,对于计算结果的贡献尤甚！,溶出量在,85%,（缓控释制剂,80%,）以上的时间点仅能选取一个。,普通速释制剂选取,34,个、缓控释制剂选取,35,个时间点。,因,f,2,因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举,Excel,软件计算具体实例，本人可提供）。,时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。,f,2,因子计算时间点的选择,精密度的优劣说明均值是否具有代表性,：,（注意非测定时间点、而是计算时间点）,以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数,(RSD),应不得过,20%,，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数,(RSD),均应不得过,10%,。,若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如,增加转速,。,对于本身变异性较大的品种，,n,应增至,1218,。,如,各时间点,变异系数超出规定，说明,制剂工艺,/,处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。,对于,f,2,因子计算时间点数据精密度的规定,f,1,因子应介于,015,；,f,2,因子应至少大于,50,。,体外溶出曲线比较的具体操作,若直接观察，各时间点差异均在,10%,以内，则可断定,2,因子大于,50,。,体外溶出曲线比对的附加要求,(),、弥补,BE,试验不足,当某些药物要求必须饭后服用、且生物等效性试验需分别进行“空腹”与“进食”两种状态下时，体外溶出度试验则需进行溶出介质中添加酶液研究。,当原研制剂具有延迟释放现象时,（现已发现至少,10%,原研品有该现象）,，仿制制剂亦应具有该现象；两者平均延迟时间差不应超出,35,分钟，各自减去延迟时间后再行溶出曲线比较。否则将会出现,BE,试验中的,t,max,不一致结果。,原研品使用说明书明确标注：本品吸收易受食物影响,所有缓控释制剂,原研品标注为“本品仅能在进食状态下服用”时，体内仅做进食状态下的,BE,试验即可。,国外目前必须进行“进食”状态下的,BE,试验,为防止剂量倾泻（,dose-dumping,）现象发生,在最具区分力的溶出介质中，还要增加,100,或,200,转比较研究；肠溶制剂还要增加,pH6.0,溶出介质稀释,5,倍后的比对研究。,在最具区分力的溶出介质中，增加,5%,、,20%,和,40%,有机溶剂溶出介质测定比对。,观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如”！,已上市缓控释制剂极发生“剂量倾泻现象”。,体外溶出曲线比对的附加要求,(),、弥补,BE,试验不足,某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线,某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线,红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂,体外溶出度试验的意义,总之，体外溶出度试验比对得越充分、越全面，越可使仿制品内在品质无限趋近于原研品。目前“关于通过,BE,试验的仿制品在临床疗效上依然有别于原研品”的报道也在逐渐增多，故该实验可最大程度上弥补,BE,试验的不足。这就是溶出度试验最值得借鉴之处！,同时，这一要求也可为仿制药的申报审评设立一个科学合理的“高标准、严要求”技术门槛，从而有效地遏制仿制药的申报数量、切实提高仿制药品质。,“,日本,薬品品質再評価工程”,针对的药物类型,主要针对于生物药剂学分类系统的 和,类药物。这些类型药物目前又多是较为热门药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。截止目前、日本已进行了约,700,个品种的标准溶出曲线绘制工作。,全部译文已于今年,1,月份在药审中心网站主页登出,“,日本,薬品品質再評価工程”,的流程,一年34次，一次2030个品种，每次结束后有专门的书籍出版。,原创厂先行测定本厂产品多条溶出曲线，报送给国家；经专家与该企业协商沟通后确定并予以公布“标准四条溶出曲线”。,仿制厂家根据该“曲线”，测定本厂品种，并将资料报送，,一致,则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改进。,仍未果、文号撤销！,卡马西平片的四条溶出曲线,桨板法、75转、在四种介质中,，,5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%。,我国药典：桨板法、150转、0.1,mol/L,盐酸1000,ml、60min、65,公布标准批号的意义,完美制剂的完美表达！,尼群地平片的四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80）,，4,5分钟，限度均为70%,中国药典：桨板法、100转、0.1,mol/L,盐酸溶液乙醇(70:30)900,ml,，60分钟，60%。,法莫替丁片的四条溶出曲线,“错落有致”与“溶解度”相一致,阐述仿制药意义！,奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线,pH,4.0,6.0,间的研究国内几乎无人去做！国产肠溶衣缺陷所在。,延迟释放请注意！,茶 碱 缓 释 片,桨板法、50转、在四种介质中,完美缓释制剂的完美表达！（予以着重诠释！）,硝 苯 地 平 缓 释 片,完美缓释制剂的完美表达！（予以着重诠释！）,日本的仿制药申报规定与其后的质量控制,第一步：,生产规模不小于,10,万单位或今后最大生产规模的,1/10,。,第二步：,四条溶出曲线与原研制剂（或公布出来）一致。如不一致，根据不一致的,pH,值，有针对性地选取,BE,试验受试者。（故,日本橙皮书,中极个别品种有两套“标准四条溶出曲线”）,第三步：上市后的产品抽查采用多条溶出曲线评价。,【,这样就起到了事半功倍、一针见血的监管功效,】,“第三条规定”所带来的震撼力！,严格控制生产工艺，每批生产样品均要保持均一。,批间差异评价：均以绘制得到的原研制剂标准曲线为蓝本，最终导致“质量源于设计（简称,QbD,）”,理念的形成！,该规定如同“紧箍咒”，对企业生产提出了更高、更严谨的要求！,因溶出曲线自该样品合法诞生之日起，便开始伴随，其必须保持恒定性与稳定性！,（讲述案例）,“撬动”了整个日本制药行业和相关产业的全面发展!,对固体制剂溶出度的深入研究和严格要求,犹如“四两拨千斤”,美国,FDA/CDER,属下的仿制药办公室里的生物等效部，为提高仿制药的内在品质、强化检测的各项规范，也采取额同样的做法，规定了一个最能反映内在品质的溶出介质。其出发点与日本是完全一致的！该工作从2004年初开始，每季度更新一次。（,by the Division of Bioequivalence,Office of Generic Drugs.,）,网址：,www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm,Drug Name,Dosage Form,USPApparatus,Speed(RPMs),Medium,Volume(mL),Recommended Sampling Times(minutes),Date Updated,Acarbose,Tablet,II(Paddle),75,Water(deaerated),900,10,20,30 and 45,01/12/2004,溶出度技术应用（二）,(1),pKa,值或其他常数测定，以及药物成盐形式,(2),原料药在各,pH,值溶出介质中的溶解度,(3),粒径分布及比表面积对溶出度的影响 （应注意的是“粒径并非越小越好”！）,(4),多晶型药物（有效晶型及形状）、各晶型溶解性,(5),原料药直接做溶出度试验（考察以上各参数）通过溶出度试验对以上这些有可能影响到生物利用度的特性予以优化，以获得更佳药物特性！,对于原料药和辅料相关性质的研究,溶出度技术应用（三）,通过对产品溶出曲线的测定，可以评价出生产工艺是否稳定；还可通过批间,/,批内样品溶出曲线的比较，辨明内在质量是否发生改变。,值得一提的是：在质量研究稳定性考核中，对于考核各时间点样品内在品质是否有所变化亦可通过溶出曲线的测定和比较予以知晓和确证。,14,号资料中增加测定,6,个月长期试验与加速试验样品多条溶出曲线测定、起到“画龙点睛”之效！,对于生产工艺稳定性、批间,/,批内以及稳定性考核样品内在质量均一性的评价,生物利用度的不同,同一厂家不同批号间内在品质差异性,在胃肠道溶出的不同,溶出度试验,溶出度试验对于生产的控制,可以反映,溶出度技术应用（四）,药物在一个长时间生产过程中，出于各种各样的目的可能会发生众多变更，如处方变更、工艺变更、生产规模变更（放大或缩小）、原辅料来源变更、生产场地变更等情况。以上这些变更在一定范围内的变化是否会影响到该药物的生物特性，亦可通过比较变更前后产品体外溶出曲线的方法来予以科学评估与预测，从而佐证变更前后是否需要再进行,BA,或,BE,研究。,对于各类变更的评价（尤为“放大”）,溶出度技术应用（五）,目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断，因为每一产品皆采用,BE/BA,试验来予以评价是不现实的！,对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价,溶出度技术应用（六）,在以上各方面、亦可通过测定和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样</p>