人巨细胞病毒与脑胶质瘤的关系.ppt

抗病毒治抗病毒治疗疗在在脑脑胶胶质质瘤瘤综综合治合治疗疗中的前景中的前景韩松 林志雄1 1.巨巨细细胞病毒胞病毒n n巨巨细细胞病毒（胞病毒（Cytomegalovirus CMV）属）属疱疹病毒科，是一种大疱疹病毒科，是一种大DNADNA病毒。病毒。n n直径直径为为230nm230nm，内核，内核为为CMV-DNACMV-DNA（病毒核心）（病毒核心），其外是立体，其外是立体对对称称2020面体，称衣壳，最外是面体，称衣壳，最外是由糖蛋白和由糖蛋白和类类脂脂组组成的囊膜。成的囊膜。2 2.3 3.巨巨细细胞病毒胞病毒n n巨巨细细胞病毒是比胞病毒是比较较常常见见的一种病毒其感染世界人的一种病毒其感染世界人口的口的75%-100%75%-100%。在正常免疫宿主，其感染的表。在正常免疫宿主，其感染的表现现形式往往比形式往往比较轻较轻微甚至无症状，在骨髓造血微甚至无症状，在骨髓造血细细胞潜伏很胞潜伏很长时间长时间。n n在人的一生中，巨在人的一生中，巨细细胞病毒会表胞病毒会表现现无症状的激活，无症状的激活，不会表不会表现现出出临临床症状。然后在免疫功能低下的个床症状。然后在免疫功能低下的个体会表体会表现现出致命的感染。出致命的感染。4 4.n n受感染受感染细细胞可出胞可出现现特征性改特征性改变变：细细胞胞变圆变圆，膨，膨胀胀，细细胞核亦胞核亦变变大，有包涵体形成。核内包涵体周大，有包涵体形成。核内包涵体周围围与核膜之与核膜之间间有一有一轮轮“晕晕”，因而称，因而称为为“猫猫头鹰头鹰眼眼细细胞胞”，这这种种细细胞具有形胞具有形态态学学诊诊断意断意义义。5 5.巨巨细细胞病毒与胞病毒与肿肿瘤瘤n n新的新的证证据据显显示巨示巨细细胞病毒普遍存在于乳腺、胞病毒普遍存在于乳腺、结肠结肠及前列腺及前列腺肿肿瘤，横瘤，横纹纹肌肉瘤、肝肌肉瘤、肝细细胞性癌、唾液胞性癌、唾液腺腺肿肿瘤、神瘤、神经经母母细细胞瘤及胞瘤及脑肿脑肿瘤。瘤。n n通通过过原位免疫原位免疫杂杂交、交、PCRPCR、电镜电镜、DNADNA和和RNARNA测测序、序、组织标组织标本免疫染色、流式本免疫染色、流式细细胞胞仪仪、蛋白印迹、蛋白印迹分析（分析（western blot analysiswestern blot analysis）超）超过过90%90%的上述的上述肿肿瘤瘤细细胞胞对对CMVCMV的蛋白及核酸呈阳性表达。的蛋白及核酸呈阳性表达。6 6.n nBaryawno N在动物模型中，抗CMV治疗能够控制72%的髓母细胞瘤的增长。7 7.n n在胶质母细胞瘤患者中，针对胶质母细胞瘤溶解物的致敏树突状细胞的能够扩增CMV特定的T细胞，在体外实验中，CMVpp65特定的T细胞能够杀灭同源性的胶质母细胞瘤。这表明在胶质母细胞瘤会表达CMV的表位。8 8.n n Cecilia Sderberg-Nauclr 评价75例胶质母细胞瘤患者，CMV感染程度低的患者，总体生存率中位数为33月，感染程度高的患者为13月；2年中位率为63.6%和17.2%，从而表明CMV影响肿瘤的进展。9 9.CMV与与恶性胶性胶质瘤作用的可能机瘤作用的可能机制制n n1.肿瘤调节作用 Cinatl J等提出的，他们认为由于HCMV的基因产物激活生长因子或者抑制抑癌基因，HCMV可能调节肿瘤细胞的恶性潜能。1010.n n2.持续地释放增殖信号，逃避免疫抑制，使病毒持续复制 Liliana Soroceanu等研究认为PDGFa受体的激活对于HCMV病毒感染是必须的。而Roel G.W.Verhaak等研究认为在PDGFa受体变异的肿瘤中，整合基因组分析识别了与临床相关的恶性胶质瘤的亚型。1111.n n3.3.激活侵激活侵袭袭和和转转移移 Charles S.CobbsCharles S.Cobbs等研究等研究发现发现，被，被CMVCMV感染的感染的U87U87细细胞被胞被发现发现加加强强黏着斑激黏着斑激酶酶活性（活性（focal adhesion focal adhesion kinasekinase），），诱导诱导黏着斑激黏着斑激酶酶磷磷Tyr397Tyr397酸化，且作酸化，且作者者认为认为HCMVHCMV诱导诱导的黏着斑激的黏着斑激酶酶激活与增加激活与增加恶恶性胶性胶质质瘤瘤细细胞的胞的细细胞外基胞外基质质依依赖赖的的转转移具有相同的作移具有相同的作用效果，即用效果，即HCMVHCMV能能够选择够选择性的促性的促进进胶胶质质瘤瘤细细胞的胞的侵侵袭袭。1212.n n4.4.诱导诱导血管生成血管生成 Erik SlingerErik Slinger等研究等研究发现发现US28US28在在恶恶性胶性胶质质瘤中瘤中发发生生表达，且主要在血管内皮表达，且主要在血管内皮细细胞中。胞中。US28US28是一种由是一种由HCMVHCMV编码编码的病毒的病毒G G蛋白偶蛋白偶联联受体，受体，Paola Paola CasarosaCasarosa等研究等研究发现发现US28US28与人与人细细胞因子受体胞因子受体CCR1CCR1和和CX3RCX3R有基因序列同源性并且能有基因序列同源性并且能够够和和细细胞因子胞因子CCL2,CCL5,CCL2,CCL5,和和CX3CL1CX3CL1连锁连锁。1313.n n5.肿瘤促进的炎症和逃避免疫 CMV毒力和和恶性胶质瘤的恶性之间的共同特征是具有逃避免疫检测的能力。CMV能够通过多种机制逃避免疫检测和促进免疫抑制剂。CMV也能够促进炎症反应状态通过增加对ROS,RNS,和COX-2的表达。1414.Received valganciclovir at least1 dose of the drug(Panel A)Received valganciclovir at least1 dose of the drug(Panel A)1515.Received more than 6 months of therapy(Panel B)Received more than 6 months of therapy(Panel B)1616.Received at least 6 months of therapy and thereafter Received at least 6 months of therapy and thereafter received continuous treatment with valganciclovir(Panel received continuous treatment with valganciclovir(Panel C).C).1717.n nCecilia Sderberg-NauclrCecilia Sderberg-Nauclr回回顾顾性性5050例胶例胶质质母母细细胞瘤的胞瘤的数据，他数据，他们们除了接受除了接受标标准化的治准化的治疗疗方案，同方案，同时给时给予予缬缬更昔洛更昔洛韦韦的的辅辅助治助治疗疗。接受治。接受治疗疗的生存率的生存率显显著高，著高，2 2年生存率年生存率62%62%，对对比比对对照照组组18%18%（相同的疾病（相同的疾病阶阶段、段、手手术术切除程度、基切除程度、基础础治治疗疗措施）。措施）。4040例接受例接受6 6个月个月缬缬更昔洛更昔洛韦韦的患者，的患者，2 2年生存率高达年生存率高达70%70%，中位，中位总总生存生存期期30.130.1月。生存率高的月。生存率高的2525例患者，他例患者，他们们在在头头6 6个月治个月治疗疗后用持后用持续应续应用用缬缬更昔洛更昔洛韦韦，2 2年生存率高达年生存率高达90%90%，中位中位总总生存期生存期56.456.4月。月。1818.ThanksThanks！1919.