细胞凋亡的信号通路.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1.,概念,细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主动过程。,即细胞程序性死亡（,programmed cell death,，,PCD,）。,蝌蚪尾的消失：,发育过程中手和足的成形过程：,细胞凋亡与细胞坏死的区别,坏死,（病理性）,凋亡,（生理性）,生化特点,被动，无新蛋白合成，不耗能,主动，有新蛋白合成，耗能,形态变化,细胞结构溶解、破坏、,细胞肿胀,胞膜及细胞器相对完整,细胞皱缩，核固缩,炎症反应,溶酶体破裂，炎症反应,溶酶体完整，无炎症反应,DNA,电泳,弥散性降解，电泳呈均一,DNA,片状,DNA,片段化（,180-200bp,），电泳呈“梯”状条带,凋亡小体,无,有,基因调控,无,有,细胞坏死与凋亡的形态区别,一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶,caspase,一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活,caspase,2.,细胞凋亡的途径主要有两条,Caspase,家族与凋亡,1,、,Caspase,家族,Caspase,属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的,ced-3,，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：,酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；,裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为,caspase,（,Cysteine aspartic acid specific protease,），方便起见称之为凋亡酶；,都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。,caspase,超家族成员及其相应底物,启动者（,initiator,）：如,caspase-8,、,9,，,受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起,caspase,级联反应，如,caspase-8,可依次激活,caspase-3,、,6,、,7,。,执行者（,executioner,或,effector,）：如,caspase-3,、,6,、,7,，,它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；,Assistant,Executioners,Initiators,2.1,死亡受体通路,死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR)超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。,参与死亡受体信号转导的接头蛋白：（死亡结构域蛋白,death domain protein,）,FADD,：,Fas,相关死亡结构域蛋白,FasL+Fas,（死亡结构域）,+FADD,细胞凋亡,TRADD,：,TNF,受体相关死亡结构域蛋白,TNF+TNFRI,（死亡结构域）,+TRADD,细胞凋亡,Fas,具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为,死亡结构域（,Death domain,，,DD,）,的胞内区。,Fas,的配体,FasL,（,Fas ligand,）,与,Fas,结合后，,Fas,三聚化使胞内的,DD,区构象改变，然后与接头蛋白,FADD,（,Fas-associated death domain,）的,DD,区结合，而后,FADD,的,N,端,DED,区（,death effector domain,）就能与,Caspase-8,（或,-10,）前体蛋白结合，形成,DISC(death-inducing signaling complex),，引起,caspase-8,、,10,通过自身剪激活，它们启动,caspase,的级联反应，使,caspase-3,、,-6,、,-7,激活，这几种,Caspase,可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。,2.1.1,Fas/FasL,信号途径,三聚体化,2.1.2TNFR/TNF,信号途,径,TRADD,：,TNF,受体相关死亡结构域蛋白,通过,DD,区，,TRADD,不但可以结合,TNFR,的胞浆区，也可以结合,FADD,的,C-,端部分。,分布：,TNFR,分布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。,2.2,线粒体通路,（,Mitochondrial pathway,）,线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。,细胞内部的死亡信号源自各种因素，如,DNA,损伤、氧化应激、,X-,射线、化疗药物、营养缺乏等。,因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。,2.2,线粒体通路,损伤因素,线粒体跨膜电位（,）的消失,线粒体渗透转运孔（,PT pore,）的开放,细胞色素,C,（,cyt C,）从线粒体中的释放,Caspase-9,的激活,Caspase,级联反应,细胞凋亡,Bcl-2 family,Pro-apoptotic,Anti-apoptotic,在,哺乳动物细胞,中，调节线粒体外膜通透性。,大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。,3.,细胞凋亡与疾病,一、细胞凋亡不足：,肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足）,自身免疫性疾病 特点：,1,、自身抗原受到自身抗体攻击,2,、自身抗原受到致敏,T,淋巴细胞的攻击,机制：自身免疫性,T,细胞凋亡不足,二、细胞凋亡过度：,AD,（阿尔茨海默病,Alzheimers disease,）,特点：神经元进行性丧失,机制：神经元凋亡,AIDS(艾滋病.,Acquired immunodeficiency syndrome,),特点：,CD4+T,淋巴细胞显著,原因：,CD4+T,淋巴细胞凋亡,三、细胞凋亡不足与过度并存,动脉粥样,硬化,(,AS,),：特点：,1,、血管内皮细胞凋亡过度,2,、血管平滑肌细胞凋亡不足,谢谢！,