抑郁症的诊疗进展.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014/7/31,#,抑郁症的药物治疗进展,河南省第三人民医院,神经内科,李,文,华,2014,年,3,月,30,日,抑郁症的定义,抑郁症：是一种情感性精神障碍,，通常表现为长时间,情绪低落,或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，,食欲减退,。,抑郁症诊断标准,严格的时间标准：抑郁症状持续至少,2,周。,严重程度标准：,社会功能受损：,给当事人造成痛苦或不良后果。,抑郁发作的特征表现,三低症状：情绪低落 思维迟缓 活动减少,三无症状：无助、无望、无价值,三自症状：自责、自罪、自杀,积极性和动机丧失,自我评价显著下降,严重而深刻的失落感,兴趣显著下降和减退,典型症状,附加症状,几乎整天心境抑郁，几乎天天,如此,缺乏自信心或,自尊,对日常活动缺乏兴趣或愉快感,不合情理的,自责,精力减退、易,疲劳,反复出现自杀或想死的,念头,思维能力减退、注意力不,集中,精神运动性改变，激越或,迟滞,睡眠,障碍,食欲,改变,（重：,3+5,；中：,2+3,或,4,；轻：,2+2,，,2,周以上）,轻度,患者通常为症状困扰，继续进行日常的工作和社会有一定困难,中度,患者有相当困难,重度,患者除极有限范围内，几乎不可能继续进行日常工作社交活动。,抑郁发作的严重程度,抑郁症流行病学资料,据统计，我国抑郁症发病率约为,3,5,，现有,2,600,万,抑郁症患者，其中近,10,15,最终可能,死于,自杀。,据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第,4,大疾患，预计到,2020,年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。,美国心理学家史培勒曾说：“这种病往往袭击那些最有抱负、最有创意、工作最认真的人。”患抑郁症是不分阶级、地位和财富多寡的。,9,抑郁症的治疗,10,心理治疗,对于轻中度抑郁,和药物治疗疗效相似,患者更容易接受,对于重度抑郁,疗效不及抗抑郁药,起效慢,抑郁障碍的全程治疗,急性期,6-12,周,巩固期,4-9,月,长期治疗,1,年或以上,缓解,康复,抑郁,正常心境,Stahl S M,Essential Psychopharmacology,(2000),时间,复燃,复发,有效,以临床治愈为治疗目标，提高显效率和临床治愈率，最大限度地减少自杀率和病残率,全面恢复患者社会功能，提高生存质量，达到真正意义上的治愈,预防复发,治疗的针对性,自始至终、全面改善抑郁的核心症状,治疗目标,临床痊愈（完全缓解）：指症状完全消失（,HAMD7,），持续,6,个月,复燃：急性治疗症状部分缓解（有效，,HAMD,减分,率,50%,）或完全缓解，因过早减药或停药后症状的再现,复发：痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有,效预防复发,概 念,症状严重程度,起效,临床治愈,复燃,=,起效,4-6,月之内症,状复燃,复发,=,临床治愈,4-6,月之后新,的发作,急性抑郁发作,时 间,复燃与复发,1.Frank E,et al.,Arch Gen Psych.,1991;48(9):851-855.2.Montgomery SA,et al.,Br J Psych.,1979;134:382-389.,3.Judd LL,et al.,J Affect Disord.,1998;50:97-108.4.Keller MB.,J Clin Psych,.2004;65(S4):53-59,临床症状,基本消失,HAM-D,7,1,MADRS,10,2,功能恢复,临床治愈,复发风险,降至最低,治疗目标,临床治愈,长程治疗：急性,/,巩固,/,维持,对治疗药物的要求,高效（,high efficacy,）,起效迅速（,fast onset of action,）,不良反应轻微（,well-tolerated medication,）,依从性高（,high compliance,）,无过度镇静（,no sedation,）,不成瘾或依赖（,no habituation or dependence,）,抑郁症的治疗原则,全面考虑病人症状特点，个体化合理用药；尽可能单一用药：足量、足疗程；采用最小有效剂量,不良反应最小，服药依从性最好,增量：小剂量疗效不佳时,根据不良反应和耐受情况增至足量（有效剂量上限）和足疗程（,4,6,周？）,换药：换用同类另一种或另一类作用机制的药物,换用为,MAOIs,：氟西汀需停,5,周，其它,SSRIs,需,2,周,换用为,SSRIs,：,MAOIs,停用,2,周,联合用药：当换药无效时联用二种作用机制不同药物,抑郁症药物治疗原则,抑郁症治疗流程,单一药物治疗,如,TCA,部分缓解,或无效,严重不良反应,减药或换药,加 量,巩固,4-6,月,无效,有效,有效,换用,SSRI,，如无效换用,SNRI,或,NaSSA,维持原剂量，时间视病情定,继续治 疗,换另一,TCA,，如无效换用,SSRI,，,SNRI,或,NaSSA,完全缓解,有维持治疗指征,无效,有效,有效,如无效：重审诊断，确定有无躯体疾病、物质依赖、心理应激、服药依从性,合用心境稳定剂如：,Li,联合用药,有效,无效,继续治 疗,MECT,严重或自杀者可以首选,控制症状，尽量达到临床痊愈,建议,足疗程,足量,一般,2,4,周起效，治疗有效率与时间呈正比关系,用药,6,8,周无效，可改用其他作用机制不同的药物,急性期治疗,巩固期、维持期治疗,巩固期治疗,从症状完全缓解起，至少,4,6,个月,此期间病情不稳定，复燃风险大,维持期治疗,首次发作：,6,8,月,2,次以上（特别近,5,年有,2,次发作者）,青少年发病，伴精神病性症状、病情严重、自杀风险大、有家族史者,至少维持,2,3,年,多次复发者,长期维持治疗,以急性期治疗量作维持剂量，更有效防止复发,新型抗抑郁药可提高维持依从性,维持治疗结束后，可缓慢减药直至终止,观察有无复发，减少撤药综合征，一旦有复燃征象，恢复原治疗,维持治疗可预防复发，但不能防转躁，甚至促发躁狂发作,对双相抑郁患者：,心境稳定剂,维持期治疗,23,停药方法,所有抗抑郁药在长期服药后（,2,个月）停药时都要逐渐减量。,减少抑郁复发的危险,避免戒断症状,头晕、头痛、焦虑、流感样症状、感觉异常等,在停药,48,72,小时出现，持续,1,周,一般为轻度、自限性,半衰期相对较短的药物，如帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒断表现比氟西汀、舍曲林或西酞普兰更明显,既往用药史,药物遗传学,药物的药理学特征,可能的药物间相互作用,患者躯体状况和耐受性,抑郁亚型,药物可获得性，价格和成本问题,抗抑郁药的选用原则,抑郁症治疗概况,抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗,。近,20,年来，随着抑郁症发病机制研究的进展，逐步确立了,药物,治疗的主导地位,。,现,就抑郁症的,药物治疗,现状和进展做一概述,。,26,抗抑郁药分类,单胺氧化酶抑制剂,MAOI,Monoamine oxydase inhibitor,三环类,TCAs,Tricyclic antidepressants,四环类,Tetracyclic antidepressants,选择性5-,HT,再摄取抑制剂,SSRI,selective serotonin reuptake inhibitor,5-HT,和,NE,双重再摄取抑制剂,SNRI,serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,肾上腺素能和特异性,5-HT,能抗抑郁药,(NaSSA),27,理想抗抑郁药的特点,对大多数抑郁症患者都有效,起效迅速,使用安全，即使超量也不会中毒致死,不良反应极少,几乎没有药物相互作用,半衰期适中,急性期治疗有效，而又能长期应用，预防复发,28,单胺氧化酶抑制剂(,MAOI),分为不可逆性,MAOI,和可逆性,MAOI，,不可逆性,MAOI,现已很少用于临床。,可逆性,MAOI,代表药物为,吗氯贝胺,。,29,MAOI,作用机理,MAO,MAO-A,MAO-B,选择性氧化苯乙胺,选择性氧化,NE、5-HT,不可逆性,MAOI,用药早期就会出现抗胆碱能作用(口干、便秘、视力模糊、排尿困难)、肝毒性等不良反应。,使单胺类递质降解减少，突触间隙内有效递质水平增高。,阻断酪胺代谢，以致经酪氨酸生成大量儿茶酚胺，产生外周血管收缩作用。,抑制其他酶,可逆性,MAOI,治疗作用,不良反应,单胺氧化酶,抑制剂（,MAOIs,）,单胺氧化酶,抑制剂,异丙烟肼,是第一,个用于,治疗抑郁症的药物，其主要机理是通过抑制,MAO,活性,，减少,中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高,神经元,突触间隙递质浓度，从而产生抗抑郁作用。此后相继有,很多,类似的化合物用于临床治疗，主要有,苯乙肼、异丙肼,等。,经长期临床,观察，,这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、,急性,黄色肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老年,患者的,禁药，所以国内逐渐停用,。,单胺氧化酶抑制剂（,MAOIs,）,80,年代一种新型可逆性选择性,MAO-A,亚型抑制剂,吗氯贝胺,的发现使,MAOIs,抗抑郁作用重新得到确认。它克服了经典,MAOIs,抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷，几乎没有抗胆碱能副作用，目前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告,。本药经肝脏,CYP,酶代谢，与许多药物如,TCA,、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用，需谨慎和其他药物合用。,32,吗氯贝胺,特点,：抑酶作用快，停药后,MAO,活性恢复快。,作用：,激活情绪。,应用：,轻度慢性抑郁症。,33,吗氯贝胺,相互作用,服用富含酪胺的食品可能会引起收缩压升高，严重者可脑出血，甚至死亡。,避免与,SSRI、MAOI、TCA，,以及肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、双嘧达莫合用。西咪替丁可升高吗氯贝胺的血药浓度，合用时，吗氯贝胺的剂量应减少。,34,三环类抗抑郁药(,TCAs),作用机制,阻断,NE,能神经末梢和5-,HT,能神经末梢对,NE,和5-,HT,的再摄取，以增加突触间隙单胺递质的浓度。,有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。,35,三环类抗抑郁药(,TCAs),作用,情感低落、兴趣减退、悲观厌世、迟滞或激越等抑郁症状可获得8090的疗效；,睡眠障碍、躯体症状及植物神经系统症状70有效。,36,三环类抗抑郁药(,TCAs),临床应用,丙咪嗪和去甲丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症。,阿米替林、多塞平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症。,氯丙咪嗪用于具强迫症状的抑郁症。,37,三环类抗抑郁药(,TCAs),副作用,拟交感胺作用,抗胆碱能作用,心血管作用,三环类抗抑郁药,(TCAs),自,20,世纪,50,年代末至今，,TCAs,抗抑郁作用经受了考验，即使与新型抗抑郁药相比，它的疗效也是值得肯定的。但,由于,TCAs,对神经递质的选择性差，所以不良反应多,，使得,TCAs,的使用受到了一些限制。经典的,TCAs,有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等，其作用是通过抑制,5-HT,和,NE,再摄取来实现的，尤其是抑制,NE,的再摄取。其中,丙咪嗪,有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症；,阿米替林,和,多虑平,具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症；,氯丙咪嗪,用于具有强迫症的抑郁症。,三环类抗抑郁药,(TCAs),新三环类,美利曲辛,(,四甲蒽丙胺,),有抗抑郁作用，目前主要与抗精神病药,氟哌噻吨,组合成复合片剂,黛力新,。一些学者从药理学及临床应用中发现两药合用具有协同作用，能提高疗效，同时可减轻大剂量用药带来的抗胆碱能作用和锥体外系副作用。该药起效较快，不良反应少且轻微，不宜长期服用，因可致依赖性。,四环类抗抑郁药,(HCAs),该类药多为,NE,再摄取抑制药，抗抑郁作用与三环类相当，但有起效快、耐受性好，抗胆碱作用弱、心脏毒性小、还有抗焦虑作用等特点，适用于老年人和心血管患者。目前，投入临床应用的有,马普替林、米安色林，瑞波西丁,。,四环类抗抑郁药,(HCAs),瑞波西汀,是第一个完全意义上的,NE,再摄取抑制剂，通过抑制神经元突触前膜,NE,再摄取来增强中枢神经系统,NE,功能，对肾上腺素,，组织胺,H1,，多巴胺,D2,，毒蕈碱胆碱受体的亲和力低。药理和生理实验表明，该药无镇静作用，不影响认知功能，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。虽然有关该药的临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低。常见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。,42,四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁剂）,与,TCA,相比,疗效并未增加,起效时间并未缩短,作用范围也不比,TCA,广泛,但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。,代表药物,马普替林,、,米安舍林,TCAs,：三环类,阿米替林,amitriptyline,米帕明,imipramine,氯咪帕明,clomipramine,多塞平,doxepine,四环类,马普替林,maprotiline,一线抗抑郁药,TCAs,主要药理作用为突触前摄取抑制，使突触间隙,NE,和,5-HT,含量升高从而达到治疗目的,治疗有效率达,70,推荐剂量：,一般为,50,250mg/d,，缓慢加剂量，分次服,减药宜慢，突然停药可能出现胆碱能活动过度，引起失眠，焦虑，易激惹，胃肠道症状，抽动等症状,TCAs,适应证：,各种类型及不同严重程度的抑郁障碍,焦虑障碍，惊恐障碍,强迫障碍（氯咪帕明）,禁忌证：,严重心、肝、肾病,癫痫,急性窄角型青光眼,12,岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用,TCAs,过敏者,禁与,MAOIs,联用,TCAs,适应证和禁忌证,中枢神经系统：过度镇静、失眠、惊厥、记忆力减退，转为躁狂发作,心血管：体位性低血压，心动过速，传导阻滞,抗胆碱能：口干，视物模糊，便秘，排尿困难,体重增加,性功能障碍,TCAs,的不良反应,致死率高：治疗指数窄，急性中毒较为常见，过量中毒主要表现为神经、心血管和外周抗胆碱能症状（阿托品中毒症状），出现抗胆碱能谵妄状态及致命心脏毒性作用,一次吞服,2.5g,可致死，尤其老人和儿童,临床表现：昏迷、痉挛发作、心律失常，还可有兴奋、谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直，反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡,TCAs,过量中毒,关键在预防，一次门诊处方量不超过,2,周，妥为保管,处理方法：支持和对症疗法,洗胃：即使服入,6,小时以后，洗胃仍有必要,毒扁豆碱：每,0.5-1,小时重复给药,1-2mg,支持疗法：输液、利尿、保持呼吸道通畅、吸氧等,处理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英钠等,控制癫痫发作：苯妥英钠,0.25g,肌注或安定,10,20mg,缓慢静注,TCAs,过量中毒处理,选择性,5-HT,再摄取抑制药,(SSRIs),SSRIs,是目前新药开发中最多的一类，对,5-HT,再摄取有高选择性抑制作用，几乎不影响其他神经受体，作用位点相对“单一”，不良反应少，目前已成为全球广为应用的抗抑郁一线药物。,SSRIs,的缺点是起效慢，用药后,46,周才产生明显效果。,目前常用的药物有,氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明,。,50,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(,SSRI),药理作用,通过选择性阻滞突触间隙5-,HT,的再摄取（对其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-,HT,增多，对突触后受体发挥作用。,51,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(,SSRI),几种,SSRI,疗效大体相同，在,SSRI,之间任意换药，一般没有必要。但它们的副反应有所不同，这是在,SSRI,间换药的原因。,52,SSRI,类,副反应,胃肠道反应,恶心：见于所有,SSRI,，多为暂时性反应，在开始治疗第一周后消失。口服,1,2,小时后出现，应进食后服药。,腹泻：在治疗一周后减轻。见于舍曲林、氟西汀和西酞普兰。,便秘：帕罗西汀,53,SSRI,类,副反应,干扰睡眠,可影响睡眠结构，延长,REM,睡眠,在治疗,1,2,周出现；一旦抗抑郁作用出现，睡眠可有所改善。,不同,SSRI,之间有区别：氟西汀不宜用于情绪激动或入睡困难的患者；帕罗西汀的兴奋和抑制作用相当。,54,SSRI,类,副反应,锥体外系反应,包括静坐不能、肌张力障碍和帕金森病症状,多见于用帕罗西汀的患者,55,SSRI,类,副反应,性功能障碍,发生率,30,50,，男性略多,帕罗西汀更明显,氟伏沙明这种不良反应更少,56,SSRI,类,副反应,体重增加,体重少量增加是治疗有效的表现,体重明显增加发生率,帕罗西汀（,25,）,氟西汀（,7,）,舍曲林（,4,）西酞普兰（,3,5,）,57,SSRI,类,副反应,口干,头痛,出汗增多,夜间磨牙,58,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(,SSRI),临床应用,抑郁症、惊恐性障碍。,优点,副作用较,TCA,和,MAOI,少,药物相互作用少,一天用药一次即可,价格效益比好,选择性,5-HT,再摄取抑制药,(SSRIs),氟西汀,为二环类化合物，,1988,年在美国上市，是第一个,SSRI,。,对强迫症也有效,，国外已批准治疗强迫症。本品不良反应较少，主要有恶心，其它如头痛、口干、失眠、皮疹等均较轻，发生率也低，故适用患者长期抗复发治疗和老年抑郁症的治疗。也有报道在治疗不典型抑郁症的疗效上，氟西汀不如文拉法新及吗氯贝胺。,选择性,5-HT,再摄取抑制药,(SSRIs),舍曲林,对,5-HT,再摄取作用最强，选择性高，与其他药相互作用少，可推荐作为,老年抑郁症病人的首选用药,。该药还增加多巴胺,(DA),释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增加。它能,改善患者的认知和注意力，,用于脑卒中后抑郁症状。,选择性,5-HT,再摄取抑制药,(SSRIs),氟伏沙明,是唯一具有单环结构的选择性,5-HT,再摄取抑制剂，,阻断,5-HT,回收最弱,，通常需较高剂量才能起效,(100 mgd,以上,),。是该类药物中,引起性功能障碍最少的,，,也是抑郁性自杀的首选药物。,另外该药激动,DA,神经元突触前膜上,5-HT2,受体，抑制,DA,释放，改善妄想，故,对妄想性抑郁也有效。,选择性,5-HT,及,NE,再摄取抑制剂,(SNm),文拉法辛,是一类新的苯乙胺衍生物，主要药理机制为通过抑制突触前膜对,5-HT,及,NE,的再摄取的双重作用，增强中枢,5-HT,及,NE,神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。研究显示文拉法辛治疗的,第,2,周起效,，而,SSRIs,起效时间为,34,周，提示其抗抑郁起效快。文拉法辛还具有很好的,抗焦虑作用,，被美国,FDA,批准用于治疗广泛焦虑障碍，其快速有效的抗焦虑作用有助于早期缓解抑郁症状，增加患者的依从性。缓释剂口服吸收好，相对生物利用度在,96,一,100,，,T1/2,约为,15 h,，适用于广泛抑郁症病人的长期维持治疗。,63,5-,HT,和,NE,双重再摄取抑制剂(,SNRI),代表药物,文拉法辛,作用特点,双重抑制：5-,HT,和,NE,双重再摄取抑制,快速起效：47天即可快速起效,对抑郁和焦虑同时有效,安全性高,64,5-,HT,和,NE,双重再摄取抑制剂(,SNRI),副作用,耐受良好，副作用温和,通常发生在治疗早期，继续治疗将减轻,存在剂量相关性,65,5-,HT,和,NE,双重再摄取抑制剂(,SNRI),适应症,各种类型抑郁症,焦虑症,推荐剂量：治疗剂量,75,300mg/d,，一般为,150,200mg/d,，分,2,3,次服；缓释胶囊每粒,75/150mg,，日服,1,次,不良反应发生与剂量有关，大剂量时血压可轻度升高（药量高于,200 mg/d,）,常见不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍,少数出现肝酶、血清胆固醇升高,文拉法辛,选择性,5-HT,及,NE,再摄取抑制剂,(SNm),度洛西汀,作用机制与文拉法辛相似。其抗抑郁、抗焦虑疗效确切，显效时间较快，且,对躯体化症状,(,如全身疼痛,),改善明显,，不良反应较轻，服用简便,(,日服一次,),，治疗依从性高。若使用,SSRI,类或其他抗抑郁药,8,周无效，换用此药仍有较好疗效。,肾上腺素能和特异性,5-HT,能抗抑郁药,(NaSSA),米氮平,主要作用机制为增强,NE,能，,5-HT,能的神经功能及特异性阻滞,5-HT2,及,5-HT3,受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突触前,a2,自身受体及异质受体，增加,5-HT,及,NE,水平。另外其对组胺,H1,受体也有一定程度的拮抗作用，,增强镇静作用,，故有利于改善抑郁症患者的睡眠障碍。推荐的起始剂量为,15 mgd/1,次，,睡前服用,，有效剂量为,15,45 mgd,。对于肝病，肾病和老年患者应减少用量。,69,肾上腺素能和特异性,5-HT,能抗抑郁药,(NaSSA),代表药物为,米氮平,(mirtazapine),主要作用机制,特异性阻滞,5-HT2,及,5-HT3,受体（产生抗抑郁和抗焦虑作用）,对,5HT1A,、,5HT1B,和,5HT1D,受体的亲和力低（失眠、性功能障碍、恶心及烦躁不安等不良反应少）,拮抗中枢肾上腺素能神经突触前,2,自身受体及异质受体（促进,NE,和,5HT,的释放）,对组胺受体,H1,也有一定程度的拮抗作用（镇静作用）,对外周肾上腺素能神经,1,受体有中等程度的拮抗作用（体位性低血压）,推荐剂量：,30-45mg/d,，,1,次,/,日，晚上服用,耐受性好，口服吸收快，起效快，无明显抗胆碱能作用和胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，改善睡眠障碍，复发率显著低于阿米替林,适应证：有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，尤其适于重度抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患者及老年抑郁症,米氮平,禁忌证：严重心、肝、肾病，白细胞计数偏低的患者慎用。不宜与乙醇、安定和其它抗抑郁药联用。禁与,MAOIs,和其他,5-HT,激活药联用，避免中枢,5-,羟色胺综合征。对此药过敏者禁用,常见不良反应：镇静、倦睡、头晕、疲乏、口干、食欲和体重增加。少见有心悸、低血压、皮疹、震颤及水肿,米氮平的不良反应与禁忌证,72,米氮平,和,SSRI,（西酞普兰）相比,起效时间更快,对睡眠障碍的改善更明显,与,SSRIs,相比对性功能影响小,Nutt D.Tolerability and safety aspects ofmirtazapine.Hum psychophamacol,2002,17(Suppl 1):s37-41.,其他非典型抗抑郁药,安非他酮,抑制神经元对,DA,的再摄取，对,5-HT,和,NE,的影响较小。此药比较安全，几乎无镇静作用和抗胆碱作用，不影响心血管系统和血压，没有性功能障碍，但可能导致激越、癫痫、幻觉等精神病症状的副作用。适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的患者，,在美国已成为抑郁症治疗的主要药物之一,。,药理作用：,5-HT,受体拮抗和摄取抑制剂，对,5-HT,系统既有激动作用又有拮抗作用。抗抑郁作用主要可能由于,5-HT2,受体拮抗，从而兴奋其它受体特别是,5-HT1A,受体对,5-HT,的反应,主要有曲唑酮（,trazodone,）,和奈法唑酮（,nefazodone,）,二线抗抑郁药,SMA,剂量和用法：常用剂量,150,300mg/d,，分,2,3,次服,不良反应：常见为头疼、镇静、体位性低血压、口干、恶心、呕吐、无力，少数可能引起阴茎异常勃起,药物相互作用：可加强中枢抑制剂包括酒精的抑制作用，也不宜和降压药联用，和其它,5-HT,能药联用可能引起,5-HT,综合征，禁与,MAOIs,联用,曲唑酮,一种中度,NE,和相对弱的,DA,再摄取抑制剂，不作用于,5-HT,主要有安非他酮（,bupropion,，布普品、丁胺苯丙酮），为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙胺类似,剂量：,150,450mg/d,，缓慢加量，因半衰期短一般分为,3,次口服，每次剂量不应大于,150mg,二线抗抑郁药,NDRIs,适应证：各种抑郁障碍,禁忌证：癫痫、器质性脑病的患者，禁与,MAOIs,SSRIs,和锂盐联用，不适合于精神病性抑郁,优点：无抗胆碱能不良反应，心血管不良反应小，无镇静作用，不增加体重，不引起性功能改变,少数不良反应：出现幻觉、妄想；少见而严重的为抽搐，发生率与剂量相关；转躁可能性小，但可能会引起精神病性症状或癫痫大发作,安非他酮,其他非典型抗抑郁药,5-HT,拮抗和回收抑制剂,(SARI),的,奈发唑酮,，有,抗抑郁和抗焦虑的双重作用,，在改善激越、睡眠障碍、自杀及性功能障碍方面有优势。但由于,有较强的镇静作用,，部分限制了该药的实用性和患者的依从性，并且有,潜在的肝损害,的危险。,其他非典型抗抑郁药,5-HT,再吸收促进剂,噻奈普汀,作用机制为增加大脑皮质和海马神经元对,5-HT,的再吸收。,每周,1,次,可维持治疗长期抑郁症发作患者，对单相、双相复发性及重症抑郁症均有较好疗效，副反应罕见，可能有头晕、口干、胃肠不适。,抗抑郁天然药物,天然植物药中具有抗抑郁活性的为数不少。,路优泰,，,贯叶连翘,(,圣约翰草,),的提取物，是国际上第一个用于抗抑郁的天然植物药，对轻、中度抑郁症有显著效果，并可改善失眠和焦虑，不良反应轻，患者能耐受。其浸膏制剂已在德国上市，在德国抗轻、中度抑郁症药物市场约占,50,。另外,柴胡，石莒蒲，银杏叶，刺五加,通过强迫游泳模型或绝望动物抑郁模型也证明有明显抗抑郁作用。,抑郁症增效药,经至少两种不同作用机制的抗抑郁药足量、足疗程治疗无效或收效甚微的难治性抑郁症,(TRD),患者通常在原有抗抑郁药治疗的基础上加用一种或多种增效药物。这种策略可,增强抗抑郁药的疗效、缩短起效时间,，超过半数患者可从中受益，不失为一种有价值的选择。,抑郁症增效药,-,锂盐,加用锂盐是最常见的增效方案,。,Bschor,等对累计,838,例患者的,28,项研究进行荟萃分析，结果提示，加用锂盐约,50,有效，其中,20,在第,1,周内显效。可见该联合方案显效快、疗效显著。虽然锂盐的应用也受多尿、烦渴、震颤及甲状腺功能减退等不良反应限制，但在常规抗抑郁药治疗无效时，,锂盐常作为首选增效剂。,抑郁症增效药,-,抗焦虑药,抗焦虑药,丁螺环酮,可通过突触前膜,5-HT1A,自身受体脱敏和突触后,5-HT1A,或,5-HT2,下调，增强,5-HT,能神经系统的活动，产牛抗抑郁作用。丁螺环酮应用初期的抗焦虑作用和继之出现的抗抑郁效应是其作为“增效剂”的基础。,抑郁症增效药,-,新型抗精神病药物,有研究认为，抑郁症患者存在中脑边缘系统多巴胺功能失调和受体功能低下，新型抗精神病药物具有对中脑边缘的选择性作用，特别是对该区域的,D1,或,D4,受体有作用，同时引起前额叶皮层的多巴胺去甲肾上腺素的释放及和或,5-HT2A,的拮抗。如,奥氮平,，,利培酮,在临床应用时都显示,抗抑郁药合用小剂量抗精神药比单用抗抑郁药起效快，疗效显著，且没有明显增加不良反应,。,抑郁症增效药,-,其它,其它如,甲状腺素,，,吲哚洛尔,，,普拉克索,的抗抑研究相对较为充分，临床应用也相对较为广泛。,新药的开发研究,-P,物质,多种研究认为神经激肽尤其是神经激肽,P,物质,(sP),与抑郁的发生有关，,sP,广泛分布在中枢神经系统和周围神经系统中，与,NKI,受体结合调节情感反应。默克公司于,1989,年报道了一种有纯粹,P,物质拮抗活性的化合物,MK,，但临床前景不可观，已停止研制和开发。另一种,P,物质拮抗剂,CP96345,的化合物正在开发之中，能同时治疗抑郁和焦虑，主要阻断,蓝斑部位,(,中枢神经系统中涉及情绪调节的区域,),的神经活动。,新药的开发研究,-CRH,受体拮抗剂,肾上腺皮质激素释放激素,CRH,通过广泛分布于中枢的,CRH1,受体的介导而调节机体对应激的自主神经和情绪行为反应。,CRH1,受体拮抗剂可缓解,CRH,分泌增多产生的焦虑和抑郁症状。化合物,R121919,的,期临床试验证明其有效，但由于肝毒性已经退出临床试验。目前有化合物等正在进行,I,期临床研究。,新药的开发研究,-,谷氨酸受体拮抗剂,刺激性氨基酸神经传导子功能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用。其中谷氨酸离子受体,NMDA,受体拮抗剂,(,包括,美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮,),对于,TRD,治疗有效，但尚缺大样本临床随机对照研究。谷氨酸代谢受体,mGluR,受体拮抗剂,MPEP,，,MTEP,在强迫游泳和小数悬尾试验中也获得抗抑郁作用。,新药的开发研究,-COX-2,抑制剂,大量资料证明抑郁症的发生与免疫激活导致细胞因子分泌增多有关。临床和动物实验研究结果证明，,COX-2,抑制剂,塞来昔布,作为辅助治疗对双相情感障碍患者的抑郁或混合发作可产生快速抗抑郁药的效应，其机制包括调节,Th1,Th2,平衡，保护神经可塑性等方面。应用抗炎治疗将是抑郁症治疗的一个新途径，但需要临床大样本的验证。此外，,COX-2,抑制剂与心脏病和中风等副作用有关系，临床用药的安全性仍需进一步的研究。,新药的开发研究,-,褪黑素类似物,昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一,，褪黑素是一种内源性神经激素，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律。,Servier,公司开发的,agometatine,即为褪黑素的萘生物,(,电子,),等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。它是下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的,5-HT,受体竞争性拮抗。,该药对所有类型抑郁症都有效且副作用小,。,91,选择抗抑郁药需考虑的因素,既往对抗抑郁药的反应情况（本人或家庭成员）,服药过量的安全性,不良反应,病人年龄,伴发的躯体性,/,精神性疾病,同时服用的药物,药物是否取用方便,治疗费用,患者的选择倾向性,92,选择抗抑郁药需考虑的因素,不良反应,某些抗抑郁药（,TCA,类，米氮平）引起明显的体重增加，不适用于肥胖患者,高血压患者不宜服用文拉法辛,焦虑或无法入睡，选择有明显镇静副作用的药物，如米氮平,伴有明显激越的抑郁症治疗,选有镇静作用的抗抑郁剂，如米氮平、氟伏,沙明、帕罗西汀、阿米替林、文拉法辛,治疗早期，可合并苯二氮卓类的劳拉西泮或,氯硝西泮（,2,4mg/d,），之后逐渐停用,保证足量足疗程,伴强迫症状的抑郁症患者预后较差,治疗常使用氯咪帕明，氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀和氟西汀,通常使用的剂量较大，如氟伏沙明可用至,200,300mg/d,，舍曲林,150,250mg/d,，氯咪帕明,150,300mg/d,伴强迫症状的抑郁症治疗,伴精神病性症状的抑郁症治疗,可合并新型抗精神病药物，如利培酮、喹硫平等，剂量可根据精神病性症状严重程度调整,当精神病性症状消失后，继续治疗,1,2,月,若症状未再出现，可考虑减药，直至停药，减药速度不宜过快，避免出现撤药综合征,伴有躯体疾病的抑郁障碍，其抑郁症状可为脑部疾病的症状之一，如脑卒中，尤其是左额叶、额颞侧的卒中,抑郁症状可能是躯体疾病的一种心因性反应,抑郁症状也可能是躯体疾病诱发的抑郁障碍,伴躯体疾病的抑郁症治疗,伴躯体疾病和特殊人群对抗抑郁药物的选择,抗抑郁药的疗效滞后问题,对啮齿类动物进行的研究表明，给药几分钟后即能阻滞,5,一,HT,的重摄取，但直到数个星期后才产生抗抑郁临床疗效，这降低了患者的依从性，增加了其自杀的危险性。经典抗抑郁药物,(,包括,SSRI,、,MAOIs,、,TCAs),虽然可在数小时内迅速提高突触间隙,5-HT,水平，但同时激活,5-HT,自身受体产生负反馈抑制作用，引起,5-HT,神经元放电减少，继而抑制甚至取消皮层、海马等投射区域,5-HT,水平升高，,这种,5-HT1,自身受体激活引起的负反馈抑制作用被认为在抗抑郁药物起效延迟过程中发挥关键作用。,给药,23wk,后，,5-HT,自身受体脱敏，,5-HT,神经元恢复正常放电，从而产生抗抑郁作。,抗抑郁药物治疗总结,抗抑郁药的发展为治疗抑郁症提供了更有效的武器，但对于新型抗抑郁药尚需积累更多的临床资料，以便在具体应用时选择最适宜的药物。对于新型抗抑郁药的研究，目前主要希望在以下方面有所创新：,(1),疗效方面：,疗效更高，作用谱更广，包括能快速缓解自杀企图，对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效，对难治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障碍。起效时间提前，达到快速起效。,(2),不良反应方面：,减少抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、,5-HT,综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综合征”。,(3),药物相互作用方面：,减少药物相互作用，注意疗效与不良反应的叠加和抵消作用。,(4),增加在特殊人群中应用的安全性,，如老年、儿童、躯体疾病患者等。,谢谢！,