病毒性肝炎1.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,病毒性肝炎,承德医学院临床学院,张建华,典型病例,女，,18,岁，发热天，尿黄、皮肤巩膜黄染,6,天。,患者于,10,天前受凉后发热,体温,39,左右，伴头痛、咽痛、乏力、食欲减退、恶心、上腹部胀痛及右上腹隐痛,曾诊断为“上感”及胃病，予银翘片及胃舒平治疗，,4,天后热退，精神食欲稍好转，但自觉尿黄，渐呈浓茶样，家人发现其眼黄。病后大便稀，近两日大便呈黄白色，无皮肤搔痒及咳嗽等，无出血倾向。,其母,HBsAg,(+),，,无长期服药史。,查体：,T 37,，,P70,次,/,分，,BP100/70mmHg,，,发育营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝在肋下,1.5cm,，,质软，压痛，表面光滑，脾未及，胆囊区无压痛，肾区无叩痛。,化验结果,:,血常规正常，尿常规：尿胆红素,(+),，,尿胆原,(-),。肝功能：,84mol/L,，,60mol/L,，,ALT,200u/L,。,分 析,本例最可能的诊断是什么？依据？,为确定诊断需作什么检查？,本例的治疗原则(包括隔离，饮食，药物),病毒性肝炎,肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。,其病因复杂多样：,病毒性肝炎,酒精性肝病,脂肪肝；临床十分常见,病毒性肝炎,病毒性肝炎,（viral hepatitis）,是由多种,嗜肝,肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,目前已知的肝炎病毒有五种：,HAV（甲）HBV（乙）、HCV（丙）、,HDV（丁）和HEV（戊）,病毒性肝炎,甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、其他类型,临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。,病毒性肝炎,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。,乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,病毒性肝炎,病毒性肝炎在我国危害极大,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,我国乙肝,HBsAg,携带者逾,1.2,亿,10%,丙型肝炎感染者近,3,千万,每年近,30,万 人死于肝炎、肝硬化或肝癌,病 原 学,HAV,HBV,HCV,HDV,HEV,发现,73年Feiston,70年Dane,89年Chroo,77年Rizzeetto,89年Reyes,归属,嗜肝RNA,病毒科,嗜肝DNA病毒科,黄病毒科,卫星病毒科,杯状病毒,结构,无包膜,球形核衣壳,（2732nm）,包膜：HbsAg,核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P,（Dane颗粒42/27nm）,包膜,核心,（55nm）,缺陷病毒,(依赖HBsAg复制）,（36nm）,(同HAV）,(3234nm),基因组(Kb),RNA（7.5）,单股线状正链,DNA（3.2）,双股环状有缺口,负链上四个ORF,10个亚型,RNA（9.4）,单股线状正链,UTR-编码区(S/NS)-UTR,6个基因型，准种,RNA（1.7）,单股环状负链,RNA（7.5）,（同HAV）,编码区三个ORF,抗原/抗体,1,3,1,1,1,五种肝炎病毒,甲型肝炎病毒（,HAV）,HAV是微小RNA病毒,（,Picornavirus,）,科的一员。,1981,年归类为肠道病毒属,72,型。,最近归入嗜肝RNA病毒属,（,Heparnavirus,），,HAV是该属仅有的一个种。,HAV,直径,2732nm,，无包膜，球形，内含单股线状RNA。,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在,实心颗粒：成熟的病毒颗粒,空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV,只有,1,个血清型和,1,个抗原抗体系统。,IgM,型抗体仅存在于起病后,26,个月之内，是近期或现正感染的标志。,IgG,型抗体可保存多年，是既往感染的标志，是保护性抗体。,病原学,HAV可感染人类外其他灵长类动物：制作动物模型,抵抗力：HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活，100 加热 1分钟可使病毒灭活，在水生贝类体内可存活数月，对紫外线、含氯及醛类消毒剂敏感。,HBV,1965年Blumberg等发现澳大利亚抗原,1967年Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关,1972年WHO将澳大利亚抗原命名为HBsAg,1970年Dane发现完整的乙肝病毒,1979年Galibert测定了HBV全基因系列,乙型肝炎病毒（HBV）,HBV,是嗜肝,DNA,病毒（,Hepadnavirus,）科中正嗜肝,DNA,病毒属的一员。,乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒：,小球形颗粒：直径,15,25nm,管形颗粒：直径,22nm,、长,50,230nm,大球形颗粒：直径,42nm,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒,（HBV）,颗粒，又称,Dane,颗粒。,图 HBV球型颗粒,图 HBV三种颗粒模式图,图 Dane颗粒示意图,Dane,分为包膜与核心两部分。,包膜：含,HBsAg,、糖蛋白与细胞脂肪,核心：含环状双股,DNA、DNAP,、,HBcAg,，是病毒复制的主体。,HBV,HBV感染的常用研究模型,HBV,人工培养尚未成功。,HBV,感染动物模型：黑猩猩、树鼩。,抵抗力：很强，100 10分钟，对含氯消毒剂、过氧乙酸、新洁尔灭等敏感,HBV,基因组又称,HBV DNA,环状部分双股,DNA,：,全长,3200bp,长的负链（,L,）：,分,S、C、P、X,区,短的正链（,S,）,图 HBV基因组结构,HBV,S区又分为前S1，前S2区和S基因区三个编码区,前S1编码前S1蛋白,前S2区编码前S2蛋白,S基因区编码HBsAg,前S1蛋白、前S2蛋白、HBsAg三者合称为大分子蛋白,前S2蛋白和HBsAg称为中分子蛋白,HBsAg称为小分子蛋白。,HBV,C区分为前C基因和C基因，前C基因和C基因编码HBeAg，C基因HBcAg。,P区是最长的读码框架，编码一个大分子碱性多肽，含有多种功能蛋白，包括DNA聚合酶（DNAP），具有逆转录酶活性，参与HBVDNA的复制。,X基因编码X蛋白，即HBxAg，具有反式激活作用，另HBxAg 与原发性肝癌有关。,HBV,HBV变异问题：,S区,变异可导致HBsAg阴性乙型肝炎（隐匿性乙肝）,，,前C区变异导致HBeAg阴性/HBeAb阳性的乙肝,，P区,变异导致复制缺陷或复制水平的降低。,HBV,HBV抗原及抗体系统,HBsAg,（澳抗）,出现时间：HBV感染后1周3个月,持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失。慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性 HBsAg 的亚型10种：adr，adw，ayr，ayw,HBsAg的意义：无传染性；有抗原性；制做血源性疫苗；HBV,感染标志,HBV,抗-HBs,出现时间：急性感染后期或,HBsAg,消失后，其出现标志着,HBV,感染进入恢复期。,持续时间：大约10年,意义：疫苗接种的结果；是保护性抗体；被动免疫；,HBV既往,感染标志,HBV,PreS1,：是,HBV,存在和复制的标志；如持续阳性，提示感染慢性化。,抗,PreS1,：是一种保护性抗体,PreS2,：是,HBV,存在和复制的指标,抗,PreS2,：是一种保护性抗体；乙肝疫苗免疫效果的观察指标,HBV,HBcAg,HBcAg,主要存在于,HBV,感染的肝细胞内或,Dane,颗粒核心中，游离的,HBcAg,极少，因此，一般血清学方法检测不到,HBcAg,意义：病毒存在的标志、传染性强的标志；有抗原性，可产生抗,-,HBc,。,HBV,抗,-,HBc,有抗,HBc-IgM,和抗,HBc-IgG,两种抗体,抗,HBc-IgM,：病后第,1,周出现，是,HBV,近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗,HBc-IgG,：既往感染。低浓度抗,HBc-IgG,提示,HBV,既往感染，高浓度抗,HBc-IgG,提示有,HBV,的活动性复制,HBV,HBeAg,HBeAg,是前,C,基因和,C,基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为,HBeAg,意义：HBeAg,是病毒复制和传染性的标志；,有抗原性；HBeAg持续,阳性提示趋向慢性,HBV,抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,意义：抗-HBe标志着病毒复制减少、传染性降低。,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性，可能与前C基因变异有关。易加重病情、易演变为肝硬化，-干扰素疗效亦较差。,HBV,HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据。检测方法：斑点杂交法、PCR法,DNAP（DNA多聚酶）,是逆转录酶，也是直接反应病毒复制的指标之一,HBxAg,也可作为病毒复制的标志。,HBxAg,具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc,+-+,意义 急、慢性期，无症状携带者，传染,性低,前C区变异,俗称乙肝小三阳,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc,+-+-+,意义：,急性或慢性乙肝，病毒复制，传染,性强,俗称乙肝大三阳,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc,-+,意义 既往感染过乙肝（隐形或显性感,染），有或无传染性；窗口期,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc,-+-,意义 疫苗接种；近期被动免疫；既往感,染,丙型肝炎病毒（HCV）,曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。,1989,年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为,HCV,。,1991,年国际病毒命名委员会将,HCV,归入黄病毒（,Flavivirus,）科丙型肝炎病毒属。,HCV,在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到,HCV,病毒颗粒，但可观察到基本相似的,HCV,病毒样颗粒（,virus-like particles，VLPs,）。,HCV VLPs：30-60nm,直径的球形颗粒。,包膜和表面突起,核心部分：,33nm,直径，,核壳蛋白包被，内含,单股正链,RNA,基因组,图 HCV示意图,HCV基因组,编码区,核心蛋白（,C,）区,包膜蛋白（,E,）区,P7,蛋白区,非结构（,NS,）区,分为,NS2、NS3、NS4、NS5,等区,NS4,和,NS5,都可分出,A、B,两区,。,非编码区,5,端非编码区（,5NCR,）,3,端非编码区（,3NCR,）,图 HCV基因组结构图,HCV-特点,容易变异,不同来源的HCV基因组往往不同,同一来源的HCV基因组也可以不同,是HCV易导致慢性化的原因之一,准种（,quasispecies,）,准种，即是在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，它们彼此不同，但又密切相关。,HCV,为单股正链,RNA,病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将,HCV,分为若干个基因型和亚型,HCV,分为,1,6,型,1,、,2,、,3,型可再分亚型,即为,1a,、,1b,、,1c,、,2a,、,2b,、,2c,、,3a,、,3b,、,4a,、,5a,、,6a,。,追查传染源、判断抗病毒治疗难易及疗程,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议,HCV,HCV,的抗原与抗体系统：,HCVAg,：是,HCV,存在的标志；,HCV,感染,的早期诊断；药物疗效的评估,抗,HCV,：是,HCV,感染的标志，不是保,护性抗体，常提示血液有传染性,HCVRNA,：病毒感染和复制的直接标志,丁型肝炎病毒（,HDV,）,HDV,是沙粒病毒科（,Arenaviridae,）,病毒属（,Deltavirus,）的成员。,图 HDV示意图及电镜图,HDV,是一种缺陷病毒：需有,HBV,或其他嗜肝,DNA,病毒（如,WHV,）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。,在细胞核内,HDV RNA,无需,HBV,的辅助能自行复制，但,HDV,病毒颗粒的装配和释放需要,HBV,的辅助。,HDV,：球形，直径,35,37nm,核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体,包膜：嗜肝,DNA,病毒表面抗原,（人类为,HBsAg,）,HDV,基因组：单股环状闭合负链,RNA,，约,1679bp,抗-基因组股（,antigenomic strand,）：即反义股（,antisense strand,），为环状正股,RNA,，是存在于,HDV,感染的肝细胞中与,HDV,基因组互补的,RNA,复制中间体。,含有多个,ORF,，仅抗-基因组股的,ORF5,编码,HDAg,，其他,ORF,的功能尚不清楚。,HDV基因型,HDV,存在,3,种基因型,基因型：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。,基因型：东亚地区,基因型：南美北部,我国,HDV,株属于基因型,A亚型：以河南株为代表,B亚型：以四川、广西株为代表,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,抗基因组RNA,转录,环状基因组RNA,自我剪切,图 HDV RNA滚环式复制,G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA，,X：G和AG分子链被RNA自身裂解点,HDV,可与,HBV,同时感染人体，也可以在,HBV,感染的基础上引起重叠感染。当,HBV,感染结束时，,HDV,感染已随之结束。,同时，,HDV,基因复制和表达能影响,HBV,基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。,HDV,HDAg,是,HDV,感染的直接标志,出现早,抗,HDV-,IgM,：是,HDV,早期感染标志。抗,HDV-,IgG,：是,HDV,既往感染的标志,HDVRNA,是诊断,HDV,感染最直接的依据,戊型肝炎病毒,（,HEV,）,过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。,1989,年,东京国际肝炎会议正式命名为,HEV,。,本病毒曾归类于萼状病毒（,Calicivirus,）科,。,最近有人建议把它归入风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科（,Caliciviridae,）的新成员。,最新的国际病毒分类系统将,HEV,的分类地位确定为野田村病毒科（,Nodaviridae,）中的戊型肝炎病毒属（,hepatitis E-like viruses,）。,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,HEV,HEV,病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径,27,34nm,，,在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。,HEV基因组,单股正链,RNA,：,全长,7.5kb,结构区,非结构区,有,3,个部分重叠的,ORF,ORF-1,编码非结构蛋白,ORF-2,编码核壳蛋白,ORF-3,编码部分核壳蛋白,图 HEV三个部分重叠的开放读码框,HEV,抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值。抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查。,HEVRNA：HEV感染的标志；是有传染性标志,HEVAg血液中测不到,其他肝炎病毒,HGV,又称,GBV-C,，是,1995,年在国际上新发现的病毒，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。,HGV,在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议。,GBV-C/HGV,为有包膜，单股正链,RNA,病毒，属黄病毒科，直径小于,100nm,。,l997,年,NishiZdwd,从一个输血后肝炎患者（,TT,）的血清中克隆出一个,500bp,的片段,N22,），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为,输血传播病毒,（,TTV）,。,1997,年,0Kamoto,等公布了第一个,TTV,的全基因序列。,TTV,是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正在进一步研究之中。,TTV,为无包膜的单负链环状,DNA,病毒,病毒体呈球形，直径为,30,50nm,类似环状单链,DNA,圆环病毒,图 TTV（重组）感染SF-21细胞,病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜,TTV基因组,长约,3.8kb,非编码区：,1.2kb,编码区：,2.6kb,含有两个,ORF,ORF1,编码衣壳结构蛋白,ORF2,编码非结构蛋白,图 TTV基因,TTV基因型,TTV,分为,6,个基因型，即,G1-G6,。,G1,、,G2,散见于世界各国，是世界范围的主要型株。,日本无,G3,型株，可能是地区特异性株。,现至少可分类出,11,种基因型。,流行病学,甲型,乙型,丙型,丁型,戊型,传染,源,急性病人,隐性感染者,急性病人,慢性病人,慢性病毒携带者,（同乙型）,(同乙型),(同甲型),传播,途径,粪-口,体液（水平）：,输血/血制品,注射器/针制品/手术,皮肤黏膜损伤,性接触,母婴（垂直）！,（同乙型）,（尤输血/血制品）,(同乙型),(同甲型),易感性与免疫力,终身免疫,较持久（产生抗-HBs者）,未明,未明,不持久,流行,特征,可暴发,秋冬(散发),全球不均衡,散发/家庭集聚,不明显,全球不均衡,散发/输血流行,不明显,全球不均衡,散发,不明显,全球不均衡,可暴发,秋冬(散发),全球不均衡,甲型肝炎,传染源,急性期患者和亚临床感染者,起病前,2,周到,ALT,高峰期后,1,周为传染性最强,传播途径,粪口途径是主要传播途径,水、食物；工具,输血后引起甲肝较为罕见,易感人群：普遍易感，发病人群主要为学龄前后儿童,流行特征,与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关,可表现为散发、流行或暴发流行,有免疫性,冬春季节发病率高,乙型肝炎,传染源,急性、慢性患者和病毒携带者,以慢性患者和病毒携带者最为重要,传染性贯穿整个病程,传播途径,血液传播：为最主要的传播途径。,母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。,密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出,HBV,。,其他如虫媒传播途径,等尚未得到证实。,易感人群,抗,HBs,阴性者均易感,高危人群,新生儿,医务人员,受血者,HBsAg阳性者的家属,流行特征,世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。,与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。,以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。,无明显季节性。,丙型肝炎,传染源,主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。,病原携带者,传播途径,输血和注射途径传播,密切生活接触传播,性接触传播,母婴传播,易感人群,凡未感染过,HCV,者均易感,高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等,流行特征,呈全球分布，无明显地理界限,南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低,我国为高发区,丁型肝炎,传染源,急性或慢性丁型肝炎患者,HDV,及,HBV,携带者,传播途径：类似乙型肝炎,血液传播,生活密切接触传播,性接触传播,母婴垂直传播,易感人群,共同感染：指,HBV,和,HDV,同时感染，感染对象是正常人群或未受,HBV,感染的人群。,重叠感染：指在慢性,HBV,感染的基础上感染,HDV,，感染对象是,HBV,携带者或患者。,流行特征,全球性分布,呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主,戊型肝炎,传染源,患者及隐性感染者,动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为,HEV,的贮存宿主,传播途径,粪口传播：是主要的传播途径,经胃肠道以外的传播途径,以输血或注射的方式传播的可能性较少,尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群,未受过,HEV,感染者普遍易感,青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低,流行病学特征,主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家,发达国家也有散发病例,有明显的季节性，多散发于雨季后,男性发病率高于女性,可表现为散发、流行、暴发流行,