【遗传】第二章-人类基因.ppt

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基因的概念,一、,认识基因的历程,年份,基因相关的重要遗传学事件,1865,孟德尔提出了“遗传因子,”,的,概念。,1909,丹麦遗传学家约翰逊首次提出“基因”来代替孟德尔的遗传因子。,1910,Morgan,通过果蝇杂交实验指出，基因呈直线排列于染色体上，基因是遗传的基本单位,突变单位、重组单位和功能单位。,1941,一个基因决定一种酶 一个基因一种蛋白质 一个基因一条多肽链,1944,3,位美国科学家分离出细菌的,DNA,，证明,DNA,是遗传物质,。,1951,美遗传学家麦克林托克首次提出跳跃基因。,1953,Watson,和,Click,提出了,DNA,双螺旋模型。,年份,基因相关的重要遗传学事件,1958,证明DNA半保留复制,1961,提出操纵子模型学说；发现三联体密码,。,1969,科学家成功分离出第一个基因。,1977,发现真核基因的不连续性,即断裂基因,;DNA,可以测序；发现重叠基因,。,1990,.10,人类基因组计划在美国正式启动。,1999,9月中国获准加入人类基因组计划，12月人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列的测定（22号）。,2000,.6,科学家宣布首次绘成人类基因组“工作框架图”,。,2003,.4,科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。,一、,DNA,的分子组成和分子结构,1.,基本单位,脱氧核苷酸（,nucleotide,）,磷酸 脱氧核糖 碱基,脱氧核苷,2.,碱基,嘌呤,Purines,嘧啶,Pyrimidines,胸腺嘧啶,Thymine,T,胞嘧啶,Cytosine,C,鸟嘌呤,Guanine,G,腺嘌呤,Adenine,A,3.,脱氧多核苷酸,脱氧单核苷酸以,3-5,磷酸二酯键,纵向聚合连成多核苷酸链。多核苷酸链有方向性，一个末端为,5-,磷酸基团，另一个末端为,3-,羟基基团。多核苷酸总是从,5,至,3,方向合成，游离的核苷酸加入生长链的,3-,羟基基团上。,4.,碱基配对原则与双链,DNA,两条方向相反的脱氧多核苷酸链在互补碱基之间形成氢键，形成双链螺旋状分子。,碱基配对原则：,A=T,GC,DNA,为两条脱氧多核苷酸链相互平行而方向相反的双螺旋结构,浅沟,深沟,第三节 人类基因和基因组的结构特点,一、基因的类别与结构,（一）基因的分类,基因按其组织形式和的功能状态可分为,4,大类，即单一基因、基因家族、假基因和串联重复基因。,单一基因：,指在基因组中只有单个或极少数拷贝的基因。,25%-50%,的蛋白质基因、酶蛋白基因、细胞周期调控因子基因属于单一基因。,基因家族（,gene family,）,概念,：是一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。它们在基因组中的拷贝只有微小的差别，并行使相关的功能。,基因家族的成员若集中分布在同一染色体的某一区域，则称为基因簇,(gene cluster),。,存在形式：成簇排列在同一条染色体上，形成一个基因簇；成簇分布于几条不同的染色体上，较为分散。,假基因（,pseudogene,）,概念：在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这类基因称为假基因。,特性：假基因的核苷酸顺序与相应的活性基因极为相似，但不能表达，不具有正常功能。,来源：它们与有功能的基因有同源性，起初可能是有功能的基因，以后由于发生突变，失去了活性，变成了,无功能的基因,。,串联重复基因（,tandem repetitive sequence,）,连续或不连续的首尾串联重复排列的多拷贝基因，如：,45SrRNA,、,5SrRNA,、各种,tRNA,以及蛋白质家族中的组蛋白基因。,（二）基因的结构（真核结构基因）,真核生物的结构基因是,断裂基因,（,split gene,）,编码序列,往往被非编码序列所分割，呈现断裂状的结构。,1.,转录单位：,外显子,（,exon,）,：,编码氨基酸的序列。,内含子,（,intron,）,：,位于外显子之间的非编码序列。,内含子和外显子的关系不是固定不变的，有时同一条,DNA,分子上的某一段,DNA,顺序，在作为编码一条多肽链的基因时是外显子，但作为另一条多肽链的编码基因时却是内含子，这是由于,mRNA,剪接加工的方式不同所致。其结果使同一个基因（确切地说是同一段,DNA,顺序）产生两条或者两条以上的,mRNA,链。,接头序列,:,在每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列，普遍存在于真核生物中，是,RNA,剪接的信号，称为,接头序列,。每个内含子的,5,端以,GT,开始，在,3,端以,AG,结束，这种接头方式称为,GT-AG,法则,。,2.,侧翼,顺序,每个结构基因在第一个和最末一个外显子的外侧，都有一段不被转录的非编码区，称为,侧翼顺序,。侧翼,顺序,调节控制基因表达，主要有,启动子,(promoter),、,增强子,(enhancer),、,终止子,(terminator),等。,（,1,）启动子,(promoter),位于基因转录起始点上游的,100bp,范围内，是,RNA,聚合酶的结合位点和转录因子作用部位,能启动和促进转录过程。,包括：,TATA,盒，,CAAT,盒，,GC,盒。,（,2,）增强子,(enhancer),可增强启动子启动的能力和提高基因转录的效率的调控序列；,多为重复序列，一般长约,50bp,，不同基因中的增强子序列差别较大；,位置不固定，可位于启动子的上游、下游或内含子中。增强子的作用与它所处的位置、方向和与基因的距离无关。,（,3,）终止子,(terminator),是位于最末一个外显子,3,端非翻译区的一段反向互补序列，互补序列长约,720bp,；,转录后形成发夹结构，发夹结构阻碍了,RNA,聚合酶的移动，终止转录。,二、基因组的组成,（一）基因组的概念,基因组（,genome,）,：指一个物种所有遗传信息的总称。通常表述为一个单倍体细胞中全部的基因或遗传物质。,人类基因组：,是指人的所有遗传信息的总称。包括细胞核基因组和线粒体基因组。通常人类基因组指的是核基因组，由,22,条常染色体和,X,Y,两条性染色体构成。,人类基因组的组成,（二）人类基因组,DNA,序列类型与特征,1.,单拷贝序列,占到人类基因组的,60%-70%,。在基因组中仅有单一拷贝或少数几个拷贝，长度在,800,1000bp,之间，其中有些是编码细胞中各种蛋白质和酶的结构基因，人类基因组约含有,3.54,万个结构基因。,2.,重复多拷贝序列,（,1,）串联重复,卫星,DNA(satellite DNA):,基因组,DNA,在,CsCl,密度梯度离心时，在形成,DNA,主带之外还形成小的卫星带；,系由,AT,碱基比例较多，,GC,含量较少所致；,位于着丝粒，端粒和染色体短臂的异染色质区。,小卫星,DNA(minisatellite DNA),由,15bp-100bp,组成的重复单位（常富含,GC,），重复,20-50,次形成的,0.1-20kb,的短,DNA,。,微卫星,DNA,（,microsatellite DNA,）,由,16bp,的重复单位串联成,50100bp,的序列，人类基因组中微卫星位点至少有,30000,个，主要分布在非编码序列中。具有高度多态性，个体间有明显差别，但在遗传上高度保守，作为重要的遗传标志，用于基因定位、群体进化和基因诊断等研究。,（,2,）散在重复,DNA,序列,短散在重复元件（,SINES,）：,反转座子。,长散在重复元件（,LINES,）：,转座子,。,人类,LINES,包括,LINE-1,、,LINE-2,和,LINE-3,等,3,类基因家族，主要位于常染色质区。,类别,短分散核单元,(SINES),长分散核单元,(LINES),数量,在人类基因组中占,7%,在人类基因组中占,5%,序列长度,长度,100400bp,长度,60007000bp,拷贝数,拷贝数可达,10,5,以上,拷贝数可达,10,2,10,4,例子,Alu,序列,(300bp,30,万,50,万,copies,Kpn,序列,(6000bp,3000-4800 copies),第四节 基因的生物学特性,DNA,分子中碱基对的排列顺序蕴藏着遗传信息，决定了基因的基本功能和特性。基因复制与表达构成了基因的主要功能。,一、遗传信息的储存单位,遗传密码：在,DNA,分子上，每三个相邻的碱基构成一个遗传密码（,genetic code,）或密码子（,codon,）。,64,种密码子中有,61,种编码氨基酸，,3,种编码终止信号。因,DNA,编码蛋白质是通过编码,RNA,序列来实现的,所以遗传密码中的,4,种碱基是构成,mRNA,的碱基,(AGCU),。,遗传密码的特性,通用性：,遗传密码在整个生物界中都是通用的。（例外：线粒体,DNA,中,CUA-,苏氨酸；,AUA-,甲硫氨酸；,UGA-,色氨酸）,简并性：,除少数氨基酸仅有一种密码子外，其余氨基酸都各被,2,6,个密码子编码，这种现象称为遗传密码的简并性（,degeneracy,）。,起始密码和终止密码：,密码子,AUG,若位于,mRNA,的,5,端起始处，则是起始密码子，同时编码甲硫氨酸；密码子,UAA,、,UAG,和,UGA,为终止密码子。,二、基因通过自我复制保持遗传的连续性,复制发生在细胞分裂周期的,S,期。,（一）过程,1.DNA,双螺旋结构解旋为两条单股的多核苷酸链；,2.,以,DNA,分子自身的每一股单链为模板进行自我复制合成新的,DNA,分子。,（二）特点,1.,互补性,2.,半保留性,3.,反向平行性,4.,不对称性,5.,不连续性,三、基因表达,基因表达（,gene expression,）,：是,DNA,序列所蕴藏的遗传信息，通过转录和翻译，实现信息传递和指导蛋白质合成的过程。,中心法则,：,遗传信息传递的中心法则,（一）转录及转录后加工,（,一）转录,1.,转录过程,起始：,RNA,聚合酶,与启动子结合，即可启动,RNA,的转录合成。,延伸：,RNA,聚合酶,沿着模板链的,35,方向移动，并精确地按照碱基互补原则，以三磷酸核苷酸（,UTP,、,CTP,、,GTP,和,ATP,）为底物，在,3,端逐个添加核苷酸，使,mRNA,不断延伸；,终止：,RNA,聚合酶,在,DNA,模板上移动到达终止信号时，,RNA,合成的停止。,合酶,催化。,mRNA,的转录由,RNA,聚合酶,催化,rRNA,由,RNA,聚合酶,I,催化,tRNA,和,snRNA,由,RNA,聚合酶,催化。,2.,转录后加工,（,1,）,加帽,(Capping):,在,5,端连接一个,7-,甲基鸟苷酸。,保护,RNA,转录本免受磷酸酶和核酸酶消化而增强其稳定性；利于,mRNA,从细胞核转运到细胞质；便于剪接；有助于细胞质中核糖体识别,mRNA,。,（,2,）加尾,(Tailing):,在,3,端附加大约,200,个腺苷酸的长链,即多聚腺苷酸（,PolyA,）尾；,加尾是在,3,端非编码区一个,6,核苷酸信号,AAUAAA,下游,1530bp,的部位上加上,PolyA,；,促使,mRNA,由细胞核转运细胞质；有助于核糖体识别,mRNA,；稳定细胞质中某些,mRNA,分子。,（,3,）,剪接,(Splicing):,剪掉内含子，拼接外显子，形成成熟的,mRNA,。内含子的序列为,5GTAG3,，是酶切和拼接的信号。,转录及其加工过程,2015,年中国生命科学领域十大进展之一,施一公团队运用冷冻电镜技术首次在近原子分辨率,（,3.6,埃）,上看到了剪接体的三维结构，阐述了剪切体工作原理，有助于揭示与剪接体相关遗传病的发病机理。,（二）翻译及翻译后加工,翻译,(Translation),：,是以,mRNA,为模板指导蛋白质合成的过程。,mRNA,携带遗传信息，作为合成蛋白质的模板；,tRNA,转运活化的氨基酸和识别,mRNA,分子上的遗传密码；,核糖体是蛋白质合成的场所，把各种特定的氨基酸分子连接成多肽链。,1.,翻译过程：,分为起始、肽链的延伸、终止和合成后的加工等步骤。,2.,翻译后修饰：,mRNA,只能决定多肽链中的氨基酸顺序，而蛋白质分子的 空间结构是由翻译后修饰所决定。,包括：某些氨基酸的羟基化、磷酸化，肽链的糖基化、酰基化，信号肽的切除，为某些功能蛋白添加定位信号等。,（三）,RNA,编辑,RNA,编辑（,RNA editing,）,是一种独特的遗传信息加工,方式，即,转录后的,mRNA,在编码区发生碱基插入、删除或转换的现象。导致形成的,mRNA,分子在编码区的核苷酸序列不同于它的,DNA,模板相应序列。,编辑的形式,:,尿嘧啶核苷酸的加入或删除,CU,AG,或,GA,的,RNA,碱基转换,CG,GC,或,UA,的碱基颠换,编辑从,mRNA 35,方向进行。,生物学意义主要表现在：,通过编辑的,mRNA,具有翻译活性；,使该,mRNA,能被通读；,在一些转录物,5,末端可创造生成起始密码子,AUG,，以调节翻译活性；,从进化角度看，,RNA,编辑可能是遗传信息加工的原始方式；,RNA,编辑不偏离中心法则，因为提供编辑的信息源仍然来源于,DNA,贮藏的遗传信息。,四、基因表达的调控,基因表达控制的特点,是能在特定时间和特定细胞中激活特定的基因，从而实现“预订”的有序的分化发育过程。各种优势蛋白质决定各种组织细胞的特殊形态和功能。,细胞表型的分化是由于编码这些蛋白质的基因被选择地表达,而其他多数基因则处于失活状态或效率相对低的表达状态。,真核生物基因表达调控是通过多阶段水平实现的，即转录前、转录水平、转录后、翻译和翻译后等五个水平。,第五节 人类基因计划,人类基因组计划,（,Human Genome Project,，,HGP,）是一项国际性的研究课题，目的是描绘人类基因组图谱。该项目由美国能源部（,DOE,）和国立健康研究所（,NIH,）草拟和筹资，并在,1990,年正式启动。其目标是通过以美国为主的全球性的国际合作，在大约,15,年的时间里完成人类,24,条染色体的基因组作图和,DNA,全长序列分析，进行基因的鉴定和功能分析。,一、简 史,1986,年，雷纳托,杜尔贝科（,Renato Dulbecco,）提出,1990,年,10,月，美国政府正式启动了,HGP,工程，投资,30,亿美元，预期于,2005,年完成人类基因组约,30,亿个碱基对的全序列测定。,1998,年,5,月，,Craig Venter,创立,Celera,公司,1999,年,9,月，中国加入,HGP,，,3000,万,bp,测序任务,1999,年,12,月，第,22,条染色体破译,2000,年,4,月，中国完成,1%,测序任务,2000,年,5,月，第,21,条染色体破译,2000,年,6,月，人类基因组工作框架图公布,2001,年,2,月，公布基因组基本信息,2001,年,9,月，,HGP,第十次战略大会在杭州召开，还有,1%,的难测序列,约,700,个疑难点,2003,年,4,月，完成人类基因测序工作,二、,HGP,研究在医学研究中的意义,1.,特殊疾病基因的确定,2.,有利于优生和产前诊断,3.,加强对癌症的认识和治疗,4.,有利于医学生物学的研究,三、结构基因组学,（一）遗传图（,genetic map,）,又称连锁图（,linkage map,），是指基因或,DNA,标志在染色体上的相对位置与遗传距离。遗传距离通常由基因或,DNA,片段在染色体交换过程中分离的频率厘摩（,cM,）来表示。,1,厘摩表示每次减数分裂的重组频率为,1,。厘摩值越高表明两点之间距离越远，厘摩值越低表示两点间距离越近。,（二）物理图（,physical map,）,物理图谱是指,DNA,序列上两点的实际距离，是以已定位的,DNA,序列作为标志，以,DNA,实际长度,(bp,、,kb,、,Mb),为图距进行基因作图。物理图谱反应的是,DNA,序列上两点之间的实际距离，而遗传图谱则反应这两点之间的连锁关系。,物理图的基本原理是把庞大的人类基因组先“敲碎”，再拼接，以便能随意研究又能清楚地知道研究内容所处的染色体位置。,（三）转录图（,transcription map,）,将最终成为基因图，就是在人类基因组中鉴别出占,2%,长度的全部蛋白质编码基因的位置、结构和功能。,（四）序列图（,seguence map,）,是通过对基因组,DNA,进行碱基排列顺序分析而建立的。,二、后基因组计划（,past-genome project,，,PGP,）,人类基因组多样性计划,(human genome diversity project,，,HGDP),：,是比较不同人种、民族、种群基因组的异同关系，探讨人类进化和种族演化的历史，研究不同人群基因组层次上的差异对疾病诊断和预防的意义。,比较基因组学,(comparative genomics),：,是在基因组层次上比较不同生物基因组之间异同。,药物基因组学,(pharmacogenomics),：是研究包括药物在内的化学物质引起机体反应的遗传差异，以寻找更为有效的药物作用。,疾病基因组学,(morbid genomics),：主要任务是鉴定和分离重要疾病的致病基因与相关基因，并确定其致病机制。,蛋白质组学,(proteomics),：,研究细胞内全部蛋白质的组成成分、表达水平与修饰状态，蛋白质之间的相互作用与联系，蛋白质功能与细胞生命活动的规律。,转录组学,(transcriptomics),：,研究一个活细胞中基因转录出来的所有,RNA,的信息以及转录调控规律，据此推断相应未知基因的功能，揭示特定调控基因的作用机制。,表观基因组学,(epigenomics),：,研究在基因组的水平上不改变基因组序列，而通过表观遗传修饰调控基因或基因组表达的现象。,Thank you,