临床药物的合理使用及抗生素可替代品的探讨.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,当前面临的问题,药物残留,食品安全问题医疗事故,进出口贸易,国际形象问题,对人危害,过敏,（四环素、氨基糖苷、青霉素）、,耐药,饲料中使用抗生素产生具有抗药性的细菌，现已经证实确有抗药性细菌从动物转移到了人类，对人类健康构成威胁。,耐药性可选药物越来越少，养殖成本增加,免疫机能影响生产性能下降,环境政策,畜禽产品市场持续不景气；,抗菌药物促生长添加剂商业前景不容乐观，如欧洲已禁止使用维吉尼亚霉素、螺旋霉素、泰乐霉素和柑菌肽锌；国家的一系列文件、日本的肯定列表制度.,兽药与添加剂在动物性食品的残留毒性越来越引起人们的关注；多宝鱼事件,氟喹诺酮类药物在食品动物中的应用也被禁止。,我们的现状,保守估计 抗生素占临床用药3/4以上，头孢菌素占很大比重。,产超广谱内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌,喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60%-70%；,肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治；,大环内酯类抗菌药导致支原体治疗困扰整个养禽业。,02年对禽大肠杆菌比较敏感的头孢目前局部地区耐药达70一上。林克克林霉素在一定地区对大肠杆菌无效。,丁胺卡那霉素耐药也非常严重。,截至目前共有1328家，有兽药生产许可证。1584家统计数字，淘20,药学基本概念不清楚,缓释制剂;控释制剂;靶向制剂;,抗菌药物的后效应;,抗菌药物的时间依赖性;,抗菌药物的剂量依赖性;,序贯疗法,升阶梯治疗，降阶梯治疗。,是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。,PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,抗生素药代学/药效学关系分类,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：,浓度依赖性：,抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。,时间依赖性：,抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。,与时间有关但半衰期或,PAE,较长：,此种分类也为不同药物依据,PK/PD,参数设计给药方案提供重要依据。,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。,SBA或FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。,研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。,FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,氨基糖苷类日剂量单次给药,氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。,在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。,但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。,氟喹诺酮类抗生素,氟喹诺酮类抗生素,与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为,Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530。Cmax/MIC达8-10较为合适.,给药间隔时间可参考,Cmax/MIC、AUC/MIC T1/2和PAE,，多数为日剂量1-2次给药。,影响喹诺酮临床疗效的主要因素,浓度依赖性抗生素,浓度越高，病原菌清除越快,最好的药效评估参数AUIC与Cmax/MIC,良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生,PK/PD 与喹诺酮耐药,不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。,以往的喹诺酮类耐药可能与低,AUIC,值相关(,Cipro AUIC 16,Levo AUIC 45),（,对肺炎链球菌）,为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生，建议,AUIC,范围：,60,120,新,喹诺酮如莫西沙星,AUIC,值高达,192,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。,T,MIC,是评定该类药物疗效的重要参数。,要达到最大抗菌作用，应使,T,MIC,为给药间隔,40%50%,以上。,T1/2 为12小时,的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC,T1/2为3060min,的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药,碳青霉素烯类抗生素,：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案,-内酰胺类抗生素,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。,T,MIC,、,T,1/2,和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。,某些大环内酯类药物,T,1/2,较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆,T,1/2,为24h，组织,T,1/2,可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,抗菌药物的药代动力学了解不够,药物的吸收；,药物的分布；,药物的代谢；,药物的排泄。,抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物-机体-致病菌三要素相互关系的重要依据。,PK/PD的概念,PK：Pharmacokinetics,药代动力学,抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。,抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素,吸收速率常数（Ka）,吸收半衰期（T1/2）,达峰时间（Tmax）,血药峰浓度（Cmax）,生物利用度（F）,PD：Pharmacodynamics,药效学,肝药酶易受药物的诱导或抑制,如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。,大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。,肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。,氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,部分药物在体内的分布,骨,克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星,前列腺,氟喹诺酮、红霉素、SMZ、TMP、四环素,胆汁,大环丙酯、林可霉素、利福霉素、头孢哌酮、头孢曲松；,庆大霉素等、氨苄青霉素、哌拉西林,浆膜腔,大多药物可入，除包裹积液或脓稠,最低抑菌浓度和最低杀菌浓度,MIC,/MBC,用于比较不同药物的药效强度。MBC,/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。,MIC:,试管法,微量稀释法,琼脂稀释法,E,-,Test,MBC:,琼脂平板菌落记数法,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。,抗菌药最突出的特点,独特的抗菌特点,耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑酮、,产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、,头霉素,耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星,感染部位药物浓度高,安全,单纯G+菌感染不选用：三代头孢 氨基苷类 氟喹,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用,大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，,酯化物具肝毒性避免应用其酯化物,林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用,氯在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用,利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应,高胆红血症避免与异烟肼同用,异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用,两性B肝毒性、黄疸禁用,四，土严重肝脂肪变性避免使用,磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，避免使用,引起高胆红素血症,酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用,哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用,噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,肝功能减退时适用的抗菌药,b-,内酰胺类多粘菌类,氨基糖苷类磷霉素,万古霉素类,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量,红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、,苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、,乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑,可选用，剂量需中等度减少者,青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、,头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、,氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*,避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用,庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等,氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶,不宜用者,四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,抗生素可替代品的分析,微生态制剂,酶制剂,寡糖,饲料酸化剂,生物制剂及生物活性多肽,糖萜素,中草药制剂,微生态制剂,前景广阔，疗效确实,市场环境不好,技术水平单一，限于低端发酵，发酵水平低下，菌种改良工作落后。技术投入不足。,比较成功的一些细菌蜡样芽孢杆菌等,酶及酸化剂等,脂肪酶、淀粉脢、纤维素酶等,柠檬酸,现已证实许多有机酸及其盐可作为非抗菌性的替代物，其效应在断奶之后的几个星期内最明显。这种正面效应背后的机制尚未完全明了，但原因可能是与胃肠道微生物区系的互作。具有抗分泌功能的多肽的内源性产量的增加，可以抑制病原在小肠内的分泌并且减轻小肠内的炎性反应。,双乙酸钠,寡糖及多糖,低聚木糖,壳聚糖,国内一些企业在应用，部分动物临床效果不明显,宠物和家畜效果比较乐观,一些多糖效果明显海藻多糖等,寡糖类不被单胃动物自身消化酶所利用，可直接进入肠道为有益首所利用，而支持有益菌生长并阻断原菌在肠道定植。,生物制剂及糖萜素,目前技术还处于萌芽阶段,常见生物活性多肽问题分析,干扰素 白细胞介素 抗菌肽 免疫球蛋白,卡介菌多糖鸭上应用效果良好,糖萜素是从山茶科饼粕中提取的三萜皂苷类与糖类的混合物，呈黄色或棕色粉末状，具有清除自由基和抗氧化、增强机体免疫、抗应激、促进蛋白质合成、提高畜禽生产性能以及改善畜产品品质的作用。,糖萜素通过促进畜禽体内的新陈代谢和加强体液循环过程，帮助净化肝内环境，加快肝细胞的繁殖，增强肝细胞活力和解毒能力，清除体内自由基和重金属元素。其活性物质能延缓畜禽体细胞老化速度，减少体内脂肪氧化反应和胆固醇合成，增加畜禽产品中多不饱和脂肪酸的含量，同时提高畜禽产品的品质和风味。,生物活性肽是一类分子量小于6 000Da，构象较松散，具有多种生物学功能的多肽和不到10个氨基酸组成的小肽，主要有营养作用、激素作用、免疫调节作用、抗菌作用、抗肿瘤作用以及具有与矿物质结合的特性等。,中草药及植物提取物,技术落后但前景广阔,国家缺乏相应标准，规模化还需要很长的路,基础理论匮乏，缺乏真正的中医理论人才的涉入。,问题,浪费大、原料极不稳定、加工成本高、现有提取工艺不能满足要求。如金丝桃素,做添加剂添加应该突破传统的中草药配伍禁忌,常见的中药添加剂,增食剂促长,消食导滞、理气健脾类中药组成，具有改善饲料适口性、调节促进消化机能之功效，从而增强家禽食欲和提高饲料利用率。,常用的添加剂药物有：茅香、山楂、麦芽、鸡内金、桔皮、木香、香附、当归、白术、大蒜、五味子、松针等,需要关注的是：麦芽、山药、女贞子为基础增加皮质激素等用于题食。,促生长剂,一般由富含氨基酸、微量元素及维生素等营养成份的天然植物或矿物质制成，可增进日粮营养的全价性，提高饲料报酬，从而提高家禽生长速度，如松针粉、泡桐叶、麦饭石、沸石粉等,如以下基础处方,枳实 35g 当归35g 丹参35g,茵陈45g 苍术45g 陈皮45g,麦芽200g 贯众120g 神曲120g,蛇各75g 蜈蚣9g 朱砂8g 等,肉鸡饲料中有的还添加玄明粉等以及其他着色剂进行复配。,促生殖增蛋剂,多数由滋阴壮阳，结合补气补血类药物组成，可刺激家禽生殖器官的活动，提高繁殖力；同时可促进蛋白质的合成，提高家禽产蛋量。这类药物有淫羊藿、水牛角、石斛、羊洪膻等,以下配方可以参考,菟丝子 125.8 当归125.8 牡蛎 205.4,白芍160 地榆123.7 硫酸锌 90,维生素E8.6 蛋氨酸31.6 硫酸亚铁120,松针粉至 1000g,这样的基础方在临床加减后市场销量不小。,其中碘化酪蛋白、大豆黄酮 有一定的潜力、直接添加激素临床效果并不理想，还存在安全隐患。,免疫增强剂,此剂主要由补气类及补肾壮阳类药物组成，能提高家禽机体组织、器官屏障防御功能，缓解由环境应激造成的免疫系统紊乱，增强免疫力和抗病力，如刺五加、商陆、菜豆、甜瓜蒂、水牛角、羊角等。,有潜力的几个品种,刺五加、菜豆、活性多糖,抗应激剂,此剂主要由补气类药物组成，可增加机体外周血液、淋巴细胞比率和血清溶血素水平，增加应激状态下的血浆皮质醇含量、肾上腺重量和肾上腺皮质细胞内类脂质空泡含量等，减弱家禽对各种应激、刺激的敏感性，减少应激综合征的发生，降低死亡率。,临床实践表明，人参、绞股蓝、延胡等有提高机体防御抵抗力和调节缓和激原作用；黄芪和党参等可对机体进行调节和提高生理功能，起到抗应激作用。实践中还于一些镇静剂联合应用。,抗菌抗病毒剂,此类添加剂具有抗细菌和抗病毒的作用，能调动机体非特异性抗微生物的一切积极因素，达到全方位杀灭病原微生物的功能。中药多糖提取物可改善鸡的肠道微生态系统，激活有益菌，抑制有害菌，而且不改变肠道的pH值,驱虫剂,一般是由具有增强机体抗寄生虫侵害能力和驱除体内寄生虫的天然物中药组成，如使君子、南瓜子、石榴皮、青蒿等,产品质量促进类,此类制剂可以通过改善禽产品的色泽、风味等来影响产品品质。如松针粉可以改善鸡肉鲜嫩度；大蒜、辣椒可使肉鸡香味变浓；海藻粉、红花、黄芪可加深鸡蛋黄的颜色；由侧柏籽、首乌、黄精等中药组成的添加剂能提高鸡肉的蛋白含量，改善脂肪酸的组成,促生长用,黄芪8-10份、马齿苋10-14份、苦参2-6份、山楂6-8份、秦皮4-6份、蒲公英10-14份、藿香10-12份、槐米1-5份、桑子8-10份、黄芩5-7份、丁香4-9 份、金银花8-12份、杜仲4-10份、穿心莲7-9份、玄参5-9份。,值得推荐的中药,穿心莲及其提取物,本品有免疫调节的作用，可增强巨噬细胞吞噬功能,以及LAK细胞杀伤活性的作用以及网状内皮系统吞噬肿瘤细胞的作用,促进淋巴细胞转化,激活T 细胞和B 细胞并能促进抗体的形成,从而体现抗击各种病毒性和细菌性疾病的活性。并可干扰病毒DNA、RNA 的复制,从而抑制病毒增殖,起到保护细胞免受病毒损害的作用,。,雪胆素及其产物,苦参及其提取物,谢谢,