OOSOOT调查和处理标准管理规程.doc

1.0 目的
1.1制订详尽的工作程序，保证在检查工作中出现的超标、超常结果得到全面分析和对的处 理，以符合法规现在及将来的规定。同时保证检查数据可靠，避免误判及检查纠纷。
1.2调查超标、超常检查结果出现的因素，采用防止措施，防止再次出现。
1.3将各类超标、超常检查结果报告公司高级管理层，以提供质量改善的决策依据。
2.0 范围
2.1合用于本公司所有在质量控制实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（涉及原料、辅料、包装材料等），中间产品以及成品的检查数据。
3.0 职责
3.1QA经理：
QA经理应保证本规程符合本地和政府的有关药品生产管理规范的规定；对由任何实验物料／产品产生的OOS结果做出质量决定；对调查进行监督，以保证进行了对的的调查及记录，且告知了相关部门。
3.2 QC经理：
QC经理有责任就本规程的内容规定对检查员进行培训；保证检查员无论何时碰到检查结果超标情况，都要遵守本规程的规定；指导检查员按本规程的规定进行实验室内部调查；协助实行实验室以外的调查；保证进行了对的的调查及记录；保证报告所有的调查结果，且告知了相关部门。
3.3 QC检查员：
QC检查员有责任发现检查结果超标情况后停止此检查并保存原始物料及试液，并在一天内告知QC经理，并在QC经理的协助下，参与执行本规程所描述的调查环节。
3.4质量保证部：
质量保证部有责任发放和存档OOS报告并记录于记录本上；跟踪未完毕的报告。当OOS被确认后，发起并执行实验室以外的调查；评估此OOS结果是否影响到相关批次；定期对OOS结果及其调查进行回顾。
4.0 定义
4.1超过质量标准的实验结果(OOS) OOS-Out of Specification：结果超过设定的质量标准。
4.2超过趋势/预期(OOT) OOT-Out of Trend的实验结果：结果在标准之内，但是仍然比较反常，由于这个结果与长时期观测到的趋势或者预期结果不一致。
4.3分析错误：导致分析结果与真值的偏差的因素是实验进行中的错误，如技术问题的结果。 有如下两方面分析错误：表面的（可反复性的）与非表面的 （不可反复性的）。前者可以归结于不对的执行分析（例如，文献的错误，非对的的计算/ 评估，实验条件不合规，不对的的标准，不对的的样品/标准品的初始称重，不对的的稀释，未校验的分析仪器），后者可归结于以前从未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，不稳定的分析方法引起）。
4.4产品问题：导致分析结果与真值的偏差的因素是制造的错误引起产品质量的缺陷。
4.5样品问题：导致分析结果与真值的偏差的因素是样品准备的错误。例如，取样，样品混淆，不对的的标示，样品质量的变更等。
4.6未知错误：导致分析结果与真值的偏差的因素不能被定义为以上三种类型，是偶尔发生，不可控的。
4.7始样品复检：用相同的样品或相同数量的样品反复实验。
5.0 规程
5.1 OOS /OOT实验结果的鉴定
检查员对于每一个分析结果都须对照相应的质量标准和历史趋势进行评判，以断定是否为超标或超过趋势结果。 如有异常数据发现，24小时内展开实验室调查并在最短时间内完毕，需立即报告相关负责人，并保存所有样品、标准品、玻璃仪器、试剂和样品溶液直到实验室调查批准总结为止。后续的调查必须去确认每一个OOS/OOE结果的因素 。
5.2调研阶段1
证明是否为明显的分析错误引发
5.2.1计算错误：重新进行计算，以拟定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公式验证。如拟定为分析错误，必须在分析文献中改正，改正后的结果为最终结果，不需要进一步调查。
5.2.2样品调查：检查原始样品 (涉及外观，标签及包装，储存条件，并与同时检测的其他批次样品比较)，同时对取样过程进行调查（涉及取样环境、取样方法、取样工具和取样人员的操作过程等），以拟定原始样品是否具有代表性。如拟定为样品问题，则初始结果 及原始样品判为无效，需重新取样测定。
5.2.3实验室分析过程及相关调查
5.2.3.1复核算验文献，确认实验过程及方法对的。
5.2.3.2确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统合用性在有规定的情况下符合规定。
5.2.3.3检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。
5.2.3.4确认所用仪器已通过校验且操作对的，涉及也许会对结果有影响的仪器软件的核算。 确认对的的操作参数或设定。
5.2.3.5确认试剂、溶剂和标准品使用对的，且在效期内，溶液对的制备。
5.2.3.6检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用对的并没有可见的污染。
5.2.3.7评估检查员的培训历史和经验。
5.2.3.8复测涉及原始制备的溶液或进样溶液(假如调查需要)，或者是新制备的溶液或进样溶液（假如原始溶液不再有效）。
5.2.3.9评估与OOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次。
5.2.3.10收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的10个连续批次的数据或两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。
5.2.3.11通过以上初始调查，应得到明确的结论证明OOS/OOT是否为明显的实验室错误引起，否则，需进行到调研阶段2。
5.3调研阶段2
5.3.1复检
5.3.1.1对部分数量的初始样品进行复检 。
应对最初所用的相同的样品进行复检，并反复对样品的解决过程（初始称量），但应由另一检查员来执行。一旦OOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产品须被判为不合格品。但假如OOS/OOT结果未被证明，那么可以认为第一次的结果是无效的并由新的数据来取代。
5.3.1.2对本批新样品进行检测（再取样）
当第一次的复检结果显示与原检测的差异很大，则在这种特殊情况下，也许会需要反复取样进行检测。
5.3.2对新数据进行计算
复检时每个样品的检查结果应分别评估，不能平均，以便找到OOS/OOT的也许因素只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。隐藏的可变数值的也许性应作为一个问题来看待。在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差（含量均匀度测量）。当检测混合物时，不允许进行求平均值来解决数据。对同同样品溶液的多次进样结果的平均值可以作为一个结果数据。假如多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的，那么即使平均值符合标准也应对OOS/OOT结果进行调查来澄清因素。
5.4结果评估与结论
实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估并为最终的产品放行或否决提供一部分依据。批产品质量的评估是基于调查结果和是否通过批准。假如发现OOS/OOT数据的某个因素会导致该数据无效，那么它将不可以用于批次评估。假如OOS/OOT结果显示产品质量是受损的（即OOS/OOT被证实），那么在做出放行决定期就必须仔细考虑。一个被证实的OOS/OOT结果必将导致批次产品被拒绝或销毁。在得到一个不拟定的结果时，必须做出合适的决定。一般来说在化学分析中是不允许使用记录学方法的（离群值检测）。
如经实验室调查后，确认OOS/OOT的主线因素非实验室因素所致，则应由质量管理部与生产技术部共同进行进一步的调查，如进行偏差解决等行动。质量控制实验室应按规定提供必要的支持性工作。
5.5纠正和防止措施
必须基于调查的结果而采用防止措施，从而防止更多OOS/OOT结果的发生。一方面必须通过执行合适的措施来更正错误。不合逻辑的影响因素必须消除，从而防止将来发生不必要的额外的OOS/OOT结果。这对于节约成本也将会有直接影响。在进行趋势分析时，需提及最迫切需要采用的措施。
5.6 趋势追踪
按照规定，必须保存OOS/OOT事件的清楚和完整的记录（可以是纸版或电子版）。对OOS/OOT结果的追踪活动之一就是定期对有关案例进行回顾。出于评价的目的，一个OOS/OOT结果并不能看作是一个孤立的、可被替换的，该系统应看作是一个整体。对趋势的分析可以在初期揭示潜在的风险发生的概率，因此可以防止未来OOS/OOT结果的发生。 应对（产品、设备、方法）趋势进行常规监督来防止OOS/OOT结果的发生。例如，假如某产品的含量值经常发生超标，那么这也许就是有之前未检测出的生产问题存在的信号。当一个设备有产生OOS/OOT结果的趋势时，则必须对其进行维修、维护和再校准。如，果对设备已进行了维护和再校准后发生OOS/OOT结果的频率仍然增长的话，更换设备可以作为最终的选择。该方法合用于类似的程序。就像案例中所示的，方法也许会被阐述得更为具体。最后，趋势检查也必须把人员因素考虑进去。假如（OOS/OOT）错误经常是由于员工中某一人而引起的，那么这个员工也许就需要进行额外的更进一步的培训。
5.7OOS/OOT调查记录的编号
5.7.1记录编号：OOS/OOT编号由2部分组成，最前部分由两位数字组成表达年份号，如：2023年计为13。后面部分由3位数字组成，为当年调查记录的流水号，如： 第一份为001、第二份为002，依次类推。每年1月1日，流水号从001开始。文献编号的两部分之间用“-”分隔开，如OOS-13- 001表达2023年第1个超过质量标准的实验结果（OOS）；OOT-13-001表达2023年第1个超过趋势/预期的实验结果（OOT）。
OOS/OOT
-00
－000

年份代码
顺序号

6.0 附录
附录1： OOS /OOT流程图
7.0 相关的记录
7.1《超常事件解决台帐》（R-SMP-QC-0021-01）
7.2《理化实验结果调查表》（R-SMP-QC-0021-02）
7.3《微生物实验结果调查表》（R-SMP-QC-0021-03）
7.4《取样中或包材检查中出现超标结果调查表》（R-SMP-QC-0021-04）
8.0 培训范围
8.1培训对象：质量控制部QC人员
9.0 参考及相关的文献
9.1 《中华人民共和国药典》2023年版一部，中国医药科技出版社，2023年1月第一版。
9.2《中国药品检查标准操作规范》2023年版，中国医药科技出版社，2023年9月第一版。
10.0 修订历史
修订号
修订内容描述
生效日期

附录1 OOS /OOT流程图
实验结果
OOS/OOT/异常数据
计算是否对的？
样品是否对的？
出具实验报告
文献复核，公式复核
外观，取样过程调查
重新取样
分析是否对的？
告知负责人
调研阶段1
明显的分析错误
（检查表）
检查方案
重新取样
调查结论？
分析错误
产品问题
未知错误
调查报告（涉及改正和防止措施）
防止措施的实行与监控
初始样品复检
进一步调查
样品错误
实验室调查报告
调研阶段2
不明显的分析错误或其他错误（检查表）