氯吡格雷抗血小板治疗的热点问题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,波立维抗血小板治疗热点问题,xxx,斑块破裂,血小板活化与聚集,非闭塞性血栓,急性综合征,:,冠状动脉,脑血管,外周,闭塞性血栓,愈合与溶解,斑块生长,动脉粥样硬化血栓形成与进展,血小板活化与聚集的核心作用,Drouet L.,Cerebrovasc Dis,2002;13(suppl 1):16.,血栓形成过程中血小板的作用,Adhesion,1,Platelets,Lipid,core,Collagen,GP la/lla bind,von Willebrand,Factor/GP lb bind,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA,2,Aggregation,3,Fibrinogen,Activated,GP llb/llla,黏附,激活,聚集,Schafer AI,.Am J Med,.,1996;101:199-209.,胶原凝血酶,TXA,2,ADP,TXA,2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,(纤维蛋白原受体),GP IIb/IIIa,激活,氯吡格雷,盐酸噻氯匹定,阿司匹林,双嘧达莫,cAMP,抗血小板药物作用机制,GP IIb/IIIa,受体拮抗剂,COX,目前抗血小板治疗主要包括三类,:,水杨酸类,-,ASA,噻吩吡啶类,抵克力得,/,氯吡格雷,GPb/a,拮抗剂,替罗非班,增加,ASA,剂量不能进一步减少,CVD,事件发生率反而增加出血的危险,Antithrombotic Trialists Collaboration,.BMJ.,2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数,OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率,200mg 3.7%,200mg 2.8%,100mg 1,.9,%,Any aspirin65 23,（,P,.0001,）,新指南特别强调双重抗血小板治疗,约,10%,的病人不能耐受,ASA,（美国,50000,例,CAD,病人,18%,）,约,838%,的病人有,ASA,低反应,对急性期患者，单用,ASA,作用较弱,不耐受患者,需要可替代,ASA,的抗血小板药,ACS,患者,需要更强的抗血小板治疗方案,波立维新一代,ADP,受体拮抗剂，,CAPRIE,研究显示，其疗效比,ASA,更加优越，安全性方面胃肠道出血更低，耐受性更好,为何所有的,ACS,患者都需要,波立维首剂,300mg,的负荷剂量？,问题一,从药代动力学看,波立维首剂,300mg,负合剂量的重要性,Helft G.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2316-21,波立维是前体药，服药后,2,小时起效，在达到稳态的血药浓度时，血小板的抑制率为,40%,60%,无负荷剂量时，,75mg,连续使用,3,7,天可达到稳态的血药浓度,首剂,300mg,负荷剂量时，大约需要,6,小时即可达到稳态的血药浓度，更快速的抑制血栓形成,Circulation 2003;107:966-972,*,死亡,/,心梗,/,卒中,/,严重缺血事件,非,ST,抬高患者，波立维,300mg/75mg,获益在用药数小时内即可出现并在,12,月内持续增加,2001,年发表于,新英格兰杂志,的,CURE,研究入组,12563,例,NSTEMI/UA,患者,ST抬高患者，波立维300mg/75mg改善冠脉再灌注，显著减少30天临床事件,2005,年发表于,新英格兰杂志,的,CLARITY,研究入住,3419,名,ST,抬高的心梗患者,国际权威指南,明确波立维负荷剂量的使用,2007,年,ESC NSTE-ACS,指南,急性期抗血小板治疗,I IIa IIb III,如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量,160,325mg(,非肠溶,),，长期维持剂量为,75,100 mg,所有患者立即给予,300mg,负荷剂量氯吡格雷，再以每天,75mg,维持剂量治疗。,除非有极高出血风险，否则氯吡格雷应维持使用,12,个月,阿司匹林禁忌者，改用氯吡格雷,考虑进行介入或,PCI,治疗的患者，可采用,600mg,负荷剂量,氯吡格雷以更快达到抑制血小板功能,如需行,CABG,，手术应在停用氯吡格雷,5,天后进行,A,A,Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.The European Society of Cardiology 2007.European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehm161,B,B,C,I IIa IIb III,C,B,B,B,B,C,2008,年,ESC STEMI,指南推荐氯吡格雷作为,STEMI,患者急性期与长期治疗用药,直接,PCI,：氯吡格雷,负荷剂量,至少,300mg,，,600mg,更优,溶栓治疗：年龄,75:,氯吡格雷,负荷剂量,年龄,75:,氯吡格雷起始维持剂量,无再灌注治疗：氯吡格雷口服剂量,75mg,长期治疗：氯吡格雷,75 mg/,日持续,12,个月，,无论急性期是何种治疗方案,所有阿司匹林禁忌：氯吡格雷,75mg,A,无过敏患者终生服用阿司匹林,(75,100mg,/d),ESC STEMI Guidelines,EHJ 2008;29:2909-2945,如无禁忌证，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗,NSTEACS,：,ASA,首剂,150,300mg,，随后,75,100mg/d,长期治疗。,氯吡格雷首剂,300mg,，以后,75mg/d,持续应用,12,个月。,STEMI,：,无论是否溶栓，,ASA,首剂,150,300mg,，随后,75,150mg/d,长期治疗。氯吡格雷,75mg/d,，可考虑治疗,1,年；,年龄,75,岁给予负荷剂量,300mg,。,ACS,非血运重建患者抗血小板治疗的中国专家共识,-2009,问题二,是否遵循指南使用波立维,对预后有何影响？,1,Months after Discharge,存活出院的,STEMI,患者,合并治疗药物：抗血小板制剂,/,阻滞剂,/ACEI/,他汀类,Euro Heart Survey Programme,ESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe,“,遵循,指南”的药物使用对,1,年死亡率的影响,0,2,4,6,8,10,12,0.6,0.7,0.8,0.9,p-log-rank 0.0001,No Drug,1 Drug,2 Drugs,4 Drugs,3 Drugs,1,Odds Ratio,“遵从指南”降低院内死亡率,Multivariate Logistic Regression Analysis*,*Adjusted for age.gender.prior MI.prior stroke.renal failure.PHD,1997-1998,1999-2000,2001-2002,0,2,0,4,0,6,0,8,1,1,2,1,4,1,6,1,8,Lower,Hospital,Mortality Higher Hospital Mortality,0.80,0.55,as compared to 1994-96,Euro Heart Survey Programme,ESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe,0.94,按指南遵循程度不同划分的医院,(,四分位法,),Peterson et al.JAMA 2006.295.1863-1912,Adjusted,Unadjusted,美国,CRUSADE,研究显示,对指南依从性越高，临床结果改善越好,25%,25,50%,50,75%,75%,5.95,6.31,5.16,5.06,4.97,4.63,4.16,4.15,7,6,5,4,3,2,1,0,对指南的遵循每增加,10%,，,ACS,死亡率下降,11%,OR=0.90 95%CI 0.84,0.97,350,个医疗中心，,64775,例,ACS,患者观察结果,住院期间死亡率,(%),在采用不同治疗策略的,NSTE-ACS,患者中氯吡格雷治疗的,1,年终点事件,*,发生率均明显降低,Fox et al.Circulation 2004;,110(10):1202-8.,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0 100 200 300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.80(0.69-0.92),药,物,治,疗,患,者,随访时间,(,天,),随访时间,(,天,),*,主要终点事件,:,死亡,/MI/,卒中,累积风险,(%),0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0 100 200 300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.82(0.69-0.96),血,运,重,建,PCI,累积风险,(%),0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0 100 200 300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.72(0.57-0.90),CABG,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0 100 200 300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.89(0.71-1.11),Bassand JP,et al.Abstracts of the Annual Congress of the European Society of Cardiology(ESC),Vienna,Austria,01-05 September 2007,氯吡格雷,安慰剂,CURE,研究中退出研究的患者分析：停用波立维后原有的临床获益逐渐消失,波立维,ASA,ASA,波立维,+ASA,组,ASA,组,无事件的患者比率,随访时间（月）,治疗时间,停药后,停药,中断氯吡格雷治疗对 1年存活率的影响,全组存活率,%,1.0,0.95,0.9,0.85,0.8,0 60 120 180 240 300 360(天,),ASA+CLO,ASA,P0.001,保守组存活率,%,ASA+CLO,ASA,P0.001,溶栓组存活率,%,ASA+CLO,ASA,P0.001,介入组存活率,%,ASA+CLO,ASA,P0.001,1.0,0.95,0.9,0.85,0.8,1.0,0.95,0.9,0.85,0.8,1.0,0.95,0.9,0.85,0.8,0 60 120 180 240 300 360(天,),0 60 120 180 240 300 360(天,),0 60 120 180 240 300 360(天,),Fox et al.Circulation 2004;,110(10):1202-8.,(),(),(),(),氯吡格雷,75mg,对药物治疗,ACS,患者的疗效是否低于对,PCI,患者的疗效,?,问题三,低危,PCI,比 例,(%),可能的原因,:,医院的资源,ACS,的治疗决策,患者的临床特征,部分高危患者存在,介入治疗禁忌证,K A A Fox,et al.Heart 2007;93;177-182;,GRACE,危险评分,中、高危患者介入干预治疗比例较低,中危,高危,即使造影发现明显病变的患者中，,10%20%,因各种原因未行,PCI,治疗,造影发现三支病变的患者中，,25%,因各种原因未行,PCI,治疗,高润霖等,.,中国,ACS,登记研究,CPACS,GRACE,危险评分,Ruilin G,et al.Heart published online 11 Oct 2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750,接,受,介,入,治,疗,的,比,例,CPACS,研究：中国的情况与其相似,20042005,年，中国,18,个省,51,家医院,2973,例,ACS,患者,超过,2/3,的,ACS,高危患者采用保守治疗,低危,中危,高危,未行,PCI,的患者缺血事件发生率更高,STEMI,患者,NSTEMI,患者,不稳定心绞痛患者,研究中,2/3,的患者采用药物治疗波立维对其与对,PCI,患者的疗效一样显著,2/3,为药物治疗患者,(64%),1/3,为介入治疗患者,(36%),相对危险下降,20%,心血管死亡、心梗或卒中,相对危险下降,18%,心血管死亡、心梗或卒中,Fox KAA et al.Circulation.2004;110:1202-1208.,不论患者的危险程度如何，氯吡格雷,75mg,都一致降低其临床终点事件的发生,Budaj A.Circulation.2002;106:1202-1622.,死亡,/,心梗,/,卒中,(%),TIMI,评分,COMMIT,由,COMMIT,研究者协作组独立设计、实施、分析和解释,为期,5,年的中-英合作项目，由中国科学医学院附属阜外医院和英国牛津大学,CTSU,（,the Clinical Trial Service Unit,）,组织并入选,1,250,家医院,本研究共入组,45,852,名患者，是有史以来在中国进行的最大规模的临床研究，也是全球第二大针对急性心脏病发作的临床研究,.,氯吡格雷和美托洛尔用于心肌梗死的试验；也是中国的第二个心脏研究（,CCS2,）,中国,COMMIT/CCS-2,研究,(n=,45,852),表明，,CLO(75mg)+ASA,降低,药物治疗,STEMI,患者,28,天的死亡率和事件率,安慰剂,+ASA(10.1%),安慰剂,+ASA(8.1%),氯吡格雷,+ASA(7.5%),氯吡格雷,+ASA(9.2%),相对风险降低,9%(P=0.002),相对风险降低,7%(P=0.03),COMMIT Collaborative Group.Lancet.2005;366:1607.,0,1,3,4,5,6,7,8,9,10,2,2,0,1,3,4,5,6,7,8,0,7,14,21,28,0,7,14,21,28,天,天,死亡,、再次心梗,、,卒中,%,(),(),死亡,%,阿司匹林标准治疗,+,氯吡格雷,75mg/,天,每治疗,1,000,例患者可防止,1,0,起大血管事件，不增加大出血,和出血性卒中,的风险,。,每治疗,1,百万住院患者,2,3,周,，,可挽救,5000,个生命，并防止另外,5000,次严重血管事件。,Chen ZM et al.ACC 2005.,COMMIT/CCS-2,研究,研 究 背 景,心衰患者的血小板处于激活状态，每年血栓形成率达,3,；急性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差；,现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的患者采用非介入治疗，同时波立维临床使用率很低；,急性心肌梗死后合并心衰的患者，波立维,ASA,双重抗血小板治疗的疗效和安全性有待于进一步阐明,.,目的,观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入治疗的患者，氯吡格雷治疗对长期死亡风险的影响,.,方 法,在丹麦国家病人数据库中登记自,2001,年,1,月,1,号至,2005,年,12,月,31,号出院诊断为首次急性心肌梗死的患者,入选标准：,出院后,30,天内存活的非介入治疗患者,年龄,30,岁或以上,排除标准：,入院后,30,天内采用,PCI,治疗的患者,入院前近,22,年内曾发生过心梗的患者,主要观察终点为全因死亡率,患 者 筛 选 流 程,Bonde L et al.JACC 2010;55(13):1300-1307,2001,2005,年共筛选,56,944,例首发急性心梗患者，其中,40,902,（,71.8,）例入院后采用非介入治疗；,31,251,（,76.4,）例存活,30,天以上的患者入选，约一半患者合并心衰；,心衰组平均随访时间,1.5,年，无心衰组平均随访时间,2.05,年,入选的,31,251,例心梗后非介入治疗患者中，仅,19.6,接受了氯吡格雷治疗，其余,80,未接受规范的双重抗血小板治疗！,合并心衰的患者氯吡格雷治疗比例更低于无合并心衰者（,17.2,vs 21.8%,）,研 究 结 果,急性心梗后合并心衰的患者，氯吡格雷治疗显著降低死亡风险达,14,（,HR=0.86,，,95%CI:0.78-0.95;p=0.002),研 究 结 果,Bonde L et al.JACC 2010;55(13):1300-1307,死亡风险下降,14,研 究 的 局 限 性,回顾性分析非随机化对照研究,心梗未能区分,ST,段抬高、或非,ST,段抬高型,虽无出血风险等安全性数据，但观察终点为全因死亡率，故致命性出血应该涵盖在上述终点,临 床 意 义 探 讨,本研究着重探讨临床高危心梗患者，即有心衰合并症者，不同的临床诊治策略对患者预后的影响；,2001,2005,年丹麦高危心梗患者临床诊治现状：起始多采用药物保守治疗策略，该部分患者规范化双联抗血小板治疗不充分；,本研究的最大亮点：未行介入治疗的高危心梗患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！,系继,COMMIT,以后，又一个氯吡格雷降低心梗患者死亡风险的生命力证！,波立维可否在房颤患者中使用？,问题四,评价房颤高危患者不适合口服维生素,K,拮抗剂,(,华法林,),时氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性,*Significantly different from,patients,with AF(P0.05),Adapted from:Wolf PA,et al.,Arch Intern Med,.1998;158(3):229234,3,年累计死亡率,(%),65-74,岁,75-84,岁,85-89,岁,房颤导致死亡率升高,房颤引发的卒中较其它病因者更为严重,Dulli DA,et al.,Neuroepidemiology,.2003;22:118-123.,Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was 2.23(95%CI,1.87-2.59;p0.0005),%,卧床患者,p,0.0005,40,30,20,10,0,50,41.2%,23.7%,房颤患者,无房颤患者,临床上房颤患者华法林的使用比率很低,药物种类,从不服用,例数 百分比,偶尔服用,(3d/,周,),例数 百分比,经常服用,(3d/,周,),例数 百分比,服药合计,(,偶尔经常,),例数 百分比,华法林,218 97.3,2 0.9,4 1.8,6 1.7,阿司匹林,139 62.1,40 17.9,45 20.1,85 37.9,洋地黄,139 62.1,59 26.3,26 11.6,85 37.9,受体阻滞剂,169 75.4,37 16.5,18 8.0,55 24.6,中华内科杂志,2003,年,3,月第,42,卷第,3,期,中国自然人群中,AF,患者服药情况,影响华法林使用的因素：,剂量反应的差异、对出血的顾虑、与其他药物和饮食的相互作用、治疗窗口窄、需要频繁地监测、半衰期长,背 景,维生素,K,拮抗剂可降低房颤患者发生脑卒中的风险，但基于各种原因许多患者不适合使用，只能以阿司匹林代替,目前约有,50%,以上的患者不适于使用华法林，其原因包括不能耐受、有高度的除夕夜风险或,INR,控制不好等,研究立论依据：,在阿司匹林基础上加用氯吡格雷,75mg,，可以减少房颤患者发生血管事件的风险,ACTIVE I,厄贝沙坦或安慰剂,(n=9018),ACTIVE W,氯吡格雷,+ASA,比,OAC,(n=6707),ACTIVE,试验的总体研究设计,确诊,AF+,1,危险因素,：,年龄,75,，,高血压,，,既往卒中,/TIA,，,LVEF45,，,PAD,，,年龄,55-74+CAD,或糖尿病,有,OAC,的禁忌,证,或不愿使用,ACTIVE A,氯吡格雷,+ASA,比,ASA,(n=7554),无,ACTIVE I,的排除标准,部分析因设计,平均随访,3.6,年,ACTIVE-A,研究显示,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,ACTIVE A,研究结果,致命性卒中,vs,出血性卒中,以增高,3,例出血性卒中为代价，净预防,23,例卒中,-23,-26,+3,The ACTIVE Investigators.N Engl J Med 2009;360,波立维加,ASA,与单用,ASA,相比，增加大出血,(2%/,年比,1.3%/,年，,p0.001),。,出血性卒中,(0.2%/,年比,0.2%/,年,),或致命性出血,(0.3%/,年比,0.2%/,年,),没有显著增多,(p=0.07),ACTIVE A,房颤患者,抗血小板治疗的里程碑研究,ACTIVE A,是迄今最大型的一项房颤患者抗栓治疗临床研究。,ACTIVE A,证实，对于不能服用,OAC,的有卒中风险的房颤患者，氯吡格雷,75mg+ASA,提供了优于单用,ASA,的选择。,对于高危发生卒中的,AF,患者，如果不能服用,OAC,，氯吡格雷加,ASA,与单用,ASA,相比，可,减少血管事件相对风险,11%,(P=0.01),，,减少所有卒中的相对风险,28%,(P0.01),。,2010,中国缺血性脑卒中,/TIA,指南对心源性栓塞的抗栓治疗建议,52,对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中,/TIA,患者，推荐使用适当,剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发血栓事件。华法林的目标剂量,是维持,INR,在,2.0,3.0,。,/,A,对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗。,/,A,氯比格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林。,/,A,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，,2010,中国缺血性卒中,/,短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志,2010,；,43,（,2,）：,154,160,ACC/i2 Summit 2010 Highlights,三重抗血小板治疗,(TAT),是否优于双重抗血小板治疗,(DAT)?,问题五,CILON-T,研究,所用药物,/,操作,PCI,后将患者随机分入服用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑的,TAT,组,(n=457),或服用阿司匹林和氯吡格雷的,DAT,组,(n=458),，治疗,6,个月,阿司匹林,100-200mg/d,；氯吡格雷,300-600mg,负荷量，然后每天服用,75mg,进行维持治疗,西洛他唑,200mg,负荷量，然后,100mgBID,口服，进行维持治疗,合并用药：他汀类,(99%),、,受体阻滞剂,(52%),、血管紧张素转换酶抑制剂,(41%),、质子泵抑制剂,(2.5%),6,个月时的主要终点,心源性死亡、非致死性,MI,、缺血性卒中、靶病变血运重建,(TLR),血小板,(P2Y12),反应单位,在减少,PCI,患者临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷三重抗血小板治疗,(TAT),是否优于双重抗血小板治疗,(DAT),?,CILON-T,研究：抗血小板治疗的结果,(,三抗并不优于单抗,),由心源性死亡、非致死性,MI,、缺血性卒中和,TLR,组成的复合终点,由心源性死亡、非致死性,MI,和缺血性卒中组成的复合终点,TLR,(,三重抗血小板治疗,),(,双重抗血小板治疗,),CILON-T,研究：比较,PRU,值和抗血小板治疗方案预测,MACCE,的效果，,PRUs,较高的患者发生临床事件较多,由心源性死亡、非致死性,MI,、缺血性卒中和,TLR,组成的复合终点,由心源性死亡、非致死性,MI,和缺血性卒中组成的复合终点,TLR,三重抗血小板治疗,(TAT),双重抗血小板治疗,(DAT),研究存在一定的局限性,开放标签研究,单一方法检测血小板反应性,未达到足够的效能以解释西洛他唑对于心脏性死亡、非致死性,MI,或支架内血栓形成等硬终点的疗效。,CILON-T,研究结论,在减少,PCI,后,6,个月临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷的,TAT(,三重,),并不优于阿司匹林和氯吡格雷的,DAT,（双重），尽管与,DAT,相比，,TAT,可在一定程度上降低,PRUs,然而，该研究确实证明了,PCI,后在常规实践中使用血小板分析检验的潜能，因为不管采用哪种抗血小板治疗策略，,PRUs,较高的患者发生临床事件较多,其他策略,(,负荷量更高、氯吡格雷,BID,服用,),在临床试验中也降低,PRUs,和临床事件发生率，显示出一些应用前景,波立维阿司匹林,是所有,ACS,患者的基础治疗,1.Bertrand ME et al.,Eur Heart J,2002,;,23;1809,1840.,临床怀疑,ACS,体格检查,ECG,监测,采集血样,持续,ST,段抬高,非持续性,ST,段抬高,ASA,氯吡格雷,LMWH,-,受体阻滞剂,硝酸酯类,ASA,氯吡格雷,GP IIb/IIIa,、溶栓、,PCI,高危,低危,强化：,GP IIb/IIIa,早期介入：冠脉造影,应激试验，冠脉造影,第二次肌钙蛋白测定,阳性,两次阴性,PCI,CABG,或内科治疗取决于临床和造影情况,+,问题六,波立维剂量加倍可否带来更大获益？,CURRENT OASIS 7:,拟行早期,PCI,介入治疗,ACS,患者中波立维和,阿司匹林最佳剂量的,2X2,析因随机化试验,Shamir R.Mehta on behalf of the CURRENT Investigators,声明,:CURRENT OASIS 7,所有数据由,McMaster,大学的,PHRI,的发起人独立管理，试验由专家组成的国际执行委员会监督。,（研究总人数,25,087,名，中国入选,2017,名）,CURRENT/OASIS 7:,同一个临床研究解决两个关键问题,1,、波立维高剂量,(600mg/150mg)vs.,标准剂量,(300mg/75mg):,疗效,(,预防缺血性事件,),安全性,(,严重和其它大出血事件,),2,、,ASA,高剂量*,vs.,低剂量,:,疗效,(,预防缺血性事件,),安全性,(,严重和其它大出血事件,),1.Mehta SR,et al.Am Heart J,2008;156:10801088e1.,在,ACS,患者（,ST,段抬高型或非,ST,段抬高型），计划在,72,小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较,1,：,*高剂量,=,第一天,ASA 300mg;,第,230,天,300325mg/day ,低剂量,=,第一天,ASA 300mg;,第,2,30,天,75100mg/day,CURRENT,研究试验设计,25,087,例,ACS,患者,(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%),拟行早期,(24 h),介入治疗,拟行,PCI,缺血性,ECG,(80.8%),或心脏标记物,(42%),PCI 17,232,(70%),冠脉造影,24,769,(99%),非,PCI 7,855(30%),No Sig.CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,随机化接受,(2 X 2,析因,):,氯吡格雷,:,剂量加倍,(600 mg,，继以,150 mg/d x 7d,，随后,75 mg/d)vs,标准剂量,(300 mg,继以,75 mg/d),ASA:,高剂量,(300-325 mg/d)vs,低剂量,(75-100 mg/d),有,效性结局,:,30,天时,CV,死,亡,MI,或,卒中,30,天时支架内血栓,安,全性结局,:,出,血,(CURRENT,定,义的大,/,严重出血和,TIMI,大,出血,),主,要亚组,:PCI v,非,PCI,最,初,7,天内氯吡格雷,(,均,值,)7d 7 d 2 d 7d,99.8%,的,患者完成随访,依从性,:,ASA(300-325 mg),和,ASA(75-100 mg),两个剂量组有效性或出血发生率无显著差异,ASA,75-100 mg,ASA,300-325 mg,HR,95%CI,P,CV,死亡,/MI/,卒中,PCI(2N=17,232),4.2,4.1,0.98,0.84-1.13,0.76,非,PCI(2N=7855),4.7,4.4,0.92,0.75-1.14,0.44,总体,(2N=25,087),4.4,4.2,0.96,0.85-1.08,0.47,支架血栓形成,2.1,1.9,0.91,0.73-1.12,0.37,TIMI,大出血,1.03,0.97,0.94,0.73-1.21,0.71,CURRENT,大出血,2.3,2.3,0.99,0.84-1.17,0.90,CURRENT,严重出血,1.7,1.7,1.00,0.83-1.21,1.00,标准剂量组,300 mg LD,，,第,2,7,天,75 mg+,安慰剂,600 mg LD,，,第,2,7,天,150 mg,波立维,氯吡格雷,75 mg,25,087,名,ACS,患者,所有患者随机分组接受低剂量,ASA(75100 mg),或高剂量,ASA(300325 mg);,不论患者随机接受高剂量还是低剂量,ASA,，在第,1,天时所有患者都接受,ASA 300 mg,波立维,600mg/150mg vs 300mg/75mg,研究设计,:,计划早期介入,(72h),治疗，即随机,24,小时内计划尽早,PCI,R,析因设计,第,1,天,出院时或第,8,天,(whichever comes first),30,天,(+7 days),高剂量组,Day 8,PCI,患,者,波立维剂量加倍（,600mg/150mg,）可,进一步减少心血管事件,（,15%,）,和支架内血栓,（,42%,）,氯吡格雷 剂量加倍,vs,标准剂量出血（总体人群）,氯吡格雷,标准剂量,N=12579,剂量加倍,N=12508,危险比,（,HR,）,95%CI,P,TIMI,大出血,1,0.95,1.04,1.09,0.85-1.40,0.50,CURRENT,严重出血,2,1.5,1.9,1.23,1.02-1.49,0.03,致死性,0.11,0.13,1.15,0.56-2.35,0.71,ICH,0.05,0.03,0.67,0.19-2.37,0.53,输注,RBC 2U,1.76,2.21,1.26,1.06-1.51,0.01,CABG,相关大出血,0.9,1.0,1.10,0.85-1.42,0.48,1,颅内出血,或血红蛋白降低,5 g/dL(,每输注,1U,细胞计算为血红蛋白降低,1 g/dL),，或致死性,2,症状性颅内出血，或血红蛋白,5 g/dL,或致死性，或明显低血压,+,升压剂,/,手术,需要外科手术干预止血，,或输血,4 U,（不增加致死性出血、,CABG,相关出血或,TIMI,大出血）,临床意义,高（加倍）剂量的波立维（,600mg/150mg/75mg,），适用于大多数准备接受早期,PCI,治疗的,ACS,患者，具有临床净获益；,对于接受,PCI,治疗的,ACS,患者，每,1000,人使用氯吡格雷加倍剂量而非标准剂量,7,天，可进一步预防,6,次,MI,和,7,次支架血栓形成，仅增加,3,次严重出血，但不增加致死性出血、,CABG,相关出血或,TIMI,大出血；,ASA 300-325 mg,和,ASA 75-100 mg,剂量组的有效性或出血无显著差异。,波立维,信心源于证据，证据推进指南,CAPRIE,产品上市,CLASSICS,CURE,CREDO,COMMIT,CLARITY,CHARISMA,CURRENT,CASPAR,Profess,MATCH,CARESS,出色的疗效与安全性源于：,全球超过,10,万患者的临床证据,中国超过,4,万,5,千名患者的临床证据,全球已超过,7000,万名患者接受波立维的治疗,波立维,+,阿司匹林治疗维持,12,个月是所有,ACS,患者的必备用药,问题七,波立维与,PPI,合用的影响？,对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。,胃保护策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺杆菌。,心脏科医师、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。,ACCF/ACG/AHA2008,联合专家共识,上消化道出血相关重要危险因素分析,风险,/,保护因素,OR,P,95%CI,年龄,1.08,0.001,1.04-1.12,性别,0.68,0.378,0.29-1.60,PCI,前使用噻吩吡啶,2.40,0.040,1.045.53,PCI,后使用,PPI,0.08,0.002,0.020.40,直接,PCI,27.80,0.001,6.28123.05,UA/NSTEMI,进行,PCI,5.20,0.021,1.2920.96,心脏骤停,6.17,0.003,1.8220.84,肌力支持,5.85,0.001,1.9817.27,PPI,降低上消化道出血风险,Am J Gastroenterol 2007;102:24112416,病例对照研究,n=5,673,采用多因素,logistic,回归对,PCI,术后,30,天内上消化道出血进行分析,Am J Gastroenterol 2007;102:507515,1,0.5,保护,风险,PPI,H2,受体拮抗剂,硝酸盐,硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析,阿司匹林,100300 mg/d,组,Cases:N=372,Controls:N=381,1,0.5,保护,风险,PPI,H2,受体拮抗剂,硝酸盐,所有,NA-NSAIDs,病例,Cases:N=657,Controls:N=511,阿司匹林联合,PPI,治疗显著降低消化性溃疡出血风险,阿司匹林,+PPI,明显降低溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林,+PPI,氯吡格雷,复方性溃疡累积发生率（,%,）,阿司匹林,+PPI,组治疗,52,周，复发性溃疡的累积发生率为,0,13.6%,P=0.019,0,170,例服用小剂量阿司匹林（,2002.9-2005.1,）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：,ASA100mg/d+PPI20mg/d,，,n=86,；,CLO75mg/d,n=84,。随访时间：,52,周,联合专家共识推荐下列患者加用,PPI,胃肠道出血病史的患者,溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）,双联抗血小板治疗的患者,同时应用华法林等抗凝药物的患者,有一项以上危险因素：,消化不良或有胃食管反流症状,年龄超过,60,岁,使用皮质激素,胃肠道保护,性治疗,氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似,基于医院的病例对照研究：共收集,2001-2004,年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例,2777,例，对照病例,5532,例。,Gut.2006;55:1731 8,.,UGIB*,的调整后相对危险比,非,ASA,的,NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB,：上消化道出血,氯吡格雷不良反应机理,非竞争性抑制,ADP,受体,血小板聚集,促血管生成因子合成,血小板源性生成因子释放,血管