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,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,目录,01,肠道微生态的最新进展,02,肠道微生态失衡与重症,03,修复肠道微生态平衡的策略,1,肠道微生态的最新进展,2,肠道微生态成为研究热点,年份,文献数,/,篇,2100,以,”gut microbiome”,为关键词，在,pubmed,上检索文献,www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/,3,对肠道微生态系统的新认识,2010,年,3,月,4,日，人体肠道元基因组研究,(MetaHIT),计划的研究小组公布阶段性重大成果，引起世界的关注,从这个基因集中可以估计,人肠道中存在约,1000,到,1150,种细菌,2015,年,10,月,28,日到,11,月,6,日，,8,天，,自然,、,科学,、,细胞,三大杂志对微生物研究，发表了,6,篇重磅论文,Qin,J.et al.,Nature.2010 Mar 4;464(7285):59-65,4,消化道的细菌组成,人类肠道菌群主要分为五类：,厚,壁菌,门,拟,杆菌,、,放线菌,（包括柯林斯菌和双歧杆菌等益生菌,）,变形,菌,门,和,疣微菌,5,肠道菌群组成具有多样性,Lozupone CA,et al.,Nature.2012 Sep 13;489(7415):220-30,Yatsunenko T,et al.Nature.2012 May 9;486(7402):222-7,梭形菌,厚壁菌,拟杆菌,放线菌,4,个年龄相仿的美国人,，从大类门的水平进行分析：,A,个体拟杆菌大约占,60%,，厚壁菌占,35%,左右，其余为放线菌,等,B,和,C,个体，是该队列的典型，厚壁菌大约占,80%,，拟杆菌大约占,18%,，其余为放线菌等,D,个体梭形菌大约占,20%,，厚壁菌占,75%,左右，其余为放线菌和疣微,菌,同一个人群,不同个体,肠道菌群在各个分类学层次存在明显差别,进一步分析,B,和,C,个体的厚壁菌进行,种,(species),水平的分析，则两者的差别就很大，几乎每个,家族,(family),都,有差别,给肠道微生物群病理生理研究带来挑战,6,肠道菌群组成具有多样性,厚壁菌门,拟杆菌门,Biol Lett.2014 Feb 12;10(2):20131037,；,.,不同,地理,区域有明显差别,：,居住在北纬较冷地区人群肠道内,厚壁菌,较多，且肠道厚壁菌的比例随个体所处纬度增加而增大，或许可以解释为什么生活在北方的人比较,魁梧,肠道内厚壁菌门多于拟杆菌门，导致更有效吸收食物中的热量，从而导致肥胖,7,肠道微生态与机体代谢关系密切,寒冷导致小鼠肠道菌群组成发生明显变化,将“寒冷微生物群”移植给无菌小鼠,，肠道、绒毛和微绒毛的长度增加 体重增加,Cell.2015 Dec 3;163(6):1360-74,8,肠道微生态与机体代谢关系密切,肠道菌群改变可以是肥胖的直接原因,9,肠道微生态在延长寿命中起到重要作用,BMC Microbiol.2015 Dec;15(1):386,厚壁菌门,放线菌,拟杆菌门,变形菌门,无壁菌门,结果,:1,、大城市老年人肠道,厚壁菌门、无壁菌门和放线菌,显著高于长寿村；,2,、大城市老年人肠道内,厚壁菌门,/,拟杆菌门,的比例显著增高,方法：大城市与长寿村老年人的肠道菌群的研究，共纳入,69,例长寿村的老年人,(,平均年龄,69.9611.14,岁,),和,40,例大城市的老年人,(,平均年龄,53.008.47,岁,),10,肠道微生态参与机体多种疾病的发生发展,Koboziev I,et al.Free Radic Biol Med.2014 Mar;68:122-33,杨云生,王子恺,.,中华消化杂志,.2013;33(12):803-805,肥胖,风湿性,关节炎,糖尿病,炎症性肠病,动脉粥样硬化,多发性硬化,11,营养素与肠道微生态影响机体代谢,胃肠道管腔内,胃肠道组织,胃肠,激素,免疫,细胞,黏液层,传出,神经元,中枢机制,能量平衡,代谢功能,食欲，饱腹感,能量消耗,代谢功能,肝,胰脏,营养素,胆汁酸,肠道微生态,Nieuwdorp M,et al.Gastroenterology.2014 May;146(6):1525-33,肠道微生态、黏液层、胆汁酸和营养素之间的相互作用相结合影响体内新陈代谢和能量平衡,12,肠道微生态可预测心血管风险,Tang WH,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Nov 4;64(18):1908-14,由肠道菌群分解食物中的肉毒碱和其他营养物质产生代谢物,三甲胺,-N-,氧化物,(TMAO,),在,心力衰竭患者中空腹血浆水平,明显高于,没有心衰的,受试者,随,其基线浓度的升高，心衰患者的,5,年死亡率明显升高,肠道,菌群产生的代谢产物可以预测心衰患者的,死亡风险,13,肠道微生态与炎症密切相关,过多的营养物质改变肠菌群，削弱肠屏障，产生内毒素血症，激发炎症通路,J Mol Med(Berl).2016 Sep 17.,14,抑制有害细菌生长,保护肠黏膜屏障功能,免疫调节：调节炎症反应，平衡肠道环境,营养物质利用：利用不消化的多糖产生有益物质，保持,益生菌生长,正常肠菌群在肠道中的作用,Cell.,2015 Dec 3;163(6):1326-32.,15,修复肠道微生态平衡，,成为疾病预防治疗的新靶点,DArgenio V,Salvatore F.Clin Chim Acta.2015 Jan 10,微,生态平衡对于,维持健康,状况,起重,要,作用,从,微生态角度出发制定新的诊断方法、预防以及重要治疗策略,应运而生,16,肠道微生态失衡与重症,17,生理状态,与机体共生的,生理性菌群,炎症,潜在的,条件致病菌群,侵入性病原菌群,微生态,正常的肠道微生态,Round JL,Mazmanian SK.Nat Rev Immunol.2009 May;9(5):313-23,Clemente JC,et al.Cell.2012 Mar 16;148(6):1258-70,正常情况下，肠道微生态是动态平衡且相对,稳定,微生态系统,组成：正常,微生物群与其宿主的,微环境,肠道微生物群主要,由肠道菌群构成,，包括,3,大类：,18,肠道微生态与各功能相关,肠菌群与代谢、免疫、感染和炎症之间相互影响,19,重症患者的肠道微生态,Shimizu K,et al.Neurogastroenterol Motil.2011 Apr;23(4):330-5,Baker JW,et al,.,J Trauma,.,1988;28(7):896-906,大鼠出血性休克,30,分钟后盲肠部位细菌侵犯固有层,高倍视野下细菌跨大肠粘膜,严重的疾病和创伤，如脓毒血症、严重创伤、烧伤等发生时，肠道是一个重要的损伤靶器官,由于缺血、药物、机体应激等因素的影响,，,肠道微生态严重紊乱,、肠屏障功能损伤、肠黏膜通透性,增加,这些因素,促使菌群移位、肠源性感染的发生,，进一步导致全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭，如伴发肠道微生态严重紊乱和肠运动功能障碍，则患者的致死率提高,20,重症感染,导致,肠道菌群失衡,严重,SIRS,，益生菌降低，致病菌增加,短链脂肪酸显著减少，肠道,pH,增加,J Trauma.,2006 Jan;60(1):126-33.,入选病例,:,N=25,严重,SIRS,，,CRP 10 mg/dL,ICU,治疗,2,天,+,双歧杆菌 乳酸杆菌 金葡菌,益生菌,乙酸 丙酸 丁酸,抗生素提高肠道菌群黏附量,抗生素,治疗后，未被机体吸收的抗生素,可破坏,附着到肠粘膜的正常菌群，导致细菌负荷显著,升高,而且,存在的细菌具有较高的致病潜力,结肠粘附菌群量,(logCFU/g),40.4,5.80.5,P=0.01,结肠粘附菌群量,(logCFU/g),40.4,5.40.4,#,*与对照组相比，,P=0.001,#,与对照组相比，,P=0.03,Apr 29;352(6285):535-8,抗生素减少肠道益生菌，增加机体感染的易感性,抗生素影响肠道菌群,伪膜性肠炎,金黄色葡萄球菌肠炎,病毒性肠炎,霉菌性肠炎,伪膜性肠炎：主要发生于结肠的急性粘膜坏死性炎症，并覆有伪膜,常见于应用抗生素治疗之后,由难辨梭状芽孢杆菌的毒素引起,24,抗生素影响肠道菌群及代谢,肠道,菌群组成以及代谢水平改变在抗生素使用第,6,、,11,、,14,天最为剧烈,。,第,11,天时，肠道微生物的生物多样性和丰度都达到最低,值,抗生素,应用后期，营养,供给,代谢下降,糖酵解,丙酮酸脱羧,三羧酸循环,谷氨酸代谢,铁,的,摄取,Gut.2013 Nov;62(11):1591-601,25,修复肠道微生态失衡的策略？,26,肠道微生态,平衡,肠道微生态,失衡,复杂多样的细菌,主要是厚壁菌门和拟杆菌门,代谢生成短,链,脂肪酸,完整的粘膜屏障,无明显的炎症反应,细菌,多样性减少,致病性,菌群增加,短链,脂肪酸生成减少,粘膜屏障破坏,肠源性感染,修复肠道微生态平衡,粪菌移植,抗生素,益生菌、益生元,微生态失衡,宿主遗传因素,环境因素,(,抗生素、饮食、疾病,),性别、年龄,修复肠道微生态平衡的策略,Koboziev I,et al.Free Radic Biol Med.2014 Mar;68:122-33,27,当前常规治疗策略有效，但仍有争议,Lozupone CA,et al.,Nature.2012 Sep 13;489(7415):220-30,平衡的肠道微生态,抗生素强效清除,彻底破坏肠道微生态,留下单一的、类似杂草的菌种疯长,益生元,(,促进有益细菌的生长,),我们能否除去杂草？,益生菌,(,添加有益细菌,),粪菌移植,(,改善生态环境,),未解决的问题：,哪种治疗策略修复失衡更快、更有效、获益更多？,修复肠道微生态失衡类似修复自然界草坪失衡,抗生素：,强效干预措施，清除病菌的同时也破坏了肠道有益菌，同时滋生了耐受菌，最终可能需要重新建立肠道微生态系统,当前的治疗策略均有一定的临床疗效，但是哪种策略对修复肠道微生态失衡起效更快、疗效更优、获益更多，仍有很大争议,28,粪便菌群移植在临床应用上的挑战,Satokari R,et al.Aliment Pharmacol Ther.2015 Jan;41(1):46-53,发现合适的供者,供者筛选,粪便移植物的制备,粪,菌移植已经用于,难辨梭状芽孢杆菌感染、炎症性肠病,、顽固性便秘、代谢病、肠道免疫缺陷、肠道过敏等,疾病,临床应用存在的挑战,FDA,将粪便纳入药品管理，要求进行正规的程序申请（艰难梭菌感染除外）,粪便菌群移植,(FMT,),可以,重建肠道,菌群,粪菌移植,29,粪便菌群移植方法,粪菌移植,30,微生态制剂,含有一定数量的活菌制剂。,如,双歧杆菌、乳酸菌、肠球菌等。,益生菌,1,人体不能利用却能选择性刺激肠内有益菌生长繁殖的物质。,如,各种低聚糖。,益生元,（细菌的食物）,2,益生菌和益生元的混合物,，,既,能,补充益生菌,，,又能选择,性,刺激益生菌繁殖,，,益生作用更强。,合生元,3,修复肠道微生态失衡,补充益生菌推荐升级,-,加拿大重症营养指南,2009,年,Dhaliwal R,et al.Nutr Clin Pract.2014 Feb;29(1):29-43,因证据不足，,未推荐,重症患者使用益生元,/,益生菌,/,合生元,(Prebiotics/Probiotics/Synbiotics),2015,年,基于,3,项,1,级和,20,项,2,级研究结果，,推荐,重症患者应当,考虑使用,益生菌,(Probiotics),修复肠道微生态失衡,32,修复肠道微生态失衡,尽管常规,ICU,患者使用已研究过的益生菌种似乎是安全的，但我们只建议,选择性的在随机对照试验已经证实,益生菌,安全,，,同时,可以获益的一些内科以及外科患者中使用。目前我们,尚不能,对,ICU,患者常规使用益生菌作出,推荐,。（证据级别：低,）,【,SCCM 2016】,补充益生菌推荐,补充益生菌对危重病人的作用,死亡率,对住院死亡率无影响,2015 Canada guideline,34,补充益生菌对危重病人的作用,死亡率,对,ICU,死亡率无影响,2015 Canada guideline,35,补充益生菌对危重病人的作用,VAP,发生率,有降低,VAP,的趋势,2015 Canada guideline,36,补充益生菌对危重病人的作用,亚组分析：降低高风险（高死亡率）病人的感染率,2015 Canada guideline,感染,37,益生菌用于治疗重症急性胰腺炎,背景：多个研究的结果不一致,2014,年,3,月，发表于,Crit Care,的一篇文章对益生菌用于治疗重症急性胰腺炎进行了,系统评价,Gou S,et al.,Crit Care.2014 Mar 31;18(2):R57,38,益生菌用于治疗重症急性胰腺炎,Gou S,et al.,Crit Care.2014 Mar 31;18(2):R57,益生菌不能显著影响死亡率,(RR,0.72,，,95,CI,0.42,1.45,；,P,0.25),死亡率,39,益生菌不能显著影响胰腺感染率,(RR=1.19,，,95,CI=0.74,1.93,；,P,0.47),；总感染,(RR,1.09,，,95,CI=0.80,1.48,；,P=0.57),益生菌用于治疗重症急性胰腺炎,结论：益生菌对重症急性胰腺炎患者的临床结局既无益处也无副作用,Gou S,et al.,Crit Care.2014 Mar 31;18(2):R57,感染率,40,产商,（细菌）,短链脂肪酸,可溶性纤维,瘤胃球菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、普雷沃菌属,乙,酸,梭状芽胞杆菌、葡萄球菌,韦荣球菌属、小杆菌属,丙酸,埃氏巨球形菌、粪球菌属,沙门氏菌、卵瘤胃球菌,粪球菌属,丁酸,粪球菌属、普拉梭菌,修复肠道微生态失衡,可溶,纤维可被益生菌分解为短链脂肪酸,益生元,Science.,2016 Apr 29;352(6285):535-8,激活肠粘膜,免疫功能,增加益生菌的,营养代谢,短链脂肪酸,竞争营养底物,产毒素,肠道微生态（共生微生物）,致病菌,/,外源菌,短链脂肪酸促进肠道微生态平衡，增加,益生菌，减少病原菌的定植,修复肠道微生态失衡,益生元,目的：研究膳食,菊粉,型果聚糖,(,益生元,),对肥胖女性肠道菌群和代谢的调节,方法,:,试验组添加果聚糖，检测肠道细菌,修复肠道微生态失衡,益生元,Dewulf EM,et al.Gut.2013 Aug;62(8):1112-21,43,益生元,Dewulf EM,et al.Gut.2013 Aug;62(8):1112-21,益生元治疗,-,柔嫩梭菌增多,益生元治疗,-,双歧杆菌增多,结果：,双,歧杆菌和柔嫩梭菌,增多，,与,血清脂多糖水平呈,负相关,肠杆菌、普通拟杆菌和丙酸杆菌降低：,降低与脂肪量和血浆乳酸和磷脂酰胆碱水平轻微降低相关,修复肠道微生态失衡,结论：,益生元选择性地改变肥胖女性肠道菌群,，导致宿主代谢物的适度改变,44,纤维有助于,肠道益生菌生长，形成生物屏障，阻止致病菌或条件致病菌异常增殖，促进肠黏膜修复,抑制,艰难梭菌生长，减少感染性腹泻的发生,修复肠道微生态失衡,Kevin Whelan.J Nutr.2005 Aug;135(8):1896-902.,纤维促进双歧杆菌生长,P=NA,基线,治疗后,基线,治疗后,标准配方组,P=0.03,纤维组,P=0.038,纤维抑制艰难羧酸芽孢杆菌生长,P=NA,基线,治疗后,基线,治疗后,标准配方组,纤维组,益生元,45,修复肠道微生态失衡,依据专家共识，建议对于所有的血流动力学稳定的内科和外科,ICU,患者，可考虑常规在标准肠内营养中,添加可发酵的可溶性纤维,（如低聚果糖,FOS,，菊粉）,。,如果,有腹泻证据，可将,10-20g,发酵的可溶性纤维作为辅助治疗在,24,小时内分次喂养,。,【,SCCM 2016】,补充纤维的推荐,小 结,近年来肠道微生态研究发展迅速,重症病人容易发生肠道微生态失衡,粪菌移植处于探索阶段,益生菌治疗效果不确切,益生元治疗是重症病人治疗的重要部分,47,谢谢聆听！,48,