抗癫痫药物安全性.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗癫癎药物的安全性,1,前 言,癫癎是一种迁延日久慢性疾病，需要长期不间断地用,AEDs,治疗,AEDs,的抗癎作用通常是通过干预某些病理性机制而实现的。与此同时，正常生理功能亦受到不同程度的影响。因此，所有,AEDs,均具有安全性的问题。,Matheson,（,1985,）：,AEDs,的选择在很多情况下应依据其不良反应来决定,2,药物的安全性是影响保留率的重要因素,安全性,保留率,3,药物不良反应的定义,药物不良反应,(Adverse Drug Reactions,ADRs),是指在常规用量治疗的情况下，由于药物或药物相互作用而发生意外的、与防治目的无关的不利或有害反应。包括药物的副作用，毒性作用；患者的过敏反应、继发反应及特异性遗传素质等。,4,药物不良反应的评定,一、非正规评定：凭医生个人经验判断,二、正规评定：,评价依据下面五方面内容：,用药与不良反应的出现有合理的时间关系,反应符合该药已知的不良反应类别,.,停药或减量后，反应消失或减轻,再次使用可疑药品后再次出现同样不良反应,该不良反应不能用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释,关联性评价标准：,1,肯定有关：符合上述,1,5,条。,2,很可能有关：符合上述,1,4,条。,3,可能有关：符合上述,1,3,条。,4,可能无关：不符合上述任何一条。,5,待评价：符合上述,1,和,3,，但既往没有任何文献或资料依据。,6,无法评价：报表项目不全，无法做出判断。,5,引发不良反应的影响因素,一、药物因素：,1,、受体作用特点：多受体作用；,2,、剂量,效果曲线陡；治疗窗窄；,3,、药物相互作用明显,4,、药物在体内影响重要机能，影响重要生命过程,二、患者因素：,1,、年龄：内环境稳定机制薄弱；多种药物相互作用大，功能代偿能力差等,2,、性别：不同性别，不良反应存在差异,3,、遗传背景：,HLA-B*1502,基,因,（与卡马西平皮疹相关）,三、医生因素：用药经验不足，高剂量起始，快速加量，合并用药等,四、药物作用机制,6,不良反应的危害,所有,AEDs,都可能产生不良反应，其严重程度因不同个体而异。新型抗癫痫药物的不良反应较传统抗癫痫药物较少,AEDs,的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。,大部分不良反应是轻微的,有些会影响患者生活质量也有少数甚至会危及生命,7,AEDs,的,最常见的不良反应,对中枢神经系统的影响,镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆损害,、行为障碍,等,对全身多系统的影响,血液系统、消化系统、,电解质、代谢、,体重改变、生育问题、骨骼健康等,特异体质反应,主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害,8,抗癫癎药的作用机制,AED,S,PB,PHT,CBZ,VPA,BZD,ESM,VGB,TGB,TPM,FBM,LTG,GABA,+,-,-,+,+,-,+,+,+,+,+,EAA,-,-,-,+,-,-,-,+,+,-,Na+,+,+,+,+,+,-,-,-,+,-,+,Ca,2+,-,-,-,+,-,+,-,-,+,-,+,9,传统抗癫痫药物的不良反应,10,新型抗癫痫药物的不良反应,11,镇静,AEDs,常见,CNS,不良反应,镇静是,AEDs,常见不良反应。传统药物如丙戊酸和卡马西平可能引起轻度镇静。,在新型抗癫痫药物中，托吡酯和左乙拉西坦的镇静不良反应发生率较高，也是其停药的主要原因之一。,Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.,Swann AC.J,Clin Psychiatry 2001;62(suppl 14):16-21.,12,托吡酯、左乙拉西坦因镇静停药率较高，是最主要的停药原因之一,Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.,一项回顾性研究，,479,例接受抗癫癎新药治疗,2,年或,2,年内停药的癫癎患者（,80%,为部分性发作）入组研究。,结果显示，镇静是引起停药的常见原因，其中托吡酯组因镇静停药率最高，为,15%,，左乙拉西坦组,12%,，唑尼沙胺组,9%,，而,拉莫三嗪组最低,（,3%),13,VPA,会导致精神运动性迟滞,A.P.ALDENKAMP EPILEPSIA 42(SUPPL.1)46-48,2001,e,，癫癎患者；,nv,，志愿者。,Aldenkamp,回顾分析了多项传统,AEDs,关于认知不良反应的研究。,结果显示，,PB,、,PHT,、,CBZ,、,VPA,等传统,AEDs,均有认知副作用，其中,PB,最为严重，,PHT,可能较,CBZ,、,VPA,严重；,VPA,会导致轻度精神运动性迟缓。,14,宫内暴露于丙戊酸钠的儿童,IQ,明显下降,15,托吡酯影响认知功能,托吡酯,对认知功能影响已引起重视,对认知影响与给药剂量、加量期过快有关,试验显示主要对如下认知方面产生负面影响：,语言流畅性（,Verbal Fluency,）,持久的注意力（,Sustained Concentration,）,视觉运动处理速度（,Visual Motor Processing,Speed,）,S.Lee et al.epilepsia,vol.44,No.3,2003,16,健康志愿者研究证实：利必通不损害患者的认知功能,17,药物,作者,入选患者,研究方法,结果,单药治疗新诊断癫癎患者,LTG,VS,CBZ,Brodie MJ,等,新诊断的癫癎患者（,N=168,）,患者分别接受,LTG,和卡马西平（,CBZ,）单药治疗。,48,周后分别进行认知行为功能测定,LTG,组在语义处理、语言学习和注意力方面，明显优于,CBZ,组,添加治疗癫癎患者,LTG,Smith,等,部分性发作，入组前,3,月每周发作,1,次，原用药,2,种或单用,VPA,6,周清洗期,+18,周治疗期,患者认知功能明显改善,Aldenkamp,等,基线药物：,CBZ,加用,LTG200mg,任何认知功能的测试均无明显减退,TPM,Meador,等,N=155,缓慢加量,:50mg,起始,每周加,50mg,加量期,8,周,快速加量,:100m,起始,每周增加,100mg,和,200mg,比较,TPM,缓慢加量与快速加量的认知影响。加量较慢的患者有,1/3,以上出现,TPM,相关的认知损害。,Aldenkamp,等,原用,CBZ,的患者加用,TPM,和,VPA(N=59),TPM25mg,起始,每周加,25mg,平均目标剂量,250mg,缓慢加量、目标剂量相对较低和较长的治疗期（达到终末剂量后,8,周）以使患者逐步适应,TPM,治疗。,尽管如此，在加量期和研究结束时仍出现了语言记忆功能的认知损害,Burton,等,服用,TPM3,月以上（,N=10,）,每周进行注意力测定,4,例表现出,TPM,剂量与每周检测的注意力得分下降明显相关，剂量越高，注意力集中越差,癫癎患者的研究证实：与,CBZ,TPM,相比，,LTG,对认知损害小,18,AEDs,所致行为障碍,行为障碍是抗癫癎药物常见不良反应，并严重影响患者生活质量。,行为障碍包括易激惹、敌意、焦虑、抑郁等。,引起行为障碍的危险因素主要包括,较快的剂量递增速度,既往精神病史,White JR,et al.Neurology 2003;61:1218-1221.,Weintraub D,et al.Epilepsy 10:105110.,Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.,19,左乙拉西坦因行为障碍停药率最高,Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.,一项回顾性研究，,479,例接受抗癫癎新药治疗,2,年或,2,年内停药的癫癎患者（,80%,为部分性）入组研究。,结果显示，左乙拉西坦组因行为障碍所致停药率最高（,19%,），显著高于其他药物。,拉莫三嗪较少因行为障碍停药（,3%,）。,20,小结,几乎所有,AEDs,都可以出现头痛、头晕等轻微的中枢神经系统不良反应,需要引起注意的是导致停药的中枢神经系统不良反应,LEV,较易因行为障碍停药，需注意既往精神病史与药物剂量增加速度,TPM,、,LEV,、,ZNS,较易因镇静引起停药,传统,AEDs,和新型,TPM,较易引起认知水平下降，尤其是,TPM,其认知下降是主要的停药原因,21,代谢与内分泌,AEDs,对电解质的影响,CBZ/OXC,、,VPA,低钠血症,AEDs,对体重的影响,VPA,体重增加,TPM,体重下降,AEDs,对胰岛素，雄激素水平的影响,VPA,影响胰岛素和雄激素水平,进一步可以发展成,PCOS,22,低钠血症与,AEDs,低钠血症（血清钠,134mmol/L,）是临床最常见的电解质紊乱。,部分,AEDs,较易引起低钠血症，大多症状轻微。临床治疗时需注意监测血清钠电解质水平。,传统,AEDs,：,CBZ,、,VPA,新型,AEDs,：,OXC,Liamis G,，,et al.Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.,Tebb Z,et al.Southern Medical Journal 2006;99(4):375-379.,23,AEDs,引发低钠血症的发病机制,CBZ,所致低钠血症基于不同人群的发病率在,4.8%-41.5%,。其发病机理包括：,促进神经垂体分泌,ADH,（中枢性）,增加肾脏对血清,ADH,的敏感性，增强,ADH,的作用,改变渗透压，降低,ADH,分泌阈值。,OXC,是,CBZ,的酮衍生物，其低钠血症发生率高于,CBZ,。,VPA,可能通过引起抗利尿激素异常分泌综合征（,SIADH,）导致低钠血症。,Liamis G,，,et al.Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.,24,传统,AEDs,中，,CBZ,最易引发低钠血症,一项临床研究，,674,例接受传统,AEDs,治疗癫癎患者，其中,113,例接受,CBZ,单药治疗，,460,例接受,CBZ,联合其它,AEDs,治疗，,101,例接受其它,AEDs,治疗。,结果显示，,CBZ,单药组低钠血症发生率为,1.8%,（,2,例），,CBZ,联合用药组,5.7%,（,26,例），而其它,AEDs,组无,1,例低钠血症发生。,所有低钠血症患者均为轻度，无明显症状和体征。,*,低钠血症标准：,135mmol/L,Kalff,R,et al.Epikpsicr I984;25(3):390-397.,25,年龄较大患者更易发生低钠血症,（研究同前页）,研究结果显示，年龄较大患者发生低钠血症可能较大，在,25,岁以下患者中无一例低钠血症发生。,26,新型,AEDs,中，,OXC,较易发生低钠血症,Chung S,et al.Seisure,2007;16:296-304.,一项回顾性研究，,479,例接受新型,AEDs,治疗,2,年或,2,年内停药的癫癎患者（,80%,为部分性发作）入组研究。,结果显示，,OXC,因低钠血症所致停药率为,3%,（,3/97,），而,LTG,与其它药物均无,1,例低钠血症发生（,0%),27,Pylvanen.V et al.Epilepsia,43,(5):514517,2002,VPA,对女性体重指数、腰臀比、胰岛素影响,一项临床研究，,81,例（男性,46,例，女性,35,例）接受,VPA,单药治疗的癫癎患者，,51,例（男性,24,例，女性,27,例）健康志愿者作为对照组。研究检测并评估,BMI,、,WHR(,腰臀比,),、血清胰岛素、瘦素等指标。结果显示，血清胰岛素在女性,VPA,治疗组显著高于女性对照组，在肥胖人群显著高于非肥胖人群。男性人群结果亦相似。研究表明，抗癫癎药物,VPA,会导致高胰岛素血症，引起胰岛素抵抗，这可能是,VPA,致体重增加的原因之一。,28,VPA,更易引起多囊卵巢综合症（,PCOS,）,一项研究，,65,例成年女性癫癎患者，其中,22,例接受,VPA,单药治疗，,43,例接受,CBZ,单药治疗，对照组为,43,例健康成年女性。,结果显示，,VPA,组,PCOS/,雌激素过多症发生率为,64%,（,14/22,），高于对照组（,19%,，,p,0.001,）和,CBZ,组（,18%,）。,VPA,组肥胖患者达,59%,，高于对照组,12%,，,p,0.001,）和,CBZ,组（,28%,）。接受,VPA,治疗的肥胖女性患者,PCOS/,雌激素过多症发生率显著高于对照组（,p,0.05,x2 test,）。,Jouko I,，,et al.Annals of Neurology,2006.,百分比,%,肥胖患者,非肥胖患者,PCOS/,雄激素过多症,*P,0.001,，,vs.,对照组。,肥胖标准：女性,BMI25kg/m2,*,29,小结,CBZ,与,OXC,较易引发低钠血症，临床需注意监测血清钠等电解质水平，特别是老年患者,女性癫癎患者和肥胖的癫癎患者治疗时需要考虑,AEDs,对体重和内分泌系统的影响,VPA,明显增加患者体重，影响胰岛素水平和雄激素水平，进一步可以引起,PCO,和,PCOS,，应谨慎应用于女性患者,30,肝肾功能影响,-,传统抗癫癎药的药代动力学特征,生物,利用度（）,一级,动力学,蛋白,结合率,（）,半衰期（,h,）,血浆达峰,浓度时间,（,h,）,活性代谢产物,对肝酶的,作用,卡马西平,75,85,是,65,85,25-34(,初用药,),8,20(,几周后,),4,8,有,诱导,自身诱导,氯硝西泮,80,是,85,20,60,1,4,有,苯巴比妥,80,90,是,45,50,40,90,1,6,无,诱导,苯妥英钠,95,否,90,12-22,3-9,无,诱导,扑米酮,80100,是,20-30,10-12,2-4,有,间接诱导,丙戊酸钠,70-100,否,90-95,8-15,1-4,有,抑制,31,肝肾功能影响,-,新型抗癫癎药的药代动力学特征,生物,利用度（）,一级,动力学,蛋白,结合率（）,半衰期（,h,）,血浆达峰浓度时间（,h,）,活性代谢产物,对肝酶的作用,非氨脂,80,是,30,14-25,1-4,有,抑制,加巴喷丁,60,否,0,5-7,2-3,无,无,拉莫三嗪,98,是,55,15-30,2-3,无,无,左乙拉西坦,100,是,10%,6-8,0.6-1.3,无,无,奥卡西平,95,是,40,8-25,4.5-8,有,弱诱导,替加宾,90,是,96,4-13,0.5-1.5,无,无,托吡脂,80,是,13,20-30,2-4,无,抑制,氨己烯酸,60,是,0,5-8,1-3,无,无,唑尼沙胺,50,否,50,50-70,2-6,无,无,32,AEDs,对皮肤和毛发的影响,脱发与多毛,CBZ,，,VPA-,脱发,PHT,PB-,多毛,无汗,TPM,佐尼沙胺,皮疹,大多数轻微的,罕见重型药疹,33,药疹的定义,药疹（,drug eruption,）亦称药物性皮炎（,dermatitis medicamentosa,），是药物通过各种途径进入人体后引起的皮肤、粘膜的炎症反应。严重者尚可累及机体其他系统。药物进入人体的途径最常见的为口服，其次为注射，其他有灌注，皮肤粘膜外用药等。,34,药疹发生的影响因素,个体因素,（,1,）不同个体对药物反应的敏感性不同包括：遗传因素、过敏体质某些酶的缺陷、机体病理或生理状态的影响等。,（,2,）同一个个体在不同时期，对药物的敏感性也不相同。,药物因素,任何一种药物在一定条件下，都有引起药疹的可能。临床上常见的可引起药疹的,AEDs,有：,CBZ,PB,PHT,OXZ,LTG,35,不同抗癫癎药物的皮疹发生率,SANAD,是英国一项多中心、开放、随机对照研究。,1721,例部分性癫癎患者，分别给予卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、或托吡酯治疗。,结果显示，拉莫三嗪组皮疹发生率为,3%,，低于卡马西平组（,7%,）与奥卡西平组（,6%,）。,Marson AG,et al.The Lancet,2007;369(9566):1000-1015.,36,利必通,(,拉莫三嗪）,与皮疹,37,拉莫三嗪相关皮疹,皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注的,不良事件,拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑丘疹,皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗,8,周内发生，停药后缓解。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括,Stevens-Jonhson,综合症（,SJS,）和中毒性表皮坏死松解症（,TEN,）的报道。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕,拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确,利必通产品说明书,38,绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后,2-8,周,德国不良反应注册机构数据显示，在新服用抗癫癎药物患者中，,90%,以上,SJS,和,TEN,病例发生在初始用药后,63,天内,个别皮疹病例报道发生在延长时期（如,6,个月）,治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险,拉莫三嗪相关皮疹出现时间,利必通产品说明书,Mockenhaupt M,et al.Neurology,.,2005;64:1134-1138.,39,Note:,德国,1997,年批准儿童适应症,.,Massengill HS,et al.Presented at American Society of Health Systems Pharmacists.New Orleans,LA,December 2003.,随着临床用药经验的积累，拉莫三嗪严重皮疹发生率,低至,2-4/10,000,40,拉莫三嗪相关皮疹的危险因素,年龄,16,岁,女性,可能的危险因素,拉莫三嗪与丙戊酸联用,拉莫三嗪初始剂量超过推荐剂量,拉莫三嗪递增剂量超过推荐剂量,曾出现其他抗癫癎药物过敏（约,3,倍于无抗癫癎药物过敏或皮疹史患者）,Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash.Ann Pharmacother 1999;33:1037-1042,41,一项英国多中心回顾分析，旨在评估按照厂方推荐减少拉莫三嗪起始剂量，对皮疹发生率的影响。,1050,例癫癎患者分为,2,组并给予拉莫三嗪治疗，,1,组给予较大起始剂量，另一组给予厂方推荐起始剂量（较小）。,LTG,起始剂量对皮疹影响研究（,1/2,）,LTG,LTG+VPAEIAED*,LTG+EIAED*,1994-1,前常用起始剂量,未颁布,50mg/,天,100mg/,天,1994-1,后厂方推荐起始剂量,25mg/,天,12.5mg/,天,50mg/,天,*EIAED,：肝酶诱导抗癫癎药，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、及扑米酮 等。,Wong IC,et al.Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.,42,严重皮疹的发生率从,1.5%,降至,0%,起始剂量是皮疹发生的重要影响因素,按照推荐起始剂量给药能够显著降低严重皮疹的发生率,Wong IC,et al.Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.,LTG,起始剂量对皮疹影响研究（,2/2,）,严重皮疹发生率,43,LTG,加量速度对皮疹影响研究,拉莫三嗪单药治疗最初,5,周内的平均剂量与因皮疹导致停药的患者比例,按照说明书的推荐,加量速度能够降低,因皮疹而导致停药,的患者比例,按照目前推荐的,单药治疗剂量，,前五周平均剂量应,该为,50mg/,天,因皮疹而导致停药的患者（）,平均剂量（,mg/,天）,Drug safety 1998 Apr;18(4),44,皮疹的交叉过敏性,一项回顾性分析，共入选,988,例接受拉莫三嗪治疗的癫癎患者。,结果显示，有其他抗癫癎药物皮疹史患者发生皮疹风险显著高于无其他抗癫癎药物皮疹史患者（,13.9%vs 4.6,，,P0.001,）。,Hirsch LJ et al.,Epilepsia 2006;47(2):318-322.,45,皮疹的处理,提前与患者充分沟通皮疹发生的可能性，缺乏宣教可能导致皮疹发生后进展为严重皮疹,出现皮疹的所有患者都应迅速被评估并立即停用拉莫三嗪，除非确诊皮疹与此药无关,当患者服用拉莫三嗪时，一旦出现皮疹或其他过敏症状,（如发热、淋巴结肿大），应立即告知医师,GSK,产品说明书,46,良性皮疹的特征及处理方法,良性皮疹的特征,在数天内病情到达高峰，并在服药后,10-14,天内出现,出疹，相互不融合，无疼痛,全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规都在正常范围内,在这种情况下，拉莫三嗪应该减量，如果皮疹骚痒，可以使用抗组胺类和地塞米松,监测病人情况，病情进展需立即停药,Lorberg B.,Int.J.Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265),47,严重皮疹的特征和处理方法,可能为严重皮疹的特征,融合成片,骚痒、疼痛,发热、不适、咽炎、淋巴结病或厌食,全血细胞计数，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常规出现异常值,眼睛、嘴唇、口腔或其他粘膜中任何一个部位受累,颈部或上躯干明显受累,这种情况下，拉莫三嗪需立即停用，并且密切监测内脏器官功能，建议住院治疗，请皮肤科会诊。拉莫三嗪不能再重新服用。,Lorberg B.,Int.J.Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265),48,皮疹后重新服用拉莫三嗪,对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险,GSK,产品说明书,49,总结,关注,AEDs,的药物不良反应能保证患者的长治久安和医生的职业安全,如何预防不良反应的发生和正确管理不良反应是关键,与其他的抗癫癎药物相比，拉莫三嗪导致患者停药的不良反应相对较少，长期安全性佳，保留率高,50,谢谢！,51,