李俪医生：尿毒症的护理都有哪些.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,尿毒症的护理都有哪些,尿毒症毒素,Piorry,、,Heritier,尿毒症概念,1840,年,200,余种毒素,尿毒症症状,机体代谢紊乱,细胞与组织器官结构损伤与功能失常,尿毒症毒素,尿毒毒素蓄积,肾功能,净产生,氧化应激、微炎症状态、蛋白质修饰,尿毒症发病,代谢性酸中毒、体液超负荷、电解质紊乱、蛋白质代谢终末产物蓄积、营养不良、激素失衡,其它因素,尿毒症毒素,尿毒症毒素的特征：,潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人,有明确的理化性质与分子结构,在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症征明确相关,采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿毒症症征，或组织细胞损伤现象,清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征,尿毒症毒素,尿毒症毒素的分类,小分子物质：,分子量,5000,道尔顿,尿毒症毒素,糖基化终末产物,（,Advanced glycation end products,，,AGE,）,氧化应激过程中,AGE,产生过多,肾功能不全导致肾脏清除能力低下,常规血透对,AGE,清除能力极低,AGE,蓄积,2,微球蛋白相关淀粉样性、血脂异常、血管功能失常、加速性动脉硬化、腹膜损伤与硬化,尿毒症毒素,羰基化合物,Reactive carbonyl compounds,激发炎症反应,单核细胞化学趋化,分泌炎症性细胞因子,血管平滑肌增殖,血小板的聚集,透析相关淀粉样变,动脉硬化,腹膜失功能,尿毒症毒素,For example,血管内皮细胞,甲基乙二醛,VEGF,增加血管通透性,血管新生,iNOS,的合成,Ras,MAPK,c-Src,动脉硬化,腹膜超滤过功丧失,炎症反应,调节机体氧化还原反应状态、应用羰基化合物抑制剂、吸附性清除。外源性补充含巯其物质如,GSH,，维生素,E,、泛醇以降低,GSH,的消耗，应用醛糖还原酶抑制剂,尿毒症毒素,晚期蛋白质氧化产物,Advanced oxidation protein products,AOPP,活性氧,ROS,氨基酸残基,酪氨酸,双酪氨酸,蛋白质聚集,交联,氧化现象,尿毒症毒素,同型半胱氨酸,homocysteine,高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于,15mM,同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物,同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸,发生转硫反应而形成半胱氨酸,S-,腺苷高半胱氨酸,胱硫脒,S-,腺苷甲硫氨酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,（蛋氨酸）酸,转甲基反应,再甲基化反应,转硫反应,同型半胱氨酸合成代谢流程,尿毒症毒素,随访时间,无事件生存机率,同型半胱氨酸水平与生存率关系图,尿毒症毒素,同型半胱氨酸水平每升高,1mM,，尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升,1%,尿毒症毒素,前瞻性研究显示，空腹同型半胱氨酸水平与,ESRD,心血管疾病发生率间存在独立的关联性,在透析与肾移植患者，年龄、血清肌酐水平、总体同型半胱氨酸水平是,CVD,的独立预示因子,治疗包括叶酸、或联合应用维生素,B6,和,/,或维生素,B12,补充叶酸的潜在效应就是使,S,腺苷甲硫氨酸（蛋氨酸）,/S,腺苷高半胱氨酸比值正常化,S,腺苷高半胱氨酸是一种毒性极强的化合物，与,S,腺苷甲硫氨酸进行竞争，从而抑制甲基转移酶活性,尿毒症毒素,甲基四氢叶酸（,S-methyltetrahydrofolate,，叶酸的活性形式）治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平，增加,S,腺苷甲硫氨酸,/S,腺苷高半胱氨酸比值,透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正常化,如果这些患者每周加用叶酸三次，那么透析后血浆中同型半胱氨酸正常化比率将提高到,74%,在应用叶酸治疗后，透析患者透析前总体同型半胱氨酸水平正常的比率将从,0,上升至,16%,尿毒症毒素,非对称二甲基精氨酸,Asymmetric dimethylarginine ADMA,ADMA,是,NO,合成酶的内源性、竞争性抑制物质,ADMA,及其无活性代谢产物对称性二甲基精氨酸（,SDMA,）至少是部分性地通过肾脏排泄,蓄积的,ADMA,对血管合成,NO,过程的抑制效应很可能是,ESRD,患者高血压与动脉硬化的原因之一,慢性肾衰患者前臂血管,NO,依赖性舒张功能受损与,ADMA,水平过高有关。而且,Hand,等也观察到，,ESRD,患者内皮依赖性舒张功能受损现象在透析后可以逆转,尿毒症毒素,ADMA,的分子量只有,202,道尔顿,透析后血浆中,ADMA,水平可以下降,65%,。,进行腹透患者血浆中,ADMA,水平的变化规律存在争议,根据分子量推算出的理论清除率数值明显高于透析器的实际清除率。只所以导致这一差异可能与下列因素有关：,ADMA,与蛋白质的结合,透析膜的吸附,透析膜的吸附细胞再分布,透析过程中,ADMA,的合成,尿毒症毒素,补体,Activated compliments,心血管疾病是终末期肾病的主要死亡原因,动脉硬化,炎症过程中的一个非常重要的成员就是,补体成分,退行性病变过程,炎症过程,？,？,尿毒症毒素,血透过程中补体活化途径,在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因补体因子,D,的不断聚积而不断放大,终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态，这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内,来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统,补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速了终末期肾病患动脉硬化的进展,尿毒症毒素,临床上主要采用的措施,最大限度地提高生物相容性,应用超纯水透析,高通量透析以清除过多的,D,因子,尿毒症毒素,低白蛋白血症,透析患者营养不良的特异性指标,死亡指示因子,微炎症状态的一种客观反映,一种负性急性期反应物质,？,透析患者的,CRP,水平,心血管死亡率明显相关,微炎症状态,加速性动脉硬化,？,C3,C3b,C3b,B,C3b,Bb,C3b,Bb,C3b,C3a,H,B,I,D,Ba,C3(H,2,o),C3(H,2,o)Bb,C5,C5b,C5a,C6,C6,C5b,C6,C5b,C7,C7,C5b,C7,C9,C6,C8,C9,S,C8,S,C9,C9,C9,C5b,C6,C7,C8,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,cell,Fluid phase,SC5b-9,TCC,Membrane attack complex,(MAC/TCC),Nucleophilic synthetic surface,人工膜激活补体的旁路途径,尿毒症毒素,尿毒症与体外血路,补体,细胞因子,肝细胞“急性期”,内毒素转移,细胞感染时相延长,补体,PMN,（,O,2,-.,)MNC(MCP,TGF),粘附分子,组织损伤,CRP,C3 B,C5 C9,补体系统,预活化态,因子,D,血管与心肌炎症反应的局部反应过程,血膜接触所致炎信号转导过程,尿毒症毒素,因子,D,补体活化旁路途径初始阶段的一个限速酶,切割因子,C3bB,复合体内的因子,B,活化的转换酶,C3bBb,单核细胞、粒细胞与血小板具有生物毒性,尿毒症时蓄积而升高,血液与外源性生物膜特别是纤维素膜接触可以活化补体,补体系统活化,尿毒症毒素,人工生物表面对补体的活化,透析开始后的数分钟内，活化的补体成分水平明显升高，但持续时间较短,整个透析期间动、静脉内活化的补体水平存在明显的区别,补体活化与更新过程在很大程度上取决于透析膜表面存在的亲离子活化位点,应用强效活性物质时，如再生纤维素膜，高达,70%,的前体蛋白质如,C3,将发生转化,应用的膜对补体的活化作用较低的话，那么补体活化水平也就会明显低下，如多聚微功能域表面的聚酰胺，聚乙烯吡咯烷酮膜,尿毒症毒素,途径,I,：体外血路中补体的活化过程到底与动脉硬化是否相关,活化补体的纤维素膜,透析过程中,CD11b/CD18,表达水平明显升高,透析结束后循环中存在活化的免疫活性细胞,反映内皮细胞活化的因子水平明显升高，如纤溶酶,-,抗纤溶酶复合物、,8,因子,透析患者内皮细胞常呈活化状态,与,CD11b/CD18,表达水平相一致,尿毒症毒素,途径,II,：感染与细菌细胞壁成分向血液转移,内毒素,透析液,血液,产生细胞因子,尿毒症时感染增加,尿毒症免疫功能存在矛盾状态,免疫活化,免疫抑制,透析膜,IL-6,CRP,是,IL-6,受体生理性活化物质,IL-6R,IL-6r/IL-6,复合体,直接或间接的炎症反应放大,尿毒症毒素,在相对健康人群、透析患者、,I,型糖尿病患者,CRP,浓度与心血管事件明显相关,在糖尿病患者，可溶性,VIII,因子（,von Willebrand factor,）与可溶性,E,选择素浓度水平同时升高，提示内皮细胞功能失常与微炎症状态同时并存,体外血路的异物特性是补体依赖与补体非依赖细胞活化途径的一种激活信号,CRP,浓度与膜的生物相容性有关,应用活化补体能力较强的膜进行透析的患者，与应用补体活化能力低的膜进行透析的患者相比，前者血浆中,CRP,的浓度明显高于后者，而且与透析患者的生存率明显相关,CAPD,患者血浆中,CRP,浓度水平明显低下,尿毒症毒素,途径,III,：急性期反应是否放大补体诱导的损伤，或者是反过来补体放大了急性期反应,在细胞因子,IL-1,、,IL-6,、,TNF-,诱导下，急性期反应增加肝脏细胞合成正性急性期反应物质如,C3,、,C4,、,C9,、因子,B,IL-1,或,IL-6,可以独立性地上调,C3,、,CRP,表过水平，而且两者还有协同作用,CRP,可以与脂多糖、,C3,形成复合体，并由此而活化补体活化的经典途径,细胞因子合成、急性期反应、补体系统活性亢进间存在强烈的相互作用与影响,尿毒症毒素,到底在动脉硬化斑块进展过程中,CRP,与补体是否具有重要的作用,家兔,高胆固醇饮食,动脉斑块内可以发现有补体成分,人类主动脉斑块内确实发现存在补体成分,人类动脉硬化斑块的脂质提取物对补体系统具有强大的活化作用,血管内膜存在,C5b-9/MAC,血管平滑肌细胞,持续释放,MCP-1,尿毒症毒素,在,ESRD,患者，补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化的重要参与者,因子,D,的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及,CRP,对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象,在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体转换，以及透析液内污染物质向血液转移现象,氧化应激与羰基化应激反应亢进,尿毒症毒素,氰酸盐化合物（,cyanate,）,氰酸盐是体内尿素的天然转化产物，肾功能下降时蓄积于体内,异氰酸（,Isocyanic acid,）是氰酸盐的活性形式，在体内诱导氨基甲酰化反应，后者在体内可以修饰多种酶、辅因子、激素、,LDL,、抗体、受体、以及转运蛋白的分子结构与功能,尿素与（,H,2,N,2,）,2,-C=O,自发反应形成氰酸盐（,-,N=C=O,）与氨（,NH4,+,）,异氰酸（,HN=C=O,）与氨基酸分子结构内非离子化的氨基进行不可逆性反应，促使游离氨基酸（,F-AA,）形成,氨基甲酰化氨基酸（,C-AA,）,尿素,氰酸盐,异氰酸,其它分子,游离氨基酸,非质子化,氨基基团,蛋白质,非质子化,氨基赖氨基,氨基末端氨基酸,功能变化,辅助因子,LDL,氨基甲酰氨基酸,氨基甲酰蛋白质,蛋白合质合成,转氨基作用,蛋白合质分解,氨基甲酰化赖氨酸,（同型瓜氨酸）,功能变化,酶,激素,受体,转运蛋白,氰酸盐引起的代谢变化过程,尿毒症毒素,例如,原位免疫组化发现，,CAPD,患者外周血细胞中性粒细胞与单核细胞胞浆内存在,-,氨基甲酰化赖氨酸,正常人的中性粒细胞与氰酸盐共同孵育后，中性粒细胞表达过氧化氢的水平呈现剂量依赖性地下降,干扰了它们的抗微生物感染的能力,尿毒症毒素,不同程度肾功能不全的患者肾组织中也发现存在蛋白质的甲氨酰化现象。定位肾小球基底膜、系膜、肾小管上皮核周膜,系膜蛋白与细胞外基质蛋白中（包括一些酶类）的氨基甲氨酰化反应则可以导致其代谢速率下降,氰酸盐可以剂量依赖性地抑制,MMP-2,的活性，导致肾功能不全患者肾小球系膜结构的变化,加速肾小球的硬化与间质纤维化,例如,尿毒症毒素,氰酸盐对酶分子活性的影响,苏氨酸脱氢酶,依赖辅酶,5,-,磷酸吡哆醛（,PLP,）与赖氨酸残基中的,-,氨基基团形成一个化学键，从而发挥其酶活性,酶分子中的,-,氨基发生甲酰化后，将不能与,PLP,发生上述反应，因此，阻断了苏氨酸,(threonine),的分解代谢途径,其它依赖,PLP,的酶类还有丙氨酸（,alanine,）与天冬氨酸（,aspartate,）氨基转移酶。一旦这些酶类受到甲酰化的影响，氨基在氨基酸与,-,酮酸之间的转移过程将会受到明显的抑制，从而干扰了氨基酸的代谢,PLP,本身发生甲酰化反应后，也会干扰苏氨酸脱氢酶的活性,尿毒症毒素,甲酰化反应可以改变激素的活性,胰岛素发生氨基甲酰化反应后，其活性下降,1/3,不同位点发生的甲酰化反应还可以严重影响到其生物免疫反应性。催产素,(oxytocin),分子内部的酪氨酸分子中的羟基发生甲酰化后，可以导致催产素活性的变化,二氨甲酰催产素、氨基,-,甲酰基,-,羟基,-,甲酰胺催产素不仅没有催产素的生物活性，而且还是催产素的活性抑制物质,EPO,进行氨基甲酰化反应后形成含,-N-C-lysine,（赖氨酸）的变性,EPO,而失去其原有的活性,尿毒症毒素,低密度脂蛋白氨基甲酰化反应,氨基甲酰化低密度脂蛋白抑制,LDL,与人类成纤维细胞表面受体分子的结合过程，也可以抑制非修饰,LDL,从受体分子转移置换过程,20%,的赖氨酸残基发生氨基甲酰化反应形成含,-N-C-,赖氨酸的变性脂蛋白，,C-LDL,的清除代谢率将会明显的下降,从尿毒症患者分离出来的,LDL,在家兔体内的分解代谢率明显低于正常人的,LDL,尿毒症患者,LDL,发生氨基甲酰化对,LDL,结合、转运、排泄过程产生严重干扰,尿毒症毒素,氨基甲酰氨基酸对蛋白质合成的影响,-,氨基的不可逆性修饰现象将导致它不能与另外一个氨基酸残基上的羧基进行羧合反应形成肽键，从而干扰蛋白质的合成,在,C-AA,存在的前提下，放射活性标记的血红蛋白下降了,23%,，,14,C,氨基酸在网织红细胞内血红蛋白的掺入率明显下降,在,C-AA,存在的前提下，与无,C-AA,时相比，骨钙素合成下降了,27%,C-AA,也是尿毒症患者蛋白质合成低下、肌肉萎缩、贫血的促发因素,尿毒症毒素,胰岛素敏感性葡萄糖吸收过程受抑,在脂肪细胞，,-N-C-,天冬酰胺（,asparagine,）可以产生剂量依赖性胰岛素抵抗现象,其最大效应可使胰岛素的生物效应下降到正常水平的,33%,最大半效浓度为,148,M,，这一浓度水平与尿毒症患者体内的水平一致,胰岛素与其受体的结合过程并不受影响，也不影响已糖激酶以及葡萄糖磷酸化过程,-N-C-,天冬酰胺影响了胰岛素敏感性葡萄糖转运系统,GLUT4,尿毒症毒素,氰酸盐与微溶血现象,常规血液透析不能达到有效清除氰酸盐的目的，血液中该物质存在明显的潴留与蓄积,溶血程度与氨基甲酰化反应水平所进行的溶血试验发现，红细胞氨基甲酰化反应与溶血效应明呈正相关,与氰酸盐的浓度水平也呈正相关,透析患者肾性贫血的另一个重要机制,尿毒症毒素,氰酸盐与,EPO,抵抗,EPO,在,37,C,条件下与氰酸盐共同孵育后，可以发生氨基甲酰化现象,SD,大鼠皮下注射重组,EPO,或甲酰化,EPO,三周,注射,EPO,后红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积均上升,生理盐水、氰酸盐、甲酰化,EPO,组动物血液学指标与治疗前相比没有变化,EPO,在,37,C,条件下与氰酸盐共同孵育，发生氨基甲酰化现象，完全丧失其生物活性,这可能是高尿素患者为何,EPO,治疗反应较差的原因之一，特别是在透析不充分的前提下更是如此,尿毒症毒素,血透患者,C-AA,不同的,C-AA,的透析清除率不同，从,25-65%,不等,透析结束后到下次透析前血浆中,C-AA,再现率也会因为不同的,C-AA,而不同,氨基甲酰化速率依赖于氨基酸的,pKa,与尿素浓度,需要进一步研究的是如何对现行的血透进行改进以加强,C-AA,的清除,尿毒症毒素,胍类化合物,Guanidino compounds,脑组织、血清、脑脊液中明显升高的胍类物质有肌酐（,CTN,）、胍（,G),、胍基琥珀酸（,GSA),、甲基胍,(MG),这些物质的浓度水平已经达到了实验性致惊厥时组织浓度水平，而且它们全部可以在动物诱发出惊厥而成为实验性致惊剂,胍类化合物对中枢神经系统的兴奋作用可能是由胍基琥珀酸活化,N-,甲基,-D-,天冬氨酸（,NMDA,）受体,尿毒症胍类化合物对,GABA,受体的抑制作用,诱导细胞去极化,尿毒症毒素,胍基琥珀酸,甲基胍,多发性神经病变,诱导分解代谢,诱导溶血现象,狗,胍基丁酸,甲基胍,高精氨酸,肌酸,肌酐,脑池内注射,诱发动物出现惊挛与抽搐,尿毒症性脑病的最为典型的表现是癫痫与认知障碍症候群。胍类化合物（,GC,）很可能参与了尿毒症性脑病的发病。具体到是哪种尿毒症毒素所致仍然不清楚,尿毒症毒素,尿毒症性胍类化合物的实验性致惊作用,胍基琥珀酸、胍、甲基胍与肌酐可以诱导成年大鼠出现阵发性强直性惊挛，,GSA,与,MG,的作用明显强于,G,与肌酐,ESRD,患者脑组织中胍基琥珀酸与肌酐的浓度与大鼠腹腔用药时的半效致痉剂量非常相近,肌酐仅可以诱导出现肌阵挛性肌肉抽动以及轻微的痉挛现象,GSA,却可以诱导出强烈的全身性阵发性强直性惊挛,G,与,MG,的致惊浓度高于尿毒症患者的脑组织中浓度水平,尿毒症毒素,胍基琥珀酸在尿毒症患者的血浆、脑脊液、脑组织中的浓度水平明显升高，实验已经证实它可以明显地诱导出惊挛现象，是导致尿毒症患者大脑兴奋性亢进的主要胍类化合物,导致,ESRD,患者神经症状的主要毒素,胍类化合物对神经系统兴奋性的作用主要是通过作用于抑制性或兴奋性氨基酸受体,GSA,NO,谷氨酸盐,NOS,活化,NMDA-R,AMPA-R,锥体细胞,GABA-R,GABA,GABA,能中间神经元,其它胍类尿毒症毒素,Na,+,Ca,+,传入末端,GSA,对神经突触转导的影响机制,N-,甲基,-D-,天冬氨酸受体：,NMDA-R,-,氨基丁酸受体：,GABA-R,Cl,-,Cl,-,Cl,-,产生超极化现象而抑制兴奋的传导,尿毒症毒素,尿毒症性,GC,的潜在作用是拮抗,GABA,与氨基乙酸（甘氨酸，,glycine,）受体，而且很可能参与了尿毒症性癫痫性神经病变的发生与发展过程,临床应用的有效抗癫痫药物也是通过增强,GABA,介导的抑制过程而发挥疗效,GSA,诱导的强直性惊挛应用抗癫痫药如安定、鲁米那疗效很差,应用竞争性或非竞争性,N-,甲基,-D-,天冬氨酸（,NMDA,）受体拮抗剂可以有效地阻断这一现象,GSA,可以强化,NMDA,诱导的痉挛，而非谷氨酸盐或钾盐镁矾诱导的痉挛,提示除阻断,GABA,源性抑制过程以外，对,NMDA,受体的兴奋在一定程度上也参与了,GSA,诱导的痉挛,尿毒症毒素,胍基琥珀酸除了增加神经元电兴奋性导致神经症征外，还可以通过直接的损伤细胞或神经元结构而且导致病理性损伤,应用极低剂量的,NMDA,激动剂，即使不会产生即刻毒性作用，也会诱导出神经元的退化性改变,通过,NMDA,受体关联的离子通道导致细胞内钙离子超载将导致线粒体丧失、细胞核功能损失、活化蛋白酶以及其钙离子依赖性酶、最终细胞死亡,尿毒症毒素,多胺,-,蛋白质复合体,Polyamine-protein complexes,多胺是一系列有机阳离子物质，包括了精胺（,spermine,）、精脒（,spermidine,）、腐胺（,putrescine,）、与,cadverine,。它们参与了细胞的分化增殖，在尿毒症患者体内存在蓄积现象。同时也证明它们抑制红细胞增殖与成熟过程。,尿毒症毒素,尿毒症患者血浆中多胺类物质水平明显升高,慢性肾衰患者的血浆中精胺与精脒水平升高达正常人的,6,倍以上,尿毒症患者的红细胞内游离精胺、精脒水平升高抗精胺抗体特异性不够，发生交叉反应有关,高效液相色谱分析发现，,9,名尿毒症与严重尿毒症患者血浆中腐胺水平只有轻度升高，而精胺与精脒水平根本就不高，同样的方法也有相反的结果,尿毒症毒素,多胺类物质对红细胞生成过程具有特异性抑制作用,对红系抑制具有特异性，因为白细胞缺乏与血小板缺乏症在尿毒症时并不是很常见的现象,胎肝细胞,红细胞定向分化,亚铁血红素,+Fe,+,胎肝细胞,血红蛋白素,EPO,精胺与精脒,尿毒症毒素,尿毒症时，多胺,-,蛋白质耦合物（,PPC,）在体内蓄积，而且血透患者其血清水平也升高,体外多胺,-,蛋白质复合体对红细胞增殖过程具有明显的抑制作用,对粒系与血小板无明显作用,高效液相色谱证实血透过程中存在精脒（,SPD,）,-,蛋白质耦合物（,SPD-PC,）成分蓄积,透析前,0.17-4.93 pmol/mg,蛋白质,结束时其水平升高至,11.90pmol/mg,蛋白质,贫血,尿毒症毒素,细胞因子,cytokines,TNF-,在透析患者它在体内蓄积。并参与营养不良、糖尿病肾病、红细胞生成素抵抗的病理生理过程,在稳定的腹透患者患者,TNF-,与,KT/V,间没有关联性，但与,Ccr,间存在负性相关,伴有神经病变的患者其血浆中,TNF-,水平明显高于无神经病变者,而且前者的残肾,Ccr,水平明显低下,TNF-,水平在左室肥厚的患者也高于无左室肥厚者,每周红细胞生成素应用量与,TNF-,水平明显正相关,TNF-,与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相性关系,甲状旁腺素（,PTH,）,尿毒症毒素,PTH,清除减少,高磷血症,低钙血症,1,25,（,OH,）,2,D,3,不足,肾功能衰竭,合成过多,生理状态下，,PTH,可作用于体内多种靶组织、靶器官,多种组织器官的功能紊乱与组织损伤,软组织钙化,钙化防御,心血管功能异常,肾性骨病,神经系统功能紊乱,胰岛素抵抗和高血糖症,高甘油三酯血症,免疫功能受损,骨髓纤维化和骨硬化症,皮肤瘙痒,性功能障碍,尿毒症毒素,甲状旁腺功能亢进,高磷血症,钙磷乘积升高,心血管疾病的死亡风险,加速性动脉粥样硬化,心肌钙化,损伤传导系统结构与功能,恶性心律失常,血管平滑肌细胞增殖,血管内膜增厚,血管阻力导致心肌灌注低下,心肌间质纤维化,降低心肌纤维缩短的百分比、左室顺应性、诱发舒张功能不全、左室射血分数与心脏指数降低,尿毒症毒素,特别是在血磷,6.5mg/dl,、及钙磷乘积高于正常,10,个单位以上的继发性甲旁亢患者,上述病理改变更为严重,当血液中,PTH495pg/ml,时，,CRF,患者猝死的发生率明显升高,PTH,相关肽（,PTH-rP,）对小牛血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用，未发生钙化的冠状动脉平滑肌细胞,PTH-rP,表达水平明显高于发生钙化的细胞，提示,PTH-rP,表达在动脉钙化过程中具有重要的调节作用,尿毒症毒素,PTH,水平升高,高磷血症,钙磷乘积升高,钙化防御,双侧对称性浅表部位的皮肤及其皮下组织损害,指（趾）尖、踝、膝或臀部皮肤表面可见紫色结节,痛性斑点状皮疹，酷似网状青斑,逐渐发展为出血与坏死、恶性溃疡,活检病理检查,小动脉壁钙沉积伴小叶状脂肪坏死、钙化和中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润,多死于败血症或缺血性疾病,尿毒症毒素,甲旁亢继发的肾性骨病以纤维性骨炎为最常见，属高转换型骨病,症状出现较晚，且无特异性,周围炎和关节炎（关节的红、肿、热、痛、僵硬和功能障碍）,骨痛,自发性骨折,肌痛和肌无力,自发性肌腱断裂,尿毒症毒素,PTH,破坏机体免疫防御功能,增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放,抑制白细胞化学趋化现象,抑制单个核白细胞的吞噬过程,提高淋巴细胞钙离子内流、提高细胞内游离钙离子水平、活化蛋白激酶,损伤细胞功能，加速细胞衰老,增加,ESRD,患者的感染率与死亡率,尿毒症毒素,PTH,诱导或恶化肾性贫血？,PTH,可以抑制红细胞生成过程,阻断促红细胞生成素的生物效应,增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命,半数患者在甲状旁腺切除后血色素得到不同程的回升，骨髓病变减轻,有效的,1,，,25,（,OH,）,2,D,3,冲击治疗可使血红蛋白明显回升,尿毒症毒素,血浆中存在四种不同形式的,PTH,全段,PTH,（,iPTH,或,1-84 PTH,）,氨基末端,PTH,（,N-PTH,）,中间段,PTH,（,M-PTH,）,羧基末端,PTH,（,C-PTH,）,活性形式,过去常采用放免法测定,iPTH,，一直认为特异性高，能可靠地反映甲旁亢，而后两种形式没有生物活性，对临床意义不大。,尿毒症毒素,采用特异性抗体进行深入的研究后发现,过去常规应用的放免试剂盒的特异性差，四中不同形式间存在交叉反应，其结果偏差较大，导致临床医师过高于评价继发性甲旁亢的发生率,iPTH,在预防低转运型骨病的发生与展过程中具有重要的价值,一旦错误地估计患者血浆中,iPTH,水平将导致高转运型骨病转变为低转运型骨病，治疗更加困难,7-84PTH,试剂盒特异性,1-84 iPTH,1-84 iPTH,靶效应,错误结论,尿毒症毒素,总之,ESRD,患者体内存在多种不同分子量的有毒物质，它们可能是机体生理代谢过程中间产物、也可能是内分泌活性物质、或是异常表达的细胞因子、或者是分子结构受到病理性修饰的生物分子等。它们在,ESRD,患者体内协同作用，共同参与了,ESRD,的病理生理过程。,尿毒症毒素的作用机制可能涉及了多个不同方面如：氧化应激；羰基应激；蛋白质、氨基酸、,DNA,、脂质的氧化修饰；结构性蛋白质与酶活性蛋白质的氨基甲酰化修饰；细胞凋亡加速特别是免疫活性细胞；异常调节活性细胞的生物活性水平与状态；阻抑三大代谢的正常进行；诱导器官纤维化与硬化；加速动脉硬化等过程。,尿毒症毒素,Thank you,for your attention,诱导期,效应器反应期,降解期,信号转导过程,DNA,损伤,缺乏存活信号,死亡信号,凋亡前期,不可逆性,注定死亡,凋亡,核溶解,染色体溶解,蛋白溶解、细胞溶解,细胞凋亡的时相,内环境稳定蛋白,结构蛋白,凋亡,Caspase,级联体系,Caspase3,Caspase 9,Caspase 8,FADD,sFasL,sFas,Fas,FasL,细胞色素,C,（,-,）,Bcl-2,Fas/Fas,配基体系级联放大过程,