瑞格列奈防治心血管幻灯片1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2,型糖尿病患者,(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者,(n=14),胰岛素分泌速率,pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2,型糖尿病患者,0.40,1.00,0.80,0.60,胰,岛,素,平,均,浓,度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间,(,分钟),2型糖尿病的病理生理学:,早相胰岛素分泌不足,nmol/L,早期时相胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生,直接作用于肝脏，抑制肝糖输出,抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏,抑制胰高糖素分泌,抑制糖异生，减少内源性葡萄糖的生成,减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移,减轻后期的高胰岛素血症,餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001,讨论内容,胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素,胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖,餐后高血糖的危害,诺和龙,的药用机理,诺和龙,恢复生理性胰岛素分泌,诺和龙,的临床应用,诺和龙,的疗效,诺和龙,的安全性,诺和龙,对心血管相关因素的影响,餐后血糖状态对血管壁的影响,Adapted from Haller H.Diab Res Clin Pract 1998;40:S43S49,氧化应激反应,不稳定糖聚,蛋白激酶,C,的活化,Meal,高血糖,高脂血症,血管壁压力,动脉硬化症,1.DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621;2.Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054;3.Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 1998;21:1236-1239;4.Hanefeld M et al.Diabetologia 1996;39:1577-1583;,5.Fontbonne A,etal.:Diabetologia,1989;6.Pyorala K,Diabetes Care,1979,餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素,1999 DECODE,1,餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素,1999 Pacific and Indian Ocean,2,餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性,1998 The Rancho-Bernardo Study,3,餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍,1996 Diabetes Intervention Study,4,餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性,1989 Paris Prospective Study,5,在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高,1979 Helsinki Policemen Study,6,30-59岁的糖尿病患者中，发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关,死亡率与餐后2小时血糖的关系,Adapted from DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617621,6.16.16.97.0,11.1,7.811.0,7.8,空腹血糖(,mmol/l),餐后2小时血糖,(,mmol/l),2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,统计分析时排除了年龄、试验中心、性别、血脂、,BMI、SBP、,吸烟对结果的影响。,DECODE,研究显示：无糖尿病史的患者，各种原因导致的死亡率与,餐后2小时血糖,关系最密切,死亡率,餐后高血糖与心血管并发症,Hanefeld M.et al,Diabetic Medicine 1997,14:s6-s11,心肌梗塞的发病率以及死亡率与空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血压的关系：11年对糖尿病的干预研究(DIS),*P0.05,千,分,率,0,50,100,200,250,好,边缘状态,差,150,空腹血糖,150,50,100,200,250,*,*,*,*,*,*,餐后血糖,0,正常,边缘状态,增高,心肌梗塞的发病率,心肌梗塞的死亡率,甘油三酯,0,50,100,200,250,*,*,*,150,150,50,100,200,250,*,*,*,血压,0,0,1,型糖尿病患者,(%),2,型糖尿病患者,(%),心血管疾病,15,58,脑血管疾病,3,12,肾脏病变,55,3,糖尿病性昏迷,4,1,恶性肿瘤,0,11,感染,10,4,其他,13,11,Pickup&Williams,1999,心血管疾病是,2型糖尿病患者早亡的主要原因,讨论内容,胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素,胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖,餐后高血糖的危害,诺和龙,的药用机理,诺和龙,恢复生理性胰岛素分泌,诺和龙,的临床应用,诺和龙,的疗效,诺和龙,的安全性,诺和龙,对心血管相关因素的影响,化学名称：,(,S,),-,2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基,-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH,2,CH,3,CH,3,CH,H,CH,2,OH,CH,3,C,O,O,O,NH,N,C,C,CH,2,诺和龙,(瑞格列奈)的化学结构,诺和龙,的药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞 格 列 奈 浓度,(ng/ml),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：,0,30,分钟,达峰时间：,1,小时,半衰期：,1,小时,短期瑞格列奈治疗增加2型糖尿病患者胰岛素一相分泌并对血糖进行良好控制基本信息,研究目的：,短期瑞格列奈,对葡萄糖刺激胰岛素释放的影响,研究设计：为期6周的双盲、安慰剂对照试验,例数：,10名2型糖尿病患者,平均年龄：53.4岁,BMI：29.9kg/m,2,平均病程：1.9年,HbA,1c,基线值：7.0%,空腹血糖：8.1mmol/l,Malene Hollingdal,Claus B.Juhl,Niels Porkseu et al,短期瑞格列奈治疗增加2型糖尿病患者胰岛素一相分泌并对血糖进行良好控制结论,一相胰岛素分泌（15g葡萄糖输注）：,服用诺和龙,后第一时相胰岛素分泌显著增加，血糖下降明显,Malene Hollingdal,Claus B.Juhl,Niels Porkseu et al,研究设计：为期4周的双盲、随机、平行对照试验,例数：,19名2型糖尿病患者,未使用过降糖药物治疗,平均年龄：58岁,BMI：32kg/m,2,HbA,1c,基线值：7.3%,平均病程：3.5年,诺和龙,模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,基本信息,Diabetes Care,Volume 25,Number 2,February 2002,血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（）经,4,周治疗后（）,Diabetes Care,Volume 25,Number 2,February 2002,诺和龙,模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,结果,0.75,0.60,0.30,0.45,0.15,0,0,4,20,8,12,16,24,时间(小时),血,浆,胰,岛,素,nmol/L,诺和龙,使用剂量：,0.75mg/,天,血,糖,mmol/L,时间(小时),17,0,11,15,9,13,7,0,4,8,12,16,20,24,讨论内容,胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素,胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖,餐后高血糖的危害,诺和龙,的药用机理,诺和龙,恢复生理性胰岛素分泌,诺和龙,的临床应用,诺和龙,的疗效,诺和龙,的安全性,诺和龙,对心血管相关因素的影响,诺和龙,的剂量依赖性,100,250,200,150,0,90 min,60,30,0.5 mg,1.0 mg,2.0 mg,4.0 mg,安慰剂,2,型糖尿病患者餐时服用诺和龙,Owens et al,Diabetes Care 2000,诺和龙,与安慰剂相比对胰岛素分泌的刺激,%,大型德国试验基本信息,试验目的,-,诺和龙,的临床疗效,-,患者对诺和龙,的耐受性,试验方法,-,非对照性、前瞻性试验,-,日常临床工作中进行,-1256,名德国医生研究了,5985,名患者,-,平均追踪,46,天,-,参数：,HbA,1c,FBG,PrePBG,PostPBG,体重,-,患者写调查问卷,International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000,诺和龙,在未使用,OHA,治疗的患者中,International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000,%,*,p=0.0001,2,4,6,8,10,12,14,HbA,1c,FBG,PrePBG,PostPBG,使用诺和龙,前,使用诺和龙,后,*,*,*,*,2,4,6,8,10,12,14,mmol/l,50,100,150,200,250,mg/dl,大型德国试验结果,International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000,转换前使用磺脲类,由磺脲类转用诺和龙,后,转换前使用双胍类,*,P=0.0001,*,*,2,4,6,8,10,12,14,%,双胍类+诺和龙,FBG,PrePBG,PostPBG,*,*,*,*,*,*,2,4,6,8,10,12,14,mmol/l,50,100,150,200,250,mg/dl,大型德国试验结果,HbA,1c,诺和龙,的疗效与基线的比较,International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000,4.5,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,HbA,1c,(%),FPG(mmol/l),PPG(mmol/l),全部患者,未用,OHA,的患者,已开始,OHA,治疗的患者,大型德国试验结果,诺和龙,与,二甲双胍联合应用,Moses R et al,Diabetes Care,1999,3个月,维持期,所有使用二甲双胍患者,瑞格列奈组,餐前使用0.5-4,mg,二甲双胍与瑞格列奈联合应用(,n=27),转用瑞格列奈,(,n=29),继续使用二甲双胍(,n=27),实验设计,对,HbA,1c,-1.6,-1.4,-1.2,-1,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0,HbA,1c,(%),*,p=0.0016,瑞格列奈,二甲双胍,瑞格列奈+二甲双胍,的作用效果,诺和龙,与NPH胰岛素联合应用,Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.1999 Diabetes;(Suppl 1),*,p=0.011,*,p=0.001,*,p=0.001,对于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,11,13,15,17,筛查,基值,(mmol/L)GPF,*,*,*,瑞格列奈,安慰剂+,NPH,胰岛素,瑞格列奈+,NPH,胰岛素,瑞格列奈(4,mg/,餐前),(,n=28),(,n=27),瑞格列奈+,8-28,IU NPH,胰岛素,NPH,胰岛素(8-28单位),+,安慰剂(,n=28),周,3,6,30,剂量调整期20 天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,4,mg,诺和龙,3餐前,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者,各种药物对HbA,1c,的影响(安慰剂对照),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA),-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA,1c,(%),二甲双胍 诺和龙,格列吡嗪,a糖苷酶抑制剂,-2.5,曲格列酮,Diabetes Care,Volume21,Number 11,November 1998,诺和龙,模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,有效降糖,诺和龙,降低餐后血糖,5.7mmol/L,诺和龙,降低空腹血糖,4.1mmol/L,诺和龙,降低,HbA,1c,1.8%,讨论内容,胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素,胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖,餐后高血糖的危害,诺和龙,的药用机理,诺和龙,恢复生理性胰岛素分泌,诺和龙,的临床应用,诺和龙,的疗效,诺和龙,的安全性,诺和龙,对心血管相关因素的影响,Eur J Clin Pharmacol(2001)57:147-152,诺和龙,安全性肾功能不全时可安全使用,92%,以上经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积,欧洲药物评审委员会去除了,诺和龙,“肾功能不全患者禁用”的药物禁忌证，使,诺和龙,成为肾功能不全的2型糖尿病患者的首选用药,口服降糖药的清除途径,瑞格列奈基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积,Eur J Clin Pharmacol(2001)57:147-152,多国诺和龙,肾脏研究,于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究,281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例。,既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上,给予瑞格列奈治疗,Christoph Hasslacher.Diabetes Care,2003(3),886-891,结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率,（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）,多国诺和龙,肾脏研究-结果,低血糖发生率（每周发生的患者）,0,1,2,3,4,5,6,正常,轻度损害,中度损害,重度损害,极重度损害,Christoph Hasslacher.Diabetes Care,2003(3),886-891,诺和龙,与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,Meta analysis based on 4 one year,comparative,double blind studies,*,诺和龙,vs.磺脲类:p0.03,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,诺和龙,格列本脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类 联合用药,*,低血糖发生率,%,低血糖的发生大型德国试验,5985,名患者中，仅发生49人次低血糖事件(1%的患者),5,名患者需要协助,0.6%为轻度低血糖；0.07%为中度低血糖；0.08%为重度低血糖,无任何后遗症,害怕发生低血糖的患者数从38%降低至10%,International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000,诺和龙,不引起体重增加,International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000,使用,诺和龙,治疗前后体重及空腹血糖变化值,（治疗后体重治疗前体重）,（,治疗后空腹血糖治疗前空腹血糖）,诺和龙,对肥胖、非肥胖患者均有明显疗效，而不引起体重的增加,体重,空腹血糖,公斤,mmol/L mg/dL,体,重,变,化,血,糖,变,化,3.0,2.0,1.0,0.0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,3.0,2.0,1.0,0.0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,体重（公斤）,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,110,n=196,肝功能不全患者应用诺和龙,慢性肝病导致中重度肝损害时,诺和龙,Cmax 升高,Tmax 变化不显著,药效学及安全性与正常人无显著差异,J Clin Pharm 2000;67(1):7-15,讨论内容,胰岛素早期分泌时相、餐后高血糖与心血管危险因素,胰岛素早期分泌时相缺失导致餐后高血糖,餐后高血糖的危害,诺和龙,的药用机理,诺和龙,恢复生理性胰岛素分泌,诺和龙,的临床应用,诺和龙,的疗效,诺和龙,的安全性,诺和龙,对心血管相关因素的影响,诺和龙,对2型糖尿病餐后代谢控制的优越性:血浆游离脂酸（FFA）变化更符合生理性,目的：研究诺和龙,对比磺脲类对餐后代谢控制是否有优越性,对象：,12,例,2,型糖尿病患者随机分为,2,组,SU,（,磺脲类）组继续服格列奇特,RE,（,瑞格列奈）组改服诺和龙,治疗,4,周后进行试验,混合餐前,15,分钟分别服降糖药,试验餐含热量,550Kcal,，,碳水化合物,67%,，脂肪,19%,，蛋白质,14%,及,2g,标记的葡萄糖,ADA 2001,诺和龙,与餐后血FFA结 果,ADA 2001,两,两组葡萄糖吸收速率相同,RE,组血浆胰岛素,(,mu,/L),上升速率较快，,20,分钟时，,RE,组为,27.1 4.7,，,SU,组为,19.4 3.3,；但两者峰值相仿。,RE,组血浆,FFA(mmol,/L),被抑制的速率也较快。,40,分钟时，,RE,组为,0.28 0.06,；,SU,组为,0.43 0.07,150,分钟时两组血糖相仿,诺和龙,与餐后血FFA结 论,两组在餐后葡萄糖氧化率相仿的情况下，诺和龙,组脂酸代谢状态明显更符合生理性，对机体物质代谢明显有益处，有利于提高胰岛素的敏感性，增加下一餐后胰岛素的分泌及肌肉对葡萄糖的摄取。,ADA 2001,研究目的：比较瑞格列奈与格列美脲在标准餐后对心血管危险因素的影响,研究方法：,随机、交叉、平行对照研究；,未进行饮食疗法的,2,型糖尿病患者分为,R,组（,1mg 2/,日）与,G,组（,2mg/,日），疗程,3,个月,疗程结束后给予标准餐,瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者,心血管危险因素的影响-基本信息,2003 EASD Poster 813,餐后2小时各指标,R组,G组,P,值,HDL胆固醇（mmol/l）,1.490.05,1.440.06,0.05,甘油三酯（mmol/l）,1.630.18,1.770.15,0.05,FFA（mmol/l）,61069,63597,0.05,纤维蛋白原（mg/dl）,29941,32831,0.05,PAI-1（ng/ml）,纤维蛋白融解酶原激活物抑制剂,494.9,53.46,0.05,PAP（ng/ml）,血浆酶-抗血浆酶复合物,42449,46346,0.05,TAT（ng/ml）,凝血酶-抗凝血酶复合物,3.250.25,3.60.4,0.05,TBARS（nmolMDA/ml）,脂质过氧化物终末产物,0.420.04,0.450.04,0.05,瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者心血管危险因素-结论(1),2003 EASD Poster 813,瑞格列奈组与格列美脲组在治疗后空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、PAI-1、PAP水平均有显著下降,只有瑞格列奈组空腹FFA、纤维蛋白原、TBARS、TAT水平在治疗后存在有显著差异。,瑞格列奈与格列美脲对2型糖尿病患者,心血管危险因素的影响-结论(2),瑞格列奈具有的抗氧化效应，可减少2型糖尿病患者的心血管危险因素。,2003 EASD Poster 813,总结诺和龙,产品特点,诺和龙,是第一个非磺脲类促胰岛素分泌剂,诺和龙,快进快出，有效模拟生理性胰岛素分泌,诺和龙,有效降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c,诺和龙,延缓,细胞功能的衰竭,*,诺和龙,无肾功能不全使用禁忌证,*,诺和龙,极少发生严重低血糖,诺和龙,使用灵活方便进餐服药，不进餐不服药,*(1)KATHRIN MAEDLER,PASCAL BUCHER,THIERRY BERNEY,(2)ROGER LEHMANN,GIATGEN A.SPINAS,RICHARD D.CARR,MARC Y.DONATH.(3)Zurich,Switzerland;Geneva,Switzerland;Bagsvaerd,Denmark.,*欧洲药事委员会取消了诺和龙,在肾功能不全患者使用的禁忌证,*以上指南仅供处方参考，请在医生指导下合理使用,诺和龙,在使用以上,诺和龙,剂量，血糖控制不满意时，可加大,诺和龙,用量,推荐起始剂量(单独或联用),诺和龙,简明用药指南,*,