糖尿病与基因长沙孙忠实培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病与基因长沙孙忠实,*,糖尿病与基因长沙孙忠实,WHO,:控制糖尿病,刻不容缓,糖尿病(T2D,),是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因;,全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死亡400万人,失明约1500万人;,使心脏病与脑卒中增加34倍(US,CDC 2007);,仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出的12%!,钱荣立 中国糖尿病杂志2010;18:881882,2010联合国糖尿病日;中国蓝光行动,2,糖尿病与基因长沙孙忠实,糖尿病严重威胁人类健康,Source:WHO and IDF,流行性日益加剧,2000,2030,死亡,3+million,截肢,1+million,肾衰,500,000+,失明,300,000+,医疗开支,USD 156+,billion,糖尿病每年给全球带来的巨大损失,全球糖尿病患者（百万）,3,糖尿病与基因长沙孙忠实,中国糖尿病患者居全球之首,“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China”,中国成年人中糖尿病发病率为,9.7%(远高于全球平均患病率6.4%),现有患者,9,240万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位为印度,5080万例;,Wenying Yang etal.N Engl J Med 2010;362:1090-1101,CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费用每年高达,1,734亿元(约250亿美元),是非糖尿病人的34倍;占全国医疗总支出的13%!,2010,11,14第4个联合国糖尿病日IDF主席Mbanya报告,4,糖尿病与基因长沙孙忠实,全球现有十一大类抗糖尿病药,1,胰岛素及其衍生物;,2,磺脲类,;,3,双胍类;,4,噻唑烷二酮类,;,5,-糖苷酶抑制剂;,6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);,7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);,普兰林肽注射液,8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics);,艾塞那肽注射液,9,二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I);西他列汀,10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽,11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors;,SGLTs-I,)。,注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者,5,糖尿病与基因长沙孙忠实,当前T2D的控制率仅约40%,而T2D 却占全部糖尿病患者的90%95%!,Presented by,Trudy N.Griffith BSc.Pharm(Hons),13 August 2010,6,糖尿病与基因长沙孙忠实,服用降糖药的患者,40%,未能达标尤其是单一药物!,过去的10年,约40%T2D患者的,糖化血红蛋白,(glycosylated hemoglobin,HbA1c)未能达到 Val,突变病人的有效率降低,罗格列酮,PPAR,PPAR,Pro12Ala,突变者疗效更佳,易发生药源性水肿,瑞格列奈,OATP1B1,SLCO1B1 T521C,AUC增高,CYP2C8,CYP2C8*3,AUC和Cmax降低40%,那格列奈,OATP1B1,SLCO1B1 T521C,Cmax和AUC 增高,CYP2C9,CYP2C9*3,血浆清除率下降,发生低血糖的机率增高,涉及降糖药的,PGx,20,糖尿病与基因长沙孙忠实,为什么有些人应用二甲双胍无效?,FDA;1995,21,糖尿病与基因长沙孙忠实,二甲双胍是治疗T2D的一线药物,减少肝糖的输出,增加胰岛素敏感,降低LDL和TG,降低C反应蛋白,减轻体重或保持,不引发低血糖风险,可引发恶心痉挛及腹泻,罕见乳酸中毒,禁忌证:CHF,肾功不良,80岁老人!,22,糖尿病与基因长沙孙忠实,在服用二甲双胍的患者中,有,35-40%,禁食血糖水平未达标!,Diabet.Care 1994,17,1100-1109,Diabet.Med.1994,11,953-960,Metformin is not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur in,about 30%of patients;or a more serious,but very rare side effect,lactic acidosis.Despite an exceptional efficacy and safety profile,several T2Ds(about 38%)still fail,to reach glycemic goals in metformin therapy,.,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,23,糖尿病与基因长沙孙忠实,临床证明单用二甲双胍易出现继,发性,失效,Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice,作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!,注:继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药;,2,随后的HbA1C7.5%。,Diabetes Care 2010;33:501506,24,糖尿病与基因长沙孙忠实,二甲双胍在体内的转运,二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4),是有机阳离子转运体(organic cation transporters;OCTs)包括OCT1,OCT2的底物,OCT1主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内.,Pharmaceuticals,2010;,3:,2610-2646,25,糖尿病与基因长沙孙忠实,二甲双胍的摄取及其作用机制,LKB,alias of serine-threonine kinase 11(STK11);,PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;,TORC2,target of rapamycin complex 2.,J.Clin.Invest 2007:17:1422-1431,26,糖尿病与基因长沙孙忠实,涉及二甲双胍的,PGx,转运体,基因多态性,OCTs,:Organic cation transporter gene,(有机阳离子,转运体基因),OCT 1,:由SLC22A1编码,承载肝摄取;,OCT 2,:由SLC22A2编码,承载肾排泄;,MATE,:,Multidrug and toxin extrusion gene,(多药与毒素外排基因),MATE1,:由SLC47A1编码,承载从肝细胞转运至胆汁;,MATE2,:,由SLC47A2编码,承载肾排泄.,Acta Pharm 60;387406,27,糖尿病与基因长沙孙忠实,OCTs的表达及其基因多态性,OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;,OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄,OCT1的变异已知有12个:,S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为,兰色者为功能降低的转运体,。,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,28,糖尿病与基因长沙孙忠实,为什么二甲双胍必需个体化给药?,应用最广泛,;在美国处方量排名前15位!,治疗指数窄,;,为多因素病;,疗效差异大,;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳酸中毒!,(MALA range from,three to nine cases per 100,000,patient-years)once it develops,it has been associated with a 50%to 75%mortality rate.,N Engl J Med.1998;338:265-6.Letter;,Diabetes Care.1999;22:925-7.,Ellenhorns medical toxicology:,1997;728-731,.,在肝脏起效,;转运体或肝功能影响很大,主经肾排泄;,转运体或肾功能影响很大,29,糖尿病与基因长沙孙忠实,OCT1,等位基因对二甲双胍摄取的影响,*,P 180 mg/dl),高达34%,而罗格列酮为15%;二甲双胍为 21%;,UKPDS试验表明,每年约有,1%,服用磺脲类的患者发生严重低血糖!,.,N.Engl.J.Med.2006;355(23):24272443,37,糖尿病与基因长沙孙忠实,磺脲类降糖机制,Schematic Representation of the Pancreatic Beta Cell,Illustrating the Role of the,ATP-Sensitive Potassium(K,ATP,)Channel,in Insulin Secretion.,N Engl J Med 2004;350:1838-49.,38,糖尿病与基因长沙孙忠实,影响磺脲类作用的基因多态性,Acta Pharm.60(2010)387406,transcription factor 1(TCF1,transcription factor 2(TCF2),39,糖尿病与基因长沙孙忠实,涉及磺脲类的基因多态性,Kir6.2,pore,:为K,ATP,channels的亚单位,由,KCNJ11,gene编码,系SU的靶点;,SUR1,subunits,:为K,ATP,channels的亚单位由,ABCC8,gene编码,系SU的靶点;,Inactivating mutations cause the channel to be closed and thus the,-cells to over-secrete insulin,causing hyperinsulinaemic,hypoglycaemia.Activating mutations cause the,-cell to be unresponsive to glucose and therefore are a cause of neonatal,diabetes mellitus(NDM),TCF7L2,:,直接影响SU的疗效;,CYP2C9,CYP2C19,:SU的代谢;,HNF1,&HNF1,:,直接影响SU的疗效;,IRS1:,直接影响SU的疗效;,NOS1AP:,降低,SU的疗效.,Acta Pharm 2010;60:387406,40,糖尿病与基因长沙孙忠实,两种最重要的CYP2C9基因多态性,CYP2C9*2:,是单核苷酸中的外显子 3位由,C T),其活性仅是正常功能者的40%左右;,CYP2C9*3:,是单核苷酸中的外显子 7位由,A C),其活性仅是正常功能者的10%左右;,41,糖尿病与基因长沙孙忠实,CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效,A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with,CYP2C9,*,2,/*,2,*,2,/*,3,or*,3,/*,3,genotypes were 3.4-times,more likely to achieve a treatment HbA1c of less than 7%compared with,CYP2C9,wild-type,homozygotes.Furthermore,patients with at least one copy of the,CYP2C9,*,2,or*,3,allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy,treatment failure,Clin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):5256,42,糖尿病与基因长沙孙忠实,CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的ADR,CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects.For example,a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed the,CYP2C9*3/*3 or*2/*3 genotype had 5.2-times the odds,of a,severe hypoglycemic,event than the other CYP2C9 genotype groups,.,Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103106.,43,糖尿病与基因长沙孙忠实,CYP2C9,基因多态性影响磺脲类的疗效,携带杂合子,CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列本脲,的肾清除,较携带纯合子CYP2C9*2/*2 者降低10%;,携带杂合子,CYP2C9*1/*3 和 CYP2C9*2/*3的患者可减少甲苯磺丁脲,肾清除率50%;,携带纯合子CYP2C9*3/*3,的患者可显著减少格列本脲,的肾清除。,Acta Pharm 2010;60:387406,44,糖尿病与基因长沙孙忠实,携带杂合子CYP2C9*1/*2和 纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少,甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪,的肾清除率,16%、50%和20%,携带纯合子,CYP2C9*2/*2,的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少,甲苯磺丁脲、格列本脲,的肾清除率,75%和90%。,CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效,45,糖尿病与基因长沙孙忠实,为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?,Br.J.Clin.Pharmacol.,2007,64,67-74,.,因为亚洲人的PM占,10-25%,而白人仅有2-6%。如携带,CYP2C19,PM,的中国男性患者,服用格列齐特后的,AUC,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加,3.4-fold,95%CI 2.5,4.7;,P,0.01,;其半衰期也从,15.1h延长至44.5 h,(,P,0.01);,相似的差别,在多剂量研究时也同样存在,携带,CYP2C19,PM,的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0 and,C,max 分别增加,3.4倍,(95%CI 2.9,4.0)、4.5倍(95%CI 3.8,5.4)和,2.9 倍,(95%CI 2.4,3.4),(,P,0.01),其,半衰期也从,13.5 h,延长至,24.6h(,P,1/2,依此给患者调整剂量极为重要。Acta Pharm.2010;60:387406,近期Zeller等提岀将,格列苯脲,淘汰岀局,因显著增加AMI死亡率。是否与患者基因变异相关?,JCEM 2010;95;49935002,47,糖尿病与基因长沙孙忠实,CYP2C9基因多态性,与磺脲类等的清除率,48,糖尿病与基因长沙孙忠实,相关生物标记物的基因多态性对磺脲类作用的重要影响,There are several other,KCNJ11,variants(which include F333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)and,ABCC8,variants(which include I182V,H1023Y,I1424Y,F132L),Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,49,糖尿病与基因长沙孙忠实,CYP2C19,基因多态性,对格,列齐特,PK,的影响(单剂量),Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74,50,糖尿病与基因长沙孙忠实,CYP2C19,基因多态性对,格列齐特,PK,的影响(多剂量),Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74,51,糖尿病与基因长沙孙忠实,磺脲类与TCF7L2变异,GoDARTS,(Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside),study,方法:1997 July 2006,901例口服磺脲类,945例口服二甲双胍,研究,转录因子7-相似物2,(Transcription factor 7-like 2;,TCF7L2,)的等位基因,rs,12255372 和rs7903146是否影响两类药物的作用;无效指标是用药312个月后HbA1C 7%。,Diabetes 56:21782182,2007,52,糖尿病与基因长沙孙忠实,磺脲类与TCF7L2的变异,结果:,携带rs12255372 T/T等位基因的患者与携带rs12255372 G/G的患者相比,无效率的Odds ratio(OR)为1.95(95%CI 1.233.06;,P,0.005),如以基线HbA1C相比,则OR为 2.16 95%CI 1.213.86,P=,0.009);,携带rs,7903146,等位基因的患者其结果相似;,在二甲双胍组未见此相关性。,Diabetes 56:21782182,2007,53,糖尿病与基因长沙孙忠实,涉及,格列奈类,/二甲双胍/,噻唑烷二酮,的基因多态性,Acta Pharm.60(2010)387406,54,糖尿病与基因长沙孙忠实,涉及格列奈类的基因多态性,CYP2C9,其基因变异有,CYP2C9*3,CYP2C8,其基因变异有,CYP2C8*3,SLCO1B1:,solute carrier organic anion transporter family,member 1B1),其基因变异有,521TT,521TC,521CC,OATP:,其基因变异有,OATP,1B1,IGF2BP2(,insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2,),Pharmaceuticals(Basel).2010 August 1;3(8):26102646,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,55,糖尿病与基因长沙孙忠实,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,转运体/药酶基因多态性影响格列奈类的疗效,56,糖尿病与基因长沙孙忠实,2C9,基因多态性影响格列奈类的清除,研究表明,CYP2C9*3可减少格列奈类的清除,而CYP2C8*3 则增加格列奈类的清除。,Mol Diagn Ther.2007;11(5):291-302,57,糖尿病与基因长沙孙忠实,2C9,基因多态性影响格列奈类的疗效,携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似;,携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120 mg时!,Mol Diagn Ther.2007;11(5):291-302,58,糖尿病与基因长沙孙忠实,涉及噻唑烷二酮类的基因多态性,PPAR-gene:,过氧化物体增殖激活受体-,基因变异有,PPAR-,heterozygous,genotype(rs1801282;Pro12Ala)和,homozygous,genotype(Pro12Pro).,lipoprotein lipase gene:,其基因变异有,S447S,和,S447X,CYP2C8 gene:,其基因变异有,CYP2C8*1/*3,CYP2C8*3/*3,ACDC gene:,adipocyte C1q and collagen domain-containing(ACDC)gene,编码,adiponectin其基因变异有,SNP45,SNP276,SNP11377,SLCO1B1:,solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因变异有,521TT,521TC,521CC,ADIPOQ,:其基因变异有 rs1501288 和 rs2241766,PGC-1,(,PPAR-coactivator):,其基因变异有Thr394和Gly482,Pharmaceuticals(Basel).2010 August 1;3(8):26102646,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,60,糖尿病与基因长沙孙忠实,为什么有些患者TZDs无效?,TZDs未达标率:,罗格列酮(2mg/bid;26week)45.8%,罗格列酮(4mg/bid;26week)36.1%,吡格列酮(45 mg/d,;,26 weeks),25.0%,(空腹血糖降低不超过10%;12%患者HbA1c仅降低0.5%1.0%),The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 2001 86:280-288,Diabetes Care 2003;26:825831,61,糖尿病与基因长沙孙忠实,ACDC/S447S基因多态性对TZDs的影响,Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991,62,糖尿病与基因长沙孙忠实,脂蛋白酯酶(LDL)基因多态性对TZDs的影响,研究发现,中国,T2D患者服用吡格列酮,如携带纯合子S447S,其达标率较携带其他基因多态性者更高,反之如携带S447X,则达标率较携带S447S患者降低 1/2,提示检测LPL基因多态性可预测吡格列酮的疗效。,63,糖尿病与基因长沙孙忠实,脂联素,ADIPOQ,等位基因 对罗格列酮疗效的影响,Pharmaceuticals(Basel).2010 Aug 1;3(8):2610-2646.,64,糖尿病与基因长沙孙忠实,PGx,与噻唑烷二酮类的疗效,首先,过氧化物体增殖激活受体-,(,PPAR-,),基因变异有,heterozygous,genotype(rs1801282;Pro12Ala)和,homozygous,genotype(Pro12Pro).,如携带,Pro/Ala,者,较携带,Pro/Pro,者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和,HbA1c,水平,;,如携带,Pro12Ala,则,PPAR-增加,7.2,倍,Mol Diagn Ther.2007;11(5):291-302,Pharmacogenomics 2007;8:917931,65,糖尿病与基因长沙孙忠实,CYP2C8/SLCO1B1,基因多态性 对罗格列酮疗效的影响,研究表明携带,CYP2C8,基因多态性者,可显著改变罗格列酮的PK,并提高疗效,而,SLCO1B1,则否;,Human,Genomics 2008;3:716,66,糖尿病与基因长沙孙忠实,小结:PGx与口服抗高血糖药,British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:10,67,糖尿病与基因长沙孙忠实,美国糖尿病协会2010年会重点研讨PGx与T2D的相关性,70th:PGx Abstracts from the American Diabetes Associations Annual Scientific Sessions,July 07,2010,investigating SNPs showing variable patient responses to commonly prescribed medications;and analyzing genetic risk for conditions that can heighten peoples chances of developing diabetes.,68,糖尿病与基因长沙孙忠实,PGx&,抗高血糖药,主要,关注三个基因多态性,1,针对药物ADME的,OCT1,和,2C9/8/19 3A4,;,2,针对药物受体的,KCNJ11;,3,针对疾病发展的,TCF7L2,69,糖尿病与基因长沙孙忠实,防治糖尿病达标,我们的目的是什么?如何做得更好!,Achieving Diabetes TargetsWhere are we,and how can we do better?,Robert E.Ratner,MD,MedStar Research Institute,Georgetown University Medical School,Washington,DC,70,糖尿病与基因长沙孙忠实,代结束语,Una Glamoclija professor:,Genetic polymorphisms in diabetes:Influenceon therapy with oral antidiabetics,迄今资料显示,一系列,基因,影响着口服降糖药的疗效,为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖!,PGx的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据,今后将更深入研究发展。,Acta Pharm.60(2010)387406,71,糖尿病与基因长沙孙忠实,根据您的基因而选用药物!,基因身份证,72,糖尿病与基因长沙孙忠实,謝谢大家参与!,73,糖尿病与基因长沙孙忠实,