慢性乙型肝炎防治指南.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,Insert title,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,慢性乙型肝炎防治指南,肝炎,，,是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。,其病因复杂多样,：,病毒性肝炎,(嗜肝病毒、非嗜肝病毒),酒精性肝病,脂肪肝；临床十分常见,药物性肝炎：,抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等,自身免疫性肝炎,(AIH、PBC、PSC),遗传代谢性疾病,（肝豆状核变性、肝糖原累积病等）,其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等,工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等,其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,病毒性肝炎的分类,病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎,目前已知的嗜肝病毒有五种:,HAV、HBV、HCV、HDV、HEV,目前新发现病毒：庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C),TT病毒(TTV),SEN-V,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者逾亿,原,10%,，目前下降致7.18%(预计2020年，该数字将降到3%),乙型肝炎患者近,3,千万,每年近,30,万 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,HBsAg,阳性母亲能否哺乳？,指南,指出：“新生儿在出生,12 h,内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后，可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳,40-41,(III),。”,Although HBsAg has been detected in multiple body fluids,only serum,semen,and saliva,have been demonstrated to be infectious(40,41),研究表明，,HBsAg,阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染,HBV,的危险性,中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会,.2010,版慢性乙型肝炎防治指南,.,中国病毒病杂志,2011,1:9-23,乙型病毒性肝炎,乙 肝,病原学：,HBV,属 嗜肝,DNA,病毒，目前已发现,A-I9,个基因型，我国以,C,型和,B,型为主。,HBV,基因型与疾病进展和干扰素治疗效果相关,B,基因型感染者较早出现,HBsAg,血清学转换。,对干扰素治疗的应答率，,B,基因型高于,C,基因型,根据,HBV,感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性,HBV,感染分为：,（一）慢性乙型肝炎,1,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎,2,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎,（二）乙型肝炎肝硬化,1,代偿期肝硬化,一般属,Child-Pugh A,级。,2,失代偿期肝硬化,一般属,Child-Pugh B,、,C,级。,亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期,（三）携带者,1,慢性,HBV,携带者,2,非活动性,HBsAg,携带者,（四）隐匿性慢性乙型肝炎 血清,HBsAg,阴性，但血清和（或）肝组织中,HBV DNA,阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。,慢性乙型肝炎的临床诊断,生物化学检查：,1,、丙氨酸转氨酶,ALT,（胞浆内）：肝,肾,心,肌肉，升高程度与肝损伤程度不平行,门冬氨酸转氨酶,AST,（线粒体内）：明显升高者提示肝细胞损伤严重,2,、血清胆红素,3,、血清白蛋白,4,、,PT,和,PTA,5,、胆碱酯酶,6,、,AFP,HBV,血清学检测（两对半检测的意义）,HBV-DNA,、基因型和变异检测：,YMDD,变异：,Y,（酪氨酸）,M,（蛋氨酸）,I,（异亮）或,V,（缬）,D,（天冬氨酸）,D,（天冬氨酸）,慢性HBV感染的实验室检查,超声、,CT,、,MRI,等检查,肝脏弹性测定（,hepatic elastography,）：,优点：无创伤性,操作简单,可重复性好,能比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度纤维化或早期肝硬化,缺点：测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两期肝纤维化。,慢性HBV感染的影像学诊断,最大限度地长期抑制,HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010,年指南中删除了,2005,年指南的“消除,HBV,”提法。,目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒,免疫调节,抗炎保肝,抗纤维化,对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,(1)HBV DNA10,5,拷贝,/ml,(HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml),；,(2),ALT 2ULN,；如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，,血总胆红素水平应,2ULN,；,(3),如,ALT ULN -,年龄,40 40 -,疾病进展证据 有,抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，,亦应考虑给予抗病毒治疗,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y.Hepatology 2010;51:435,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）,干扰素,-,核苷,(,酸,),类似物,双重机制,免疫调节作用,抗病毒作用,单一机制,有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素,-,2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素,-,2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDA,SFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,无耐药变异问题,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通,IFN-,35 MU,，每周,3,次或隔日,1,次，皮下注射，一般疗程为,6,个月,(,I,),。,如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长,(,II,),。,可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗,6,个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。,聚乙二醇,IFN-,2a 180,g,聚乙二醇,IFN-,2b 1.01.5g/kg,具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长,(,I,),。,最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗。,普通,IFN-,和,聚乙二醇,IFN-,2a,，,疗程至少,1,年,(,I),。,具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1),治疗前,ALT,水平较高；,(2)HBV DNA8,月,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,随访月,累计复发率,%,Chien R-N,et al.,Hepatology,200,3,;,38,:1267-1273.,对,82,例接受,LAM,治疗的患者进行分析,所有患者接受平均,16,个月的,LAM,治疗获得完全应答,(HBeAg,血清学转换,HBV DNA,检测不到,ALT,正常,),平均随访,44,月,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg,阳性者的治疗指征为,HBV DNA,10,4,拷贝,/mL,，,HBeAg,阴性者为,HBV DNA,10,3,拷贝,/mL,，,ALT,正常或升高。,治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和,HCC,的发生。,因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，其停药标准尚不明确。,干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,(,III,),。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。,因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物。,干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证,(,),。,-,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂,(,特别,是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使,HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前,1,周开始服,用拉米夫定,，,每日100,mg,，,化疗和免疫抑制剂治疗,停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间,-,对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗,耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停,用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意！,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,-,应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每,日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期,使用拉米夫定和小剂量HBIG(第,1,周每日800IU，,以后每周,800IU),，,并根据抗,-,HBs水平调整HBIG剂,量和用药间隔，但理想的疗程有待进一步确定,-,对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的,能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物,肝移植患者,-,12岁以上慢性乙型肝炎患儿,，,其普通IFN,治疗的,适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为,3-6,MU/m,2,，最大剂量不超过10MU/m,2,-,在知情同意的基础上，也可按成人的,剂量和疗程用拉米夫定治疗,儿童患者,核苷(酸)类似物治疗的相关问题：预测疗效和优化治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（,roadmap,）,:,强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据,HBV DNA,监测,结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生,。,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。,对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，,尚需前瞻性临床研究来验证。,开始治疗,初始应答,:,从基线下降,1,log IU/ml,路线图概念-,12,周病毒学应答的管理流程,继续治疗,原发治疗失败,:,从基线下降,1log IU/ml,依从性差,依从性好,教育患者,改变治疗方案,用更强药物,12,周评估初始疗效,开始治疗,路线图概念-,24,周病毒学应答的管理流程,完全应答,PCR,检测不到,部分应答,60 2000 IU/mL,或 30,0 2000 IU/mL,或 10,000,copies/mL,12,周评估初始疗效,24,周早期疗效预测指征,定义为,300 copies/mL,路线图概念-,24,周完全应答患者的管理,完全应答,PCR,检测不到,继续治疗,每,6,个月监测一次,完全应答定义为,:PCR,检测不到,(300 copies/mL),监测间隔可延长到,6,个月,病情较严重的患者,每,3,个月或更频繁监测,24,周早期疗效预测指征,路线图概念-,24,周部分应答患者的管理,24,周早期疗效预测指征,部分应答,602000 IU/mL,或,3003 log,10,copies/mL,完全应答,300 copies/mL,部分应答,300 to 3 log,10,copies/mL,12,周时,:,评估是否原发无应答,开始治疗,24,周时,:,疗效的早期预测因素,乙型肝炎病毒耐药的危害,病毒,反跳、,ALT,复升,HBeAg,血清转换率降低、,肝脏病理进展,死亡 0.25%,肝炎活动 1年30%；5年80%,急性肝衰竭 0.5%,肝移植失败,急性加剧5%,Lok ASF et al.Gastroenterology.2003,肝癌,1,Lai et al.Clin Infect Dis.2003;,2,Westland et al.Hepatology.2003;,3,Colonno R et al.EASL.2007;,4,Gane et al.EASL.2006,Year 4,Year 2,Lamivudine,1,0,20,40,60,80,Year 1,Year 3,耐药发生率,(%),Entecavir(LAM-,耐药,),3,Telbivudine,4,Adefovir,2,0%,2%,11%,18%,29%,5%,15%,Entecavir(,初治,),3,Year 5,24%,42%,53%,70%,65%,0.3%,0.4%,0.1%,0.8%,12%,20%,25%,40%,核苷（酸）类似物初治和经治患者,5,年的耐药率,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,4,严格掌握治疗适应证,1,谨慎选择核苷（酸）类药物,2,治疗中密切监测、及时联合治疗,3,尽量避免单药序贯治疗,5,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),严格掌握治疗适应证,1,对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者,30,岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),谨慎选择核苷（酸）类药物,2,开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意,:,无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人,!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),治疗中密切监测、及时联合治疗,3,定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。,对合并,HIV,感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,4,拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或,HBVDNA,开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。,替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。,阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。,核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和,PEG-IFN,联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),尽量避免单药序贯治疗,5,有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),AASLD Guideline.Hepatology 2009,EASL Guideline.J Hepatol 2009,指南关于耐药挽救治疗的建议,患者的监测和随访,家族史增加患者发生HCC和肝硬化的风险,Yu MW,等对台湾慢性,HBV,携带者及其,HCC,家族史进行了调查，发现如,HBV,感染者直系亲属有,HCC,病史，则发生,HCC,和肝硬化的风险增加。,2.64,1.36,3.73,4.55,2.92,0.96,4.69,6.8,0,2,4,6,8,母亲,父亲,兄弟,姊妹,比值比,HCC,肝硬化,Yu M-W,et al.JNCI 2000;92:115964.,病例：近期诊断为,HCC,的,HBV,携带者,(n=553),对照病例：无,HCC,的,HBV,携带者,(n=4,684),53,谢 谢,!,