2022年基因治疗行业报告.pdf

2022 年 6 月 13 日 1/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。基因治疗 从根治愈，未来已来 2022 基因治疗行业研究报告 2022 年 6 月 13 日 2/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。核心观点 一、基因治疗，从根治愈，前景广阔 基因治疗，从根治愈，刚需强烈。适应症以罕见病为主，面临巨大的未满足临床需求。相比于传统药物，基因治疗兼具临床+研发优势。临床优势：直接针对 DNA 治疗，无“不可成药”靶点的困境。研发优势：核酸序列的合成难度更低。政策助力，资本狂热，前景广阔。全球 CGT 投融资总额从 2014 年约 50 亿美元快速增长至2021 年约 230 亿美元；预计 2025 年全球及中国规模达 305.4 亿美元和 178.9 亿元，2020-2025 年 CAGR 高达 71.2%和 276.0%。二、基因治疗有效治愈罕见病，病毒载体是基因治疗的关键钥匙 基因增补技术相对成熟。已有 6 款产品获 FDA/EMA 批准上市。在研管线非常丰富，海外不少产品已进入拟上市/BLA 阶段，国内整体进展较慢，适应症集中于眼科遗传病及血友病。国内外在研管线以体内途径为主，且基于 AAV 载体；体外途径较少，大多基于 LV 载体。基因编辑“功能强大”+“定向精准”，2020 年获“诺奖”的 CRISPR 引领革命性突破。基因编辑可实现“基因敲除”和“基因插入”，且“定向精准”编辑目标位点。CRISPR/Cas9 核心优势在定位方式，sgRNA 的合成较蛋白容易，因此高效便捷、成本低廉。海外管线基本由“三巨头”包揽，进展最快 CRISPR 的 CTX001 预计 2022 年底提交 BLA。国内管线仍处于临床早期。病毒载体是基因治疗的关键钥匙，其中 AAV 以安全性优势最为广泛使用。重组病毒的关键优势在于天然转导效率高。AAV 核心优势：安全性，不整合宿主基因组避免致癌风险，天然 AAV 血清型提供组织靶向特异性。三、CGT CDMO 解决病毒载体规模化生产的瓶颈，助推基因治疗商业化进程 基因治疗产业链的上游主导病毒载体的生产，是商业化的核心。基因治疗产品定价高昂，病毒载体占 1/3 研发成本，因此控制病毒载体的生产成本是终端产品合理定价的关键。病毒载体的规模化生产面临诸多工艺+资金壁垒，产能极度短缺。病毒载体的生产涉及多项工艺，步骤繁琐。为建立符合 cGMP 标准的厂房及设备，需重资产投入（数亿美元）。CGT CDMO 全球平均等待时间甚至长达 2 年，当前产能缺口至少在 1-2 个数量级。CGT CDMO 解决病毒载体的生产瓶颈，产业链上必不可少的参与者。CGT CDMO 降本增效，其生产外包渗透率 65%远高于传统药物的 35%。四、三维度剖析基因治疗的挑战及趋势展望（技术+生产+商业化）基因治疗面临技术&生产&商业化的多重挑战。（1）技术挑战：递送载体的技术挑战包括转导效率、靶向组织特异性、AAV 载体容量以及免疫障碍，基因编辑最关键的技术挑战是脱靶效应引发安全性问题。（2）生产瓶颈：如何减少转染所需质粒，如何提高细胞培养密度，如何去除空壳病毒等。（3）商业化挑战：罕见病患者基数少，商业化定价极其高昂。从技术&生产&商业化维度，展望基因治疗发展趋势。（1）技术趋势：递送载体维度，“基因表达盒工程”和“衣壳工程”等，提高安全性+有效性+耐久性；基因编辑维度，改造 Cas 蛋白或 sgRNA 序列降低脱靶概率。（2）生产优化趋势：“稳定转染+悬浮培养”，降成本+扩产能。（3）商业化趋势：从罕见病拓展至常见病，实现“单次治疗”；保险支付体系日趋完善。2022 年 6 月 13 日 3/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。目录 1 基因治疗，从根治愈，前景广阔.6 1.1 基因治疗，从根治愈，兼具临床优势&研发优势.6 1.1.1 基因治疗从根治愈，刚需强烈.6 1.1.2 基因治疗包括基因增补和基因编辑两种技术路径.7 1.1.3 相比于传统药物，基因治疗兼具临床优势及研发优势.9 1.2 曲折中前行，基因治疗未来已来.10 1.3 政策助力，资本狂热，基因治疗前景广阔.13 1.3.1 政策助力基因治疗领域健康发展.13 1.3.2 基因治疗领域资本狂热.15 1.3.3 基因治疗飞速发展，前景广阔.18 2 基因治疗有效治愈罕见病，病毒载体是基因治疗的关键钥匙.20 2.1 两大技术路径：基因增补相对成熟，基因编辑“功能强大”+“定向精准”.20 2.1.1 基因增补技术相对成熟，已有数款上市产品.20 2.1.2 基因编辑技术定向精准，功能强大.27 2.2 基因治疗的递送方式.41 2.2.1 病毒载体是基因治疗的关键钥匙.42 2.2.2 AAV 是最常用的病毒载体.42 3 CGT CDMO 解决病毒载体规模化生产的瓶颈，助推商业化进程.50 3.1 基因治疗产业链的上游主导病毒载体的生产，是基因治疗商业化的核心.50 3.2 病毒载体的规模化生产存在诸多壁垒，产能极度短缺.52 3.3 CGT CDMO 解决病毒载体的生产瓶颈，产业链上必不可少的参与者.54 4 三维度剖析基因治疗的挑战及趋势展望（技术+生产+商业化）.57 4.1 基因治疗面临技术&生产&商业化的多重挑战.57 4.1.1 技术挑战.57 4.1.2 病毒载体的生产瓶颈.59 4.1.3 商业化困境.60 4.2 从技术&生产&商业化维度，展望基因治疗发展趋势.60 4.2.1 技术趋势，提高基因治疗的安全性、有效性及耐久性.60 4.2.2 病毒载体的生产优化趋势，降成本+扩产能.66 4.2.3 商业化趋势.69 2022 年 6 月 13 日 4/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表目录 图表 1：“中心法则”为基因治疗提供理论基础.6 图表 2：基因治疗获批药物适应症（左图），中国在研基因治疗药物适应症（右图）.7 图表 3：体内和体外基因治疗.8 图表 4：基因治疗和细胞治疗的定义界定.9 图表 5：清晰定义的基因治疗包括基因增补和基因编辑.9 图表 6：基因治疗和传统药物的作用环节不同.10 图表 7：基因治疗药物和传统药物的对比.10 图表 8：全球基因治疗发展历程全览.13 图表 9：基因治疗相关政策发布.15 图表 10：2014-2021 年全球 CGT 领域投融资情况.15 图表 11：国内基因治疗领域频获融资.16 图表 12：全球基因治疗市场规模及增速.19 图表 13：中国基因治疗市场规模及增速.19 图表 14：当前获批上市的基因增补产品.21 图表 15：Luxturna 基因治疗产品的作用机制.22 图表 16：SMA 致病机理.23 图表 17：海外拟上市/拟提交 BLA 的基因增补产品.24 图表 18：海外临床 3 期的基因增补产品.25 图表 19：国内的基因增补产品管线.27 图表 20：ZFNs（图 AB）和 TALEN（图 CD）基因编辑技术.29 图表 21：CRISPR/Cas9 技术原理.29 图表 22：基因编辑技术对比.30 图表 23：国外基因编辑产品管线.31 图表 24：BCL11A 基因（左图），CRISPR/Cas9 在 CTX001 的作用机制（右图）.32 图表 25：CTX001 治疗的作用机制，通过基因编辑提高胎儿血红蛋白的表达.33 图表 26：CTX001 体外治疗过程.33 图表 27：CTX001 治疗 5 名 TDT 患者和 2 名 SCD 患者的临床结果.34 图表 28：CTX001 治疗 15 名 TDT 患者和 7 名 SCD 患者的临床结果.35 图表 29：NTLA-2001 的作用机制.38 图表 30：NTLA-2001 临床 1 期 6 名患者的临床结果.39 图表 31：NTLA-2001 临床 1 期 15 名患者的临床结果.40 图表 32：国内基因编辑的产品管线.41 图表 33：基因治疗的递送方式.42 图表 34：rAAV 载体转导过程.45 图表 35：野生型和重组 AAV 图示.46 图表 36：AAV 不同血清型的组织靶向特异性不同.46 图表 37：AAV 不同血清型对相同的组织和细胞具有不同的感染效率.47 图表 38：各种病毒载体的基本参数及优劣势对比.48 图表 39：技术公开的基因疗法交易（左图），全球 CGT 临床试验载体占比（右图）49 图表 40：采用 rAAV 临床数量激增（左图），AAV 不同血清型的临床数量（右图）.49 图表 41：基因治疗产业链及参与企业.51 2022 年 6 月 13 日 5/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表 42：基因治疗药物定价极其高昂，单位（万美元）.52 图表 43：基因治疗所需 AAV 数量随系统性给药呈指数级增长.52 图表 44：病毒载体的生产步骤繁琐.53 图表 45：HEK293 细胞/三质粒共转染系统（左图），病毒载体生产成本（右图）.53 图表 46：病毒载体的生产各环节所需设备及试剂耗材.54 图表 47：CGT 与传统药物的研发费用对比（百万美元）.55 图表 48：CGT 企业生产模式（左图），CGT 企业选择 CDMO 的原因（右图）.55 图表 49：CGT 企业更换技术意愿（左图），CGT 企业技术更换时间（右图）.56 图表 50：全球 CGT CDMO 市场规模及增速.56 图表 51：中国 CGT CDMO 市场规模及增速.56 图表 52：影响 rAAV 基因治疗的免疫学障碍.58 图表 53：“衣壳工程”主要方式.61 图表 54：CRISPR/Cas9-nickase 基因编辑技术.63 图表 55：基于 CRISPR/dCas9 的转录调控技术.63 图表 56：CRISPR/dCas9-FoK基因编辑技术.64 图表 57：基于 CRISPR/dCas9 的单碱基编辑技术.64 图表 58：瞬时转染和稳定转染的图示.66 图表 59：瞬时转染和稳定转染的对比.67 图表 60：贴壁培养和悬浮培养的细胞密度.68 图表 61：细胞的贴壁培养与悬浮培养的对比.68 2022 年 6 月 13 日 6/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。1 基因治疗，从根治愈，前景广阔 1.1 基因治疗，从根治愈，兼具临床优势&研发优势 1.1.1 基因治疗从根治愈，刚需强烈 基因治疗，从根治愈。基因治疗的核心在于精准打击了疾病根源异常 DNA，是一种根本性的治疗策略。基因治疗，通常指将正常的目标基因导入人体靶细胞，或将异常基因敲除的治疗方式，在正常基因的作用下，纠正因基因缺陷或异常引发的疾病。基因异常包括基因指导合成的蛋白质功能异常和基因表达强度异常。根据基因变异类型的不同，导致疾病发生的基因异常大致可分为两类：（1）基因突变导致基因指导合成的蛋白质功能异常，表现为蛋白质没有功能、功能变弱或功能过强，甚至产生有害蛋白；（2）基因表达强度异常，表现为不该表达的基因表达、应该表达的基因不表达、基因表达的强度过高或过低等。“中心法则”为基因治疗手段提供理论基础。在生物体内，遗传信息沿着“DNA-RNA-蛋白质”的方向逐级传递（中心法则），蛋白质是遗传信息的表现形式，因此疾病发生时多表现为蛋白质层面的异常。根据中心法则，每一个生理过程都可以理解为特定的基因在特定的时间和空间里发生特定强度表达的结果，如果这种平衡被打破就会诱发疾病。基因治疗则是从指导蛋白质合成的根源DNA入手，通过调控DNA来改变遗传信息传递，从而改变蛋白质的性状，实现从根源上治疗疾病。图表 1：“中心法则”为基因治疗提供理论基础 资料来源：公开信息，蛋壳研究院 2022 年 6 月 13 日 7/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。基因治疗刚需强烈，适应症以单基因遗传病（罕见病）为主，这类疾病的致病基因明确，同时缺乏有效的治疗手段，面临巨大的未满足临床需求。由于疾病的发生往往涉及多基因指导的庞大的蛋白质调控网络，但基础科学对人体基因功能和致病机制的研究仍非常有限。因此，目前基因治疗的应用领域多为致病机制比较明确的疾病，包括单基因遗传病（罕见病）和恶性肿瘤等。绝大多数的罕见病由遗传基因导致，罕见病种类多达 7000 余种，总人数达 3.5 亿人，超过艾滋病与癌症的患者人数。2015 年，中国罕见病患者人数 1680 万，2020 年增至 2000 万人。然而，超过 90%的罕见病缺乏有效的治疗手段，基因治疗面临着各类罕见病和遗传性疾病的未满足临床需求。当前获批的基因治疗药物的适应症以单基因遗传病（36%）、恶性肿瘤（27%）、心血管疾病（18%）为主。其中，单基因遗传病包括镰刀状贫血、血友病、地中海贫血、脊髓性肌肉萎缩症等。中国在研的基因治疗药物以单基因遗传病（55%）和恶性肿瘤（25%）为主。图表 2：基因治疗获批药物适应症（左图），中国在研基因治疗药物适应症（右图）资料来源：An overview of development in gene therapeutics in China，蛋壳研究院 1.1.2 基因治疗包括基因增补和基因编辑两种技术路径 根据治疗途径，可将基因治疗划分为2类：体内基因治疗和体外基因治疗。体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒/非病毒载体直接递送到患者体内；体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。“体内”基因治疗的操作流程相对简单，但是对递送载体的要求更高，需要载体具有组织趋向性、稳定的表达能力和较低的免疫原性。具体分为 3 个步骤：（1）利用基因工程的方法将正常基因插入到病毒载体的 DNA 上；（2）将重组后的病毒 DNA 体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；（3）把重组后的病毒直接注入病人体内，病毒感染病变细胞并将正常基因导入靶细胞中，实现疾病的治疗。“体外”基因治疗，相较于“体内”途径，额外涉及患者细胞层面（多为自体造血干细胞）的2022 年 6 月 13 日 8/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。体外遗传修饰，包括分离&感染&培养扩增&回输细胞等。具体分为 6 个步骤：（1）将正常基因插入到病毒载体的 DNA 上；（2）将重组后的病毒 DNA 体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；（3）获取病人的体细胞，如造血干细胞等，体外培养扩增；（4）用重组后的病毒感染获取的病人细胞，病毒把正常基因导入靶细胞中；（5）对携带正常基因的重组细胞体外培养扩增；（6）将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内，实现疾病的治疗。图表 3：体内和体外基因治疗 资料来源：Proceedings Biological Sciences，蛋壳研究院 本报告清晰定义的基因治疗，是基于 DNA 层面进行的干预治疗，主要包括基因增补、基因编辑两大技术路径，不包括细胞治疗（CAR-T 等免疫细胞疗法，干细胞疗法），溶瘤病毒，小核酸药（以 RNA 为靶点）等。（1）基因增补：利用递送载体，将外源基因导入病变细胞，其表达产物能修饰缺陷细胞的功能或加强原有功能。基因增补是目前获批上市和临床在研阶段产品中，最主要的基因疗法技术路径。（2）基因编辑：精确修饰特定目标基因，从而破坏有害基因或修复变异基因，包括ZFNs，TALEN以及2020年获诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术。以CRISPR/Cas9技术为例，Cas9蛋白在sgRNA的导向下，通过碱基互补配对，到达不同的靶部位，通过切割靶基因，对目标基因进行定点精确编辑，从而实现对患者原有基因组“错误”基因的改变与修正。基因编辑系统向临床的转化正处于早期阶段，目前尚无产品上市。2022 年 6 月 13 日 9/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表 4：基因治疗和细胞治疗的定义界定 资料来源：公开信息，蛋壳研究院 图表 5：清晰定义的基因治疗包括基因增补和基因编辑 资料来源：Entering the Modern Era of Gene Therapy，蛋壳研究院 1.1.3 相比于传统药物，基因治疗兼具临床优势及研发优势 基因治疗的临床优势，体现在 DNA 层面直接干预治疗，无需面临传统药物在蛋白质层面“不可成药”靶点的困境。目前绝大多数的药物均以蛋白质为靶点，如治疗肿瘤的小分子靶向药物和大分子单抗药物，通过改变蛋白质的功能达到治疗效果。对比传统小分子药物和抗体药物作用于蛋白质层面进行调控，基因治疗直接在 DNA 层面对致病基因进行修正，可以绕过传统药物成药性上的难点，对致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特的临床优势。2022 年 6 月 13 日 10/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表 6：基因治疗和传统药物的作用环节不同 资料来源：公开信息，蛋壳研究院 基因治疗的研发优势，体现在一旦解决递送方式，研发难度反而较传统药物更低。无论是在体外还是体内进行基因改造，基因治疗的三大共性步骤包括：核酸序列的设计与合成、将目标序列递送至细胞中（体内或体外）和工业化生产。其中，核酸序列的设计与合成难度较小分子靶向药和单抗药物更低，因此一旦研发出一个安全高效的递送系统，基因治疗产品的研发难度反而更低、研发成功率更高。递送方式包括病毒载体和非病毒载体两大类，非病毒载体的工业化级别放大相对容易，病毒载体的规模化生产仍面临一定的瓶颈，本报告将在第二章和第三章详细阐述。图表 7：基因治疗药物和传统药物的对比 资料来源：公开信息，蛋壳研究院 1.2 曲折中前行，基因治疗未来已来 经蛋壳研究院汇总梳理，基因治疗的发展可分为初期探索、狂热发展、曲折前行、再度繁荣 4 个阶段。基因治疗药物小分子药物抗体药物分子量中，7000-14000Da小，100000Da作用层面DNA蛋白质蛋白质靶点数量较多，在传统药物“不可成药”靶点潜力巨大较多相对较少作用周期较长，以月计较短，以小时计中等，以周计作用类型碱基互补配对静电力吸附蛋白相互作用先导分子研发难度较小；测序得到病变基因，据此合成治疗基因；程序设计较大；结构选择相对盲目；高通量筛选+计算辅助优化较小；靶蛋白特异性抗原表位；噬菌体展示+高通量测活平台2022 年 6 月 13 日 11/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。初期探索（1960-1990s）1963 年，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者 Joshua Lederberg 首次提出“基因交换和基因优化”概念，标志着基因治疗的起点。1970年，美国医生Stanfield Rogers试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，这是首例人体试验，试验以失败告终。1984年，Cepko团队成功设计逆转录病毒载体系统，高效将外源基因导入哺乳动物细胞。狂热发展（1990-1999）1990年，“基因治疗之父”William French Anderson医生领衔开展了全球首例针对重症联合免疫缺陷病的基因治疗，患者为一名美国4岁女孩。接受治疗后，其机体产生腺苷脱氨酶的能力有所提高，病情得到缓解，该患者目前仍然存活。两年后又有一例基因治疗临床试验取得成功。自此，患者、医生和科学家的热情迅速被点燃，行业进入狂热发展的阶段，10年间开展了上千例临床试验。1996年，ZFN基因编辑技术发明。曲折前行（1999-2012）1999年，美国男孩Jesse Gelsinger参与了宾夕法尼亚大学的基因治疗项目，接受治疗4天后因病毒引起的强烈免疫反应导致多器官衰竭而死亡。该事件是基因治疗发展的转折点。2003年，FDA暂时中止了所有用逆转录病毒来改造血液干细胞基因的临床试验，但经过3个月严格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。2011 年，TALEN 基因编辑技术发明。再度繁荣（2012 至今）2012 年，美国科学家 Jennifer Doudna 及法国科学家 Emmanuelle Charpentier 发明了CRISPR/Cas9 基因编辑技术，这是基因治疗领域革命性的事件。2012 年 11 月，EMA 批准了首款基因治疗产品，uniQure 公司的 Glybera，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症 LPLD，定价高达 120 万美元。2016 年 5 月，EMA 批准了第二款基因治疗产品 Strimvelis，用于治疗腺苷脱氨酶 ADA 突变导致的重度联合免疫缺陷症(ADA-SCID)，定价仍高居 66.5 万美元，且 ADA-SCID 极为罕见，每年欧洲仅新增 15 例患者，因此截至 2017 年，仅 2 名患者接受治疗。2017 年 10 月，Glybera 因销售情况堪忧（由于欧盟市场患者仅 150-200 人，且保险尚未2022 年 6 月 13 日 12/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。完善，上市后仅 1 名患者接受治疗），被迫退市。2017 年 12 月，FDA 批准了全球首款基因治疗产品 Luxturna，用于治疗双等位 RPE65 基因突变导致的 2 型先天性黑蒙症 LCA。2017 年被称为基因治疗“元年”。2018 年 4 月，GSK 将 Strimvelis 出售给 Orchard，当时仅 5 例患者接受了该治疗。2019 年 5 月，FDA 批准了诺华公司的 Zolgensma 产品，用于治疗 2 岁以下的脊髓性肌肉萎缩症 SMA。Zolgensma 定价高达 212.5 万美元，被称为“全球最昂贵药物”。但销售可观，获批当年 2019 年销售额 3.61 亿美元，2020 年达 9.2 亿美元，增速达 151%。2021 年销售额 13.51 亿美元，增速 47%。2022Q1 销售额 3.63 亿美元，增速 18%。2019 年 6 月，EMA 有条件批准了 Bluebird 公司的基于慢病毒基因疗法的 Zynteglo 产品，采用体外基因治疗途径，全球首款治疗 12 岁及以上的非 0/0 基因型输血依赖性-地中海贫血(TDT)的基因疗法。该疗法首先从患者骨髓中提取造血干细胞，然后通过慢病毒将-珠蛋白基因的修饰形式的功能性拷贝（A-T87Q-globin 基因）添加到患者自身造血干细胞中，恢复血红蛋白生成功能。这也是目前全世界第二昂贵的药物，售价高达 177 万美元（约合 1100 万人民币），仅次于诺华公司的 Zolgensma。2020 年 10 月，CRISPR/Cas9 基因编辑技术发明者获得诺贝尔化学奖。法籍微生物学家Emmanuelle Charpentier 博士和美国国家科学院院士 Jennifer A.Doudna 博士获得了 2020年诺贝尔化学奖，这两位女科学家共同发现了 Cas9 的切割作用和 crRNA 的定位作用，并将 crRNA 与 tracrRNA 可以融合成单链引导 RNA（sgRNA）。2021 年 2 月，Bluebird 公司由于参与 LentiGlobin 一期临床试验的镰刀状细胞贫血症（SCD）患者发生急性髓细胞白血病（AML）和骨髓细胞异常增生症（MDS），而不得不叫停这一药物的 1/2 期（HGB-206）和 3 期（HGB-210）临床研究。2021 年 3 月 10 日，在经过了近一个月的调查后，蓝鸟生物宣布其 LentiGlobin 基因疗法“极不可能（very unlikely）”导致接受治疗的镰状细胞病患者出现急性髓细胞白血病（AML），因此重新恢复临床试验。此前获批的 Zynteglo，由于使用的是 LentiGlobin 同款的慢病毒载体，也因为潜在的安全性问题而暂停销售。2021 年 7 月，EMA 批准了 Bluebird 公司用 Lenti-D 慢病毒载体的 Skysona 产品，是欧盟批准的首个也是唯一一个用于治疗 CALD（一种罕见的神经退行性疾病）的一次性基因疗法。用于治疗 18 岁以下、携带 ABCD1 基因突变、没有 HLA 匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用、早期脑性肾上腺脑白质营养不良症（CALD）。Skysona 利用 Lenti-D 慢病毒载体，在体外将 ABCD1 基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞（HSC）中，而不需要从外人获得供体 HSC，再输回到患者体内产生 ALD 蛋白（ALDP），从而促进 VLCFAs 的分解。ALDP 的表达及 Skysona 的治疗作用有望终身有效。Skysona 治疗目标是阻止 CALD的进展，并尽可能保留神经功能，包括保留患者的运动功能和沟通能力。2021 年 8 月，Bluebird 公司宣布其治疗肾上腺脑白质营养不良（ALD）的慢病毒基因治疗临床试验暂停，原因是一名患者在治疗过程中出现了骨髓增生异常综合症（MDS），该综合征易导致白血病。此外，还有两名患者出现骨髓细胞异常，可能会发展为骨髓增生异常2022 年 6 月 13 日 13/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。综合症（MDS）。2021 年 12 月，FDA 授予 Bluebird 公司的 Skysona 产品优先审查，此前 FDA 已授予Skysona 治疗 CALD 的孤儿药资格（ODD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）、突破性药物资格（BTD）。图表 8：全球基因治疗发展历程全览 资料来源：公开信息，蛋壳研究院 1.3 政策助力，资本狂热，基因治疗前景广阔 1.3.1 政策助力基因治疗领域健康发展 政策助力基因治疗领域健康发展。无论是“十四五”规划将基因组学研究纳入重点发展领域，罕见病相关政策红利推动疾病诊疗，还是监管政策对 CRISPR-Cas9 等基因编辑工具的具体2022 年 6 月 13 日 14/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。规范要求，都让基因治疗领域的发展更有迹可循。2021 年 3 月，中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和 2035 年远景目标纲要（“十四五”规划），将基因组学研究应用，遗传细胞和遗传育种、合成生物、生物药等技术创新列为重点发展领域。基因疗法是基因组学研究应用的核心新兴领域。2019 年 2 月，罕见病诊疗指南（2019 年版），公布第一批罕见病目录，积极探索进一步提升罕见病保障水平的可行路径。国家层面对于健康中国的建设直接推动罕见病的防治，包括建立罕见病诊疗协作网、颁布首部罕见病诊疗指南、对罕见病药物实行减税、对临床急需孤儿药实行临床豁免等，一系列罕见病政策红利将不断提高孤儿药可及性。2020 年 9 月，基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）中，对CRISPR-Cas9 的相关监管提出了专门的要求。政策摘录：“对于 CRISPR-Cas9 等编辑工具相关的基因治疗的产品，由于当前的认知和检测手段较为有限，研究应对此类产品进行更全面的安全性评估信息，包括编辑系统的选择，序列设计等上游构建的安全考虑，潜在脱靶位点的评估和检测数据的确认，编辑技术对细胞促瘤/成瘤的筛选风险、编辑系统组分的免疫原性等，应对潜在的风险建立相应的安全控制策略和检测方法。”同时，近年中国政府在伦理性角度，发布的关于基因治疗生产、质控等全流程技术指导原则，体现出基因治疗生产要求的逐渐规范化以及业界对于基因治疗的理解不断深入。2019 年 6 月，国家药典委员会发布人用基因治疗制品总论（公示稿），对基因治疗制品生产制造、产品检定、质量控制等各环节做出要求。包括生产过程中使用的菌毒种和动物细胞基质应符合生物制品生产检定用菌毒种管理规程和生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程的相关要求。使用的原材料和辅料应符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的相关要求等。2020 年 9 月，国家药品审批中心发布基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿），对基因治疗产品的生产用材料、制备工艺与过程控制、质量研究与质量控制、稳定性研究等方面提出指导意见。2021 年 3 月，国家卫健委发布涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（征求意见稿），所有涉及人的生命科学和医学研究活动均应当接受伦理审查。2021 年 4 月，上海市人民政府办公厅关于促进本市生物医药产业高质量发展的若干意见，支持基因治疗、细胞治疗等高端生物制品；鼓励通过合同生产组织或合同研发生产组织方式，委托开展研发生产活动。2022 年 1 月，十四五医药工业发展规划，重点开发细胞治疗和基因治疗药物等新型生物药的产业化制备技术。2022 年 6 月 13 日 15/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。图表 9：基因治疗相关政策发布 资料来源：公开信息，蛋壳研究院 1.3.2 基因治疗领域资本狂热 全球细胞与基因治疗投融资火热。随着 2017 年 FDA 批准 Luxturna，Kymriah 和 Yescarta以来，CGT 行业的快速发展吸引了大量资本的流入，据 alliancerm 披露，全球 CGT 领域投融资总额从 2014 年约 50 亿美元快速增长至 2021 年的约 230 亿美金。图表 10：2014-2021 年全球 CGT 领域投融资情况 资料来源：alliancerm 官网，蛋壳研究院 05010015020025020142015201620172018201920202021VCIPOFPOPEcorperate partners2022 年 6 月 13 日 16/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。国内基因治疗领域多家企业频获融资，助推创新发展。无论是基因治疗药物研发的基因增补还是基因编辑领域，近年多家企业获得大额融资。例如武汉纽福斯生物，杭州嘉因生物，至善唯新，博雅辑因，瑞风生物，辉大基因，正序生物，锐正基因等，单轮即获亿元融资，另外，朗信生物累计获数亿元融资。同时，近年为 CGT 提供 CDMO 服务的企业也融资频繁，例如 2022 年 3 月 22 日科创板上市的和元生物，以及金斯瑞，宜明细胞，派真生物等，均获单轮数亿元融资。图表 11：国内基因治疗领域频获融资 细分领域企业名称融资轮次融资时间融资金额投资方C轮2021-11-224亿人民币招银国际、国投招商、红杉资本中国基金、阳光人寿B轮2021-02-094亿人民币惠远资本、国方资本、园丰资本、红杉资本中国基金、晟富华新投资、元禾控股、北极光创投A轮2020-04-081.3亿人民币红杉资本中国基金、复星星未来、北极光创投股权融资2019-12-17未披露复星医药天使轮2018-04-03未披露薄荷天使基金、奇迹之光基金、北极光创投Pre-A轮2020-06-12未披露双湖资本天使轮2019-06-21未披露成都市贝瑞和康基因技术股份有限公司，夏尔巴，北极光创投未公开2018-06-197000万人民币夏尔巴投资、极创金源、贝瑞和康Pre-A轮2021-10-15未披露正心谷创新资本，IDG资本，济峰资本，高瓴创投，上海临港蓝湾私募基金管理，苏州千骥康睿投资中心（有限合伙），上海泰泽中汇生物科技合伙企业（有限合伙）天使轮2020-07-16未披露IDG资本，杏泽资本B+轮2021-06-05数千万美元Temasek、博远资本、清池资本、CPE源峰、高瓴资本、济峰资本B+轮2021-02-02数千万美元洲嶺资本、君联资本、凯泰资本、高瓴创投、博远资本、险峰旗云B轮2020-08-03数千万美元君联资本、凯泰资本、泰福资本、博远资本、险峰旗云A轮2019-08-311000万美元凯泰资本、联想之星、险峰旗云A轮2022-03-251亿人民币华医资本、盈科资本、龙磐资本、隽赐投资Pre-A轮2020-12-287000万人民币荷塘创投领投，隆门资本、云石环球、普华资本、苇渡资本跟投天使轮2019-03-061000万人民币同创伟业领投，普华资本、奇伦创投、首科开阳基金等跟投种子轮2018-07-20未披露海创菁英A轮2021-02-09数亿人民币晨兴创投、正心谷创新资本、德联资本、磊梅瑞斯资本、君实生物、四川人才基金天使轮2018-11-28数千万人民币天府国际、生物城投资、Korea Investment Partners、四川双创基金新泰达股权投资2020-01-081.1亿人民币灌浆岛纽福斯生物信念医药天泽云泰至善唯新北京中因嘉因生物基因增补2022 年 6 月 13 日 17/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。B+轮2021-04-214亿人民币夏尔巴投资、博远资本、昆仑资本、正心谷创新资本、雅惠投资、红杉资本中国基金、IDG资本、礼来亚洲基金、华盖资本、三正健康投资B轮2020-10-134.5亿人民币雅惠投资、红杉资本中国基金、IDG资本、松禾资本、礼来亚洲基金、华盖资本、三正健康投资、昆仑互联网智能基金Pre-B轮2019-09-178150万人民币IDG资本、礼来亚洲基金Pre-B轮2019-02-117000万人民币IDG资本、松禾资本、礼来亚洲基金Pre-B轮2018-08-131亿人民币礼来亚洲基金领投，华盖资本、IDG资本、美国中经合集团、龚虹嘉、嘉道谷投资、海松医疗基金跟投A轮2021-04-126000万人民币华控基金、恩然创投、Emerging Technology Partners、隆门资本、英诺天使基金Pre-A轮2020-03-091000万人民币凯旋创投天使轮2019-06-26未披露赛赋医药研究院A+轮2021-09-13数亿人民币光大控股、博远资本、元生创投、招商证券、创新工场A轮2020-11-02近亿人民币雅惠投资领投，联想之星、联想控股、苇渡资本跟投Pre-A轮2020-01-19未透露联想控股天使轮2019-01-01未透露联想之星C轮2022-05-12数亿人民币夏尔巴投资，辰德资本，昆仑资本B轮2021-05-174亿人民币未披露A轮2019-12-021亿人民币夏尔巴投资、药明康德、雅惠投资、惠每资本、辰德资本天使轮2018-11-013000万人民币夏尔巴投资B轮2022-01-056000万美元启明创投、蓝海资本、尚珹资本、元禾控股Pre-B轮2020-11-23未透露岚湖资本、清松资本A+轮2020-04-03数千万人民币聚明创投、元禾控股A轮2018-08-061700万人民币清松资本、启明创投、盛鼎投资天使轮2016-12-22未透露国寿尚信资本、东土盛唐A轮2020-05-19未披露东方富海，歌斐资产Pre-A轮2018-06-14未披露华润医药天使轮2016-06-21未披露东方富海，紫竹小苗基金，德宝股权投资，上海通锐投资管理A轮2021-11-083亿人民币泰福资本、红杉资本、中国基金、博裕投资顾问有限公司、礼来亚洲基金、万物资本、联新资本天使轮2020-12-304000万人民币泰福资本、红杉资本中国基金、万物资本、联新资本锐正基因种子轮2021-09-09数千万美元Cormorant Asset Management、君联资本正序生物本导基因邦耀生物瑞风生物辉大基因克睿基因博雅辑因基因编辑2022 年 6 月 13 日 18/70 本报告版权属于蛋壳研究院。各项声明请参见报告尾页。资料来源：动脉橙数据库，公开信息，蛋壳研究院 1.3.3 基因治疗飞速发展，前景广阔 全球基因治疗市场规模：根据Frost&Sullivan数据与预测，2020年全球基因治疗市场规模达20.8亿美元，2016-2020年CAGR为153.3%，预计到2025年全球基因治疗市场规模将达到305.4亿美元，2020-2025年CAGR高达71.2%。中国基因治疗市场规模：根据Frost&Sullivan数据与预测，2020年中国基因治疗市场规模为2380万元，2016-2020年CAGR仅为12.2%。随着近年来国内CGT临床试验的大量开展、基因治疗产品的陆续获批上市及相关产业政策支持，预计中国基因治疗市场规模将迅速扩大，到2025年将达到178.9亿元，2020-2025年C